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盒冈烷二取代衍生物的合成及应用开发研究中文摘要 中文摘要 金刚烷及其衍生物在医药、高分子、表面活性剂、催化剂、照相感光材料等 领域有着广泛应用，j 因而被称为“新一代精细化学品原料”。许多金刚烷二取代衍 生物也具有良好的抗病毒作用，同时由于它具有双官能团很容易进一步合成其它 的金刚烷二取代衍生物和各种不同的高分子材料，在有机新材料领域有着广泛的 应用前景，特别在光通讯领域应用前景十分看好，在国内尚未见金刚烷二取代衍 生物的合成报道，因此，金刚烷二取代衍生物的开发和应用研究有着重要的意义。 本文用两条不同的合成路线着重鹪决了金刚烷二取代衍生物的重要中间体 金刚烷二甲酸的合成，同时建立其含量测定方法。在此基础上继而对l 。3 金刚烷 二甲醇、金刚烷醚类化合物、l ，3 金刚烷二乙酸以及手性3 羟基1 金刚烷嗯唑啉 环化合物等金刚烷二取代衍生物进行了合成，并进行了结构表征。具体如下： l 、以金刚烷为原料用两种路线合成了金刚烷二甲酸。方法一先将金刚烷二澳 化，随后将溴代物水解为相应的二醇，最后经k o e h - h a f f 曼应制得l ，3 金刚烷二甲酸； 方法二将金刚烷分步反应得到3 羟基1 金刚烷甲酸，然后用k o c h - h 蚯反应得到l 3 - 金刚烷二甲酸。本部分还建立t1 , 3 金刚烷二甲酸的气相色谱分析条件一 2 、通过l ，3 金刚烷二甲酸酯化并用n a b h , d l i c i 还原的方法合成了l ，3 金刚烷 二甲醇。该方法条件温和，适合于工业化生产。以1 金刚烷醇为原料，与偏二氯 乙烯反应可得1 金刚烷乙酸。1 金刚烷乙酸进而溴化、水解为3 羟基- l - 金刚烷乙 酸，再与偏二氯乙烯反应即可得到l ，3 一金刚烷二乙酸。 3 、由3 羟基1 金刚烷甲酸原料经羟基酰基化保护、羧酸成酰氯、与氨基醇 胺化、环合、脱保护等过程合成手性嚼唑环化合物。发现在无溶剂条件下手性氨 基醇与尿素可顺利反应生成手性2 嚼唑烷酮。该反应时间短，环境污染小，操作 简单，是合成手性2 嚼唑烷酮的较好方法。 关键词：金刚烷；1 , 3 金刚烷二甲酸；3 羟基1 金刚烷嚼唑啉；合成 作者：孔黎春 指导教师：张雅文 s y n t h e s i sa n de x p l o r a t i o no f t h ed i s u b s t i t u t e d a d a m a n t a n ed e r i v a t i v e s a b s t r a c t w i d ea p p l i c a t i o no fa d a m a n t a n ea n di t sd e r i v a t i v e sh a sb e e nf o u n di nt h ef i e l d s o fm e d i c i n e , p o l y m e r , s u r f a c t a n t , c a t a l y s ta n dp h o t o s e n s i t i v em a t e r i a la n ds oo n c o n s e q u e n t l y , a d a m a n t a n ea n di t sd e r i v a t i v e sa r ek n o w na s t h ef i n ec h e m i c a l so f n e wg e n e r a t i o n im a n yd i s u b s t i t u t e da d a m a n t a n ed e r i v a t i v e ss h o wg o o dt oe x c e l l e n t a n t i - v i r u se f f e c t b e s i d e s ，d u et ot h ed i f u n e t i o n a ig r o u p sp r e s e n t , t h e yc a nb eu s e df o r t h es y n t b e s i so fo t h e ra d a m a n t a n ed e r i v a t i v e ss u c h 雒v a r i o u sp o l y m e rm a t e r i a l s w h i c hm a yf i n dw i d ea p p l i c a t i o ni nt h ef i e l d so fn e wo r g a n i cm a t e r i a l sa n ds h o w p r o m i s i n gp e r s p e c t i v ee s p e c i a l l yi np h o t o c o m m u n i c a t i o a s h o w e v e r , t h er e s e a r c h c o n c e r n i n gt h ed i s u b s t i t u t e da d a m a n t a n ed e r i v a t i v e si sr a r e l yr e p o r t e di nd u rc o u n t r y t h e r e f o r e ，0 1 1 1 e x p l o r a t i o no ft h es y n 啦e s i sa n da p p l i c a t i o no ft h ed i s u b s t i t u t e d a d a m a n t a n ed e r i v a t i v e si so f s i g n i f i c a n c e t h i sd i s s e r t a t i o nf o c u s e sm a i n l y0 1 1t h es y n t h e s i so fd i s u b s t i m t e da d a m a n t a n c d e r i v a t i v e 1 , 3 - a d a m a n t a n e d i e a r b o x y l i c a d d t h e q u a n t i t a t i v ea n a l y s i s o f l ，3 一a d a m a n t a n e d i c a r b o x y l i ca c i db yg cw a sp e r f o r m e da tt h es a m et i m e b a s e do n t h er e s e a r c hr e s u l t s ，o t h e ra d a m a n t a n ed e r i v a t i v e ss u c ha s1 , 3 - a d a r n a n t a n e d i m e t h a n o l ， 1 , 3 - a d a m a n t a n e d i a c e t i ca c i da n dc h i r a l3 - h y d r o x y i - o x a z o l i n e a d a m a n t a n ew e r ea l s o p r e p a r e da n dt h e i rs ( r t l c r l r e sw e r ec h a r a c t e r i z e d m o r ec o n c r e t ec o n t e n t so ft h e d i s s e r t a t i o na r ed e s e r i w da st h ef o l l o w i n g 1 t w om e t h o d sw e r ee x p l o i t e df o rt h es y n t h e s i so f1 , 3 - a d a m a n t a n e d i c a r b o x y l i c a c i du s i n ga d a m a n t a n ea ss t a r t i n gm a t e r i a l o n em e t h o di n v o l v e dd i b r o m i z a t i o n o fa d a m a n t a n et o f o r mt h eb r o m i d e , w h i c hw a st h e nh y d r o l y z e d 幻p r o d u c et h e c o r r e s p o n d i n gd i 0 1 f i n a lk o c h - h a f fr e a c t i o no ft h ed i o la f f o r d e dt h ec x p e c t a d l ，3 一a d a m a n t a n e d i e a r b o x y l i ca c i d t h eo t h e rf o l l o w st h es t e p w i s eb r o m i n a t i o n a n dt h e nk o c h - h a f tr e a c t i o n t h i ss e c t i o na l s oe s t a b l i s h e dt h eam e t h o df o rt h e q u a n t i t a t i v ea n a l y s i so f1 , 3 - a d a m a n t a n e d i e a r b o x y l i ca c i db yg c i i 2 1 , 3 - a d a m a n t a n e d i c a r b o x y l i c a c i dw a se s t e r f i e da n dt h e nr e d u c e d b y n a b h b 4 b l i c l t o g i v e1 , 3 - a d a m a n t a n e d i m e t h a n 0 1 t h e m e t h o df o rt h e p r e p a r a t i o n o f1 , 3 一a d a m a n t a n e d i m e t h a n o ih a st h e p o t e n t i a l f o r l a r g e - s c a l e m a n u f a c t u r eb e c a u s ei ti n v o l v e do n l ym i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n de a s y m a n i p u l a t i o n ， 3 i - a d a m a n t a n e a c e t i ca c i dw a ss y n t h e s i z e df r o m1 - h y d r o x y a d a m a n t a n ev i a r e a c t i o nw i t hl ，1 - d i c h l o r o e t h e n e ，b r o m i n a t i o n , h y d r o l y s i sa n dt h e nr e a c t i o nw i t h l ，1 - d i c h l o r o e t h e n ea g a i n 4 3 - h y d r o x y a d a m a n t a n e c a r b o x y l i ca c i dw a su s e da 3t h es t a r t i n gm a t e r i a lf o rt h e s y n t h e s i so f c h i i a lo x a z o l i n ev i aas e r i e so f r e a c t i o n si n c l u d i n gp r o t e c t i o no f t h e h y r o x y , t r a n s f o r m a t i o no ft h ec a r b o x y lt oa c y lc h l o r i d e ，a c y l a t i o no f t h ec h i r a l a m i n oa l h o i 。c y c l i z a t i o na n dt h e nd e p r o t e c t i o n 5 c h i r a la m i n o la l c o h o lw a sc o n d e n s e dw i t hu r e au n d e rs o l v e n t - f l e ec o n d i t i o n s a f f o r d i n gc h i r a l2 - o x a z o l i d i n o n e s t h es h o r tr e a c t i o nt i m e , g c o - f r i e n d l i n e s sa n d s i m p l eo p e r a t i o nn 确t k e t h er e a c t i o i ip r e f e r a b l ef o rt h es y n t h e s i so fc h i r a l 2 o x a 趵l i d i n o n e 3 。 k e y w o r d s ：a d a m a n t a n e ；1 , 3 - a d a m a n t a n e d i c a r b o x y l i ca c i d ；c h i r a lo x a x o l i n e ； m w r i t t e n b y s u p e r v i s e db y g o n gl i c h u n z h a n gy a w e n 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已 经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书 而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确 方式标明。本人承担本声明的法律责任。 研究生签名：五缝：磐日期：醋= ! ! = n 2 一 学位论文使用授权声明 苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论文合作部、 中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文 档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质 论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以 公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权苏州大 学学位办办理。 研究生签名：幺：必 日期： 导师签名：辱霍砻拿簇e t 期： p 一t t ，口o 金刚烷二取代衍生物的合成及应用开发研究第一章引言 第一章引言 第一节金刚烷简介 j l ，u 金刚烷的结构 金冈q 烷( a d a m a n t a n e ) ，其名称为金刚石的语源，由希腊语的a d a m a s ( 无敌) 衍 变丽来。分子式为c l o h ) 6 ，化学名为三环f 3 3 1 1 ”】癸烷，简写为a d h ，是一种高 度对称非常稳定的脂肪笼状烃，分子接近球形，在晶格中能紧密堆积，由l o 个碳 原子和1 6 个氢原子构成的环状四面体碳氢化合物，基本骨架类似于金再q 石的一个 晶格结构m 。 5 4 3 金刚烷结构示意图l ，3 二苯基金刚烷的晶体结构 从空间结构来看，金刚烷的基本组成单元是椅式构型的环己烷，不存在畸变， 整个环系是具有对称性和刚性的无张力的三维环状体系，这种环状体系是由三个 椅式环己烷稠合而成的四面体笼状结构，所有碳原子之间键角是1 0 9 5 。和s p 3 杂化 轨道的碳正四面体价键大体上一致，碳碳键的键长也是t 5 4 a ，与单键的理论相 符由于其结构具有一定的特殊性，近年来金剐烷配合物结构的研究越来越多， h i d e y 也t u k a d a b a 【2 1 报道了l ，3 二苯基金刚烷的晶体结 句，浙江师范大学赵匿良 3 1 等人研究以1 金刚烷胺作配体合成配合物，测定其晶体结构并对其生物活性进行 了表征，冯云龙【4 ，5 l 等人研究以1 金刚烷甲酸、1 ，3 金刚烷二甲酸为配体合成配合 物，同样测定了其晶体结构等。 1 1 2 金刚烷的物理性质 金刚烷是高度对称的笼状烃，白色晶体，无毒，无臭，无味，易升华；折光 率1 5 6 8 ，密度1 0 7g ，c m 3 ：熔点2 6 9o c ( 封管) ，是已知烃中熔点最高的有机物 之一鳓，热稳定性好；分子间相互作用力较弱，因此具有良好润滑性；c h 密度 金刚烷二取代衍生物的台j 抗及心用开发研究第一章引青 大脂溶性好：具有亲油性，不溶于水，但微溶于苯。 1 1 3 - 金刚烷的化学性质 金刚烷分子是刚性的多环环系，是一种对称性相当高的笼状化合物，其结构 决定了其性质相对稳定，通常不与高锰酸钾及硝酸反应，反应性能比苯低，但分 子中的氢原子容易被取代丽生成各种一取代、二取代以及多取代衍生物。金羁q 烷 分子结构中c i 、c 3 、c 5 、c 7 为叔碳原子，又是桥头碳原子，一般认为双环的桥 头碳是很不容易形成碳正离子的，在下列的四种化合物中，三级碳原子在不同的 分子结构中发生溶剂解反应，反应速率相差1 0 3 至1 0 1 3 倍【7 j ( c h 3 ) 3 c b r 相对速度 1 毡 1 0 - 3 1 0 - 6 1 0 - 1 3 这是由于桥头碳很难形成平面的s p 2 构型，溴也很难离解为负离子，而1 溴代 金刚烷表现出介于叔丁基溴和1 溴代降冰片烷之间的反应活性，可能是由于1 金 刚烷基碳正离子( v i ) 能成半平面结构的原因。因此尽管c l 、c 3 、c 5 、c 7 为桥 头碳原子，仍然表现出叔碳原子反应特性，氢原子具有较高的反应活性被亲核试 剂取代生成各种衍生物，有利于形成碳正离子的因索同样也有利于形成自由基， 所以金刚烷主要发生叔碳原子碳正离子式亲核取代反应和氧化反应，近年来也有 许多学者提出s l m l 型取代反应，另外金刚烷分子的2 号位氢原子发生双分子历程 亲电取代反应。 ( 1 ) 碳正离子式亲核取代反应 金刚烷分子叔碳原子发生单分子历程亲核取代反应，金刚烷分子首先生成相 应的半平面碳正离子中间体“l - 金刚烷基阳离子o - a d ) ( a d f 表金刚烷分子) ，然 后1 a d + 与亲核试剂迅速反应。如烷基化反应：金刚烷和乙烯在s i 0 2 a 1 2 0 3 的催化 下反应生成乙基金刚烷。反应机理如下： 。 娑jad*adh a d - - d + + c h 尹c h 2 - d c 2 1 1 + ! ! ! ! ，a d 一岛屿+ a d + 1 卤代金刚烷的许多反应如水解反应得到l - 金刚烷醇、氨化得到l - 氨基金刚 烷、与叠氮化合物反应得到1 叠氮金刚烷，与腈发生r i t e r 反应得到1 - 酰胺基金刚 2 金刚烷二取代衍生物的合成及应用开发研究 第一章0 i 占 烷，与甲酸通过k o c h h f 反应得到1 金刚烷羧酸1 8 】等，这一些反应基本遵循上述 开链烷基体系碳正离子式亲核取代反应的途径。 ( 2 ) s 心1 型取代反应 近年来，随着量化计算的发展，许多学者开始对金刚烷这种笼状结构所表现 出的一些特殊化学性质进行了计算，e s t e v e s g l j 毳m p 2 ( f u l l ) 6 3 l g 方法对金刚烷 碳正离子进行从头计算。g ey a h ! 埔1 等人对1 和2 金刚烷自由基，碳正离子以及碳 负离子的结构及能量用不同的程序进行了量化计算，表明金刚烷自由基并不容易 获得一个电子，而取代的金刚烷尤其是带有吸电子取代基很容易得到一个电子 s e i d l 等 1 l , n 】学者利用测定1 3 cn m r 化学位移实验结果和量化计算结果比较来研 究不同取代基下一取代和二取代金刚烷的空间效应。s a n t i a 9 0 0 3 1 等人认为桥头卤 代烃与亲核试剂反应的活性主要依赖于环的张力能以及离去基团、亲核试剂、溶 剂的特性。卤代及二卤代金刚烷与硝基甲烷负离子是通过s 州1 机理进行反应 s t a l l 机理是一个链反应过程，首先电子从亲核试剂或溶剂等合适的电子给体转移 形成自由基和卤负离子，然后自由基与亲核试剂链增长形成自由基负离子，最后 通过电子转移到底物形成产物和继续反应的自由基，其机理如下： r x 皇至绝簦r + x ( 1 j r + n 1 i 。- ( r n l 班( 2 ) 皿n u + r x 呻i 心u + 】p + x ( 3 ) ( 3 ) s e 2 型亲电取代反应 金剐烷分子的2 号位氢原予发生双分子历程亲电取代反应，通过亲电试剂与 金剐烷分子反应形成的五配价碳正离子中间体来进行。 在超强酸催化作用下，金刚烷分子发生1 号位甚至3 号位亲电取代反应，其中 最具代表性的是亲电i - f d 交换反应。在不同超强酸作用下，金刚烷发生1 号位亲 电硝化、卤化、烷基化、甲酰化、氧化等一系列取代反应。 第二节金刚烷合成进展 按照合成路线的不同，金刚烷合成方法有两大类：关环法和环状烃催化异构 化法。 金剐烷二取代衍生物的合成及应用开发研究第一章引古 1 2 1 关环法 金剐烷最早是1 9 3 3 年捷克科学家l a n d a j k 石油馏分中分离出来的，但石油中 的金剐烷含量十分少( 约0 0 0 0 4 ) ，早期酱遍采用关环法合成金刚烷。1 9 4 1 年， p r e l o g 用丙二酸二甲酯与甲醛缩台得到称为“m e e r w e i n ”的酯，用这种酯作为原料， 通过关环反应合成金剐烷，但由于该方法合成步骤繁多。因此最终只得到收率为 1 5 的金刚烷【4 , 1 5 】其反应式如下： t l o t o + c h 2 ( c 0 2 c i b ) 2三邺荔长嘲 哌犍 厂0 、r r l r h 邺0 2 c o 硎一、= 一1意naohcho h 辛专。嘁 1 i 一，弋 _ 意烹c 扩l 弋。邸h ， h 3 c 0 2 c o 关环法是金刚烷的最早合成方法，缺点是反应步骤多而复杂、副反应多、总 收率低、需保护官能匿，生产成本高，因此限制了其开发利用，难以实现大规模 工业化生产。 l 2 。2 坏状烃催化异构化法 有文献报道【1 6 1 许多十个碳组成的三环烷烃经催化重排可得到金刚烷，由于 环戊二烯为石油化工中的重要c 5 馏分，以环戊二烯二聚体为原料经瑞尼镍催化 加氢得到内式四氢环戊二烯，经催化重排得到金刚烷，该路线原料易得，路线较 短，易工业化生产，一直以来对该重排的催化剂研究较多，但机理探讨的非常少 反应路线如下： 曲+ 蕊 业眉 该重排使用的催化剂主要有无水a c 1 3 ，a 1 2 0 3 s i 0 2 ，p t c 1 - a 1 2 0 3 ，液体 超强酸和分子筛等 1 9 5 6 年- - ，s c h l e y e 研究用无水a i c l 3 僵化内式西氢双环戊二烯( e n d o - t c d ) 向外 式四氢双环戊二烯( e x o - t c d ) 异构化转变，发现除了生成e x o t c d ( 无色液体) 外， 还析出少量针状晶体，经鉴定为金冤q 烷，该发现为金霭g 烷合成开辟了一条新合成 4 金刚烷二取代新生物的合成及应用开发研究第一章引言 路线。1 9 5 7 年，s c h l e y e r 在此基础上提出金刚烷直接合成法i l t 。以双环戊二烯 ( d c p , d ) 为原料，先氢化生成e n d o - t c d ，然后用无水a 1 c i3 催化异构化得到金刚 烷a i c l ，异构化法合成金剐烷，该方法盼缺点是金刚烷收率较低( 1 5 - 2 0 争幻；优 点是工艺过程简单，原料来源丰富，使金刚烷价格大大下降，对金刚烷的研究有 了较大进展，也奠定了金刚烷的工业化生产基础。在s c h l e y e r 的异构化法基础上， 国内外学者通过优化工艺条件、添加助催化荆或开发新型催化剂以改进金刚烷合 成技术，不断提高金刚烷收率。其中较有代表性的是k o c h 的a l c b 十h c l 共催化 法：在1 2 0 1 2 5o c 和4m p a t ，将e x o - t c d 反应3 5h ，金刚烷收率提高到4 2 。前 苏联学者以a i c l 3 为主催化剂、二氯甲烷为溶剂，分别以微量金刚烷、叔丁醇、 异丙基铝为助剂，得到金刚烷收率分别为5 8 ，5 5 ，5 0 。h o r m a 用a i b r 3 代替 a i c l 3 ，以溴乙烷为助剂，2 0 。c 反应1 0h ，得到金刚烷收率为6 0 兰州大学化 学系i i 埘、东北制药厂1 1 9 j 用舢c b 加适量促进剂，得到金刚烷收率为4 0 4 5 大 连化物所用a i c l 3 加适当促进剂，金刚烷收率提高到5 5 。为了抑制副反应、进 一步提高金刚烷收率，前苏联科学家采用a i c l 3 与一定量无机盐或有机盐组成共 催化荆体系，1 ，2 二氯乙烷作溶剂，得到金刚烷收率为7 0 ，这是目前采用a i c l 3 异构化法得到的最好结果。 o l a l l 【2 0 】先后用不同酸度的液体超强酸如h f s b f s ，b ( o s 0 2 c f 3 ) 3 - c f 3 ， c h 】s 0 3 h = s b f 5 等作为催化剂，得到金刚烷收率分别为4 7 ，6 5 ，9 8 。o l a h 认 为高强度、低氧化性的酸对合成金刚烷有利；使用液体超强酸时，酸对烃的比例 越高，金刚烷收率也越高并趋于定量。o l a h 研究全氟磺酸树脂固体超强酸 ( n a f i o n - h ) 作为催化剂。k a w a i l s 2 i 】等用超强酸h f = b f 3 负载过渡金属作为催化剂合 成金刚烷，超强酸法的优点是催化活性高、选择性好，反应向着一个方向进行， 这是其他方法无法比拟的；但其缺点是：( 1 ) 液体超强酸腐蚀性极强；( 2 ) 只有在 酸烃比( 超强酸烃为l ：1 ) 及较长反应时间的条件下才可得到高收率的金刚烷， 即单位时间产量不大，从而增加了成本；( 3 ) 超强酸化学尚未成熟、工业化生产 超强酸条件未具备，因此该法目前未能实现工业化。 离子液体合成法以四氟硼酸甲基丁基昧唑离子渡体( t b m i m c b f d ) 为介质、， 过渡金属三苯基膦配合物为催化剂，将d c f d 加氢转化为e n d o = t c d 后，结合少量 有机溶剂在甲基丁基咪唑盐氰化铝( b m m a i c l 4 ) ( a 1 c h 的摩尔分数为6 7 ) 金刚烷二二取代衍生物的合成及鹰用开发研究 第一章口l 占 离子液体中异构化为e x o - t c d ，然后进一步异构化为金刚烷1 2 2 1 ，通过该法，得到 反应物( 在有机溶剂c h 3 c c l 3 一： a ) 转化率为8 3 ，金刚烷选择性为7 8 。该方法的优 点是使用离子液体，在相对温和的条件下将e x o - t c d 高效异构化为金冈0 烷；缺点 是合成工艺过程较复杂，生产成本高。 7 0 年代后期，研究人员将分子筛应用于金刚烷制备 2 3 - 2 5 | ，并显示出良好的应 用前景。在异构化反应中，分子筛是作为一种固体酸而起催化作用的，表面酸性 是其活性中心的来源。分子筛一般具有许多尺寸均匀，排列整齐的晶穴及孔道， 因而对反应物及产物分子均有一定的择形催化作用，这是分子筛催化化学的一个 重要特征。由于分子筛催化剂的卓越催化异构化性能，y 分子筛己经取代了传统 的三氯化铝催化异构化制各金刚烷。较之三氯化铝，y 分子筛具有以下优点；活 性高，寿命长，易再生，焦油量少，无腐蚀性，产物易分离 目前，国内生产厂家浙江金华迪耳药业，东阳康裕药业和东北制药总厂，合 成金刚烷仍采用上述a i c b 催化荆的方法上述方法有许多缺点，如金刚烷收率 不是定量，副产物多，催化荆用量多，寿命短且难以再生使用，环境污染严重。 针对以上存在的缺点，目前国内外许多学者如国内的大连化物所以及日本出光兴 产公司等一直在研究开发助催化荆或新型催化剂以改进金刚烷合成技术，不断提 高金刚烷收率。 第三节金刚烷及其衍生物的用途 1 3 1 医药领域 目前国内外有批准文号的金刚烷衍生物药物主要有三种，分别是金刚烷胺盐 酸盐、金刚烷乙胺盐酸盐、盐酸美金刚，并在不同地区上市。1 9 6 2 年，杜邦公司 开发出1 - 金刚烷胺的盐酸盐，药名为s y m m c t r e l ，将s y m m e t r e l 用作抗病毒药剂， 具有巴多胺功能，能治疗帕金森症，在体外具有抗流感病毒活性，治疗脑血管障 碍疰及老年痴呆症效果显著，最近报道，金羁q 烷胺对丙型肝炎病毒、抑郁症及可 卡因药物依赖治疗都有良好的治疗效果【硐，快克等抗病毒感冒药的主要成分就 是1 - 金刚烷胺的盐酸盐。一直以来对于各种新型金刚烷胺衍生物的合成及药学研 究从未停d ： 2 7 1 ，o r z e s k 0 1 2 8 1 等人报道了以金刚烷甲醇为原料合成一系列具有生理 活性的金刚烷衍生物，v i l l h a u c r f 2 9 】等人报道了以3 氨基1 金刚烷醇为原料合成一 6 金刚烷二取代衍生物的合成发应用歼发研究 第一章引言 种d p p - i v 抑制剂，对于糖尿病的治疗非常有效。东北师范大学王春梅等人采用 临床应用的具有各种药物活性的物质一金刚烷胺作为反荷离子，合成了含有金刚 烷胺各种多金属氧酸盐，对含有药物活性物质的金刚烷胺多金属氧酸盐的抗菌、 抗病毒活性作了研究。l ，2 二氨基金刚烷的铂络合物具有抗肿瘤作用，是一种低 毒性、副作用少的化合物。具有金刚烷羧基的甘嗯啉衍生物有很强的抗肿瘤细胞 增殖作用和免疫抑制作用。多金刚烷衍生物具有抗癌特性，金刚烷肉桂吡啶衍生 物具有脑血管扩张功能可用作脑血管扩张剂，其毒性低，副作用少在金刚烷 骨架中加入已知药理效果的官能团，可作为新药物而直接作用于大脑具有金刚 烷骨架的头抱菌素的药理性优于普通青霉素与其他氟化物相比，p 氟化金刚烷 毒性低、向体外排泄速度快，是合成血液的理想组分1 苯氧基金刚烷基氨基 酸类可用作减肥药物。利用金刚烷的脂溶性特征己制成许多特效新药，目前世界 各国生产的金刚烷大多用于制药行业 1 3 2 功能材料领域 将金刚烷的骨架引入聚酯、聚氨酯、聚醚、聚砜、聚乙烯、环氧树脂等聚合 物的主链或侧链，可改善其性能制成具有优良光学特性的化合物，可用作有机玻 璃的涂料、光学纤维、感光材料、增感剂等 3 0 - 3 射。这些化合物具有优良特性，如 透明、高氧化稳定性，能提高耐热性、抗氧化性和定向稳定性，改善耐化学品和 有机溶剂腐蚀性能、耐水、耐光辐射、耐气候性，增加聚合物强度，降低收缩系 数和密度熔融时的热分解氧化着色极少，熔点比现有同类聚合物的熔点有大幅 度的上升各种聚合物不同程度地提高弯曲程度和弯曲弹性，坚韧耐用 用金剐烷基做成的色素成色剂用于彩色照相感光材料，可改进发色性和感光 性，提高耐光、耐湿、耐热性。金刚烷基乙酰苯胺衍生物用作黄色成色剂原料， 可防止黄色成色剂在光照下褪色，作为彩色照相感光材料 这种聚合物的金刚烷单体是两侧各有乙烯基的光硬化型，具有耐热性，使基 材有良好耐热性、抗氧化性，因此可用作有机玻璃用的透明树脂添加剂。这些单 体通过热、紫外线、电子束来硬化，但不因硬质而造成损伤并且耐药品腐蚀性、 耐溶剂性均良好，玻璃化温度升高或脱模后变形收缩率减少。 将金刚烷的单丙烯或单异丁烯聚合体和环状顺扣二羟基化合物与增感剂混 合，可用作全息照相记录用感光材料。1 金刚烷基或3 。5 二甲基1 - 金刚烷基的甲 7 金h q 烷二二取代衍生物的台成敷应用开发研究 第一章引言 基丙烯酸甲酯和其它乙烯基单体( 如p m m a ) 的共聚物用作光纤的芯材，除保持普 通塑料光纤成本低、重量轻、易连接、抗弯曲性好等特点外，还可增加光纤耐热 性和耐湿性，提高折射率，减少热膨胀系数和导光损失，消除双折射现象。 金刚烷可用于导电性聚合物制造，如聚金刚烷基乙炔用作半导体材料和记录 材料，金刚烷基苯并嚼唑的预聚物在电极上聚合成导电性的聚合物包膜，可防止 电极的电化学腐蚀，与聚苯并嚼唑和聚丙烯腈等包膜电极相比，电极寿命提高， 电极电位随时问的变化而减少，从而保护了电极。 1 3 3 精细化工领域 金刚烷及其衍生物大多数具有良好润滑性能。a 甲基金刚烷比普通润滑油耐 热、抗氧化性更好。l ，3 一二甲基金刚烷5 ，7 二元醇和各种脂肪酸的二酯类，热稳 定性、抗氧化性和低温流动性优良可用作航空发动机用润滑油的工作油。全氟 金刚烷可用作水压机液压油和变压器油。溴代金刚烷可用作抗磨损和烧结添加 剂一些金刚烷基合成油，如四丁基金刚烷具有良好的电绝缘性质，可用作电缆 油金刚烷基酯油的抗氧化性和热稳定性比新戊基醍类油好，用于要求高热稳定 性的所有领域 许多金刚烷衍生物可用作负氧离子转移催化剂，- 以金刚烷基羧酸或氮基金刚 烷的其中一种为助催化剂，与硫酸制成复合催化剂，在硫酸中添加1 0 0 1 0 五 m o f l ，使得以烯烃为基准的异构化收率提高5 - 2 0 以上 金刚烷臭味小，毒性低，有升华特性，与同样具有升华特性的桥式四氢双环 戊二烯组合制成芳香剂、服装防虫剂、农药载体及各种处理剂的携载剂均有很好 效果。金刚烷与其他药物混合，制出空气清爽剂和升华印染荆、农业用的长效杀 虫剂和长效除锈剂等 1 3 4 高分子聚合物领域 t o m o k io g o s h i 3 4 惆环糊精作为兼容物，利用金刚烷改型聚合物，将有机聚 合物分散在硅胶中，形成纳米复合有机一无机聚合物。p i x t o n 3 l s g 出2 , 2 ( 4 苯酚) 金刚烷和1 ，3 - ( 4 苯酚) 金刚烷分别与4 氟苯砜的共聚物膜，提高了膜的气体选择性 和渗透性；与纯双酚a 聚砜膜相比。这两种膜都具有更高的气体渗透性，同时比 部分双酚a 聚砜膜材料具有更好的气体选择性。a r c h i l b a l d 3 6 】用热聚合法，在钯 的催化下合成出金刚烷乙炔取代的芳香族聚合物，具有很强耐湿性和很好热氧化 金刚烷- 二取代衍生物的合成及应用开发研究 第一章弓l 言 稳定性。l e e 将金刚烷基团引入p p v 侧链，利用金刚烷庞大的立体效应阻止分子 链间相互作用，避免发色团相互堆砌，使新型p p v 材料的光致发光辐射强度显著 提高，同时金刚烷侧基的良好溶解性改善了聚合物的溶解性能。n e w k o m e 3 7 1 用 丙酸酯一乙胺作为扩散中心核，利用扩散合成法合成有3 6 个醑基活性点的第二代 树枝形聚酰胺。 。 第四节开发金刚烷二取代衍生物的意义 综上所述，以金刚烷为原料可以衍生出多种衍生物，金刚烷及其衍生物结构 特殊，性能优异，应用前景广泛，因而被誉为新一代精细化工原料。但由于合成 困难，价格较高，目前实际得到应用的仅限于医药领域如金刚烷胺盐酸盐( 1 ) 、 金刚烷乙胺盐酸盐( 2 ) 、盐酸美金刚( 3 ) 等。 l23 近年来，大连化物所、天津大学、复旦大学及广东工业大学对金刚烷的合成 进行了进一步的研究，国内已有多个厂家对原先工艺进行了技术改造，年生产能 力已有大幅度的提高，这为我国金刚烷衍生物的的合成及应用提供了原料上的保 障俄罗斯、日本和美国等囡分别报道了不同的金刚烷二取代衍生物在医药和高 分子材料方面的应用。n o v a a k o m e 3 s 】报道了金刚烷二胺取代衍生物( 4 ) 有良好的抗 病毒作用，尤其是抗流感病毒。n o v a k o m c 报道的合成路线是先用金刚烷溴代合 成1 ，3 - 二溴代金刚烷( 5 ) ( 1 ，3 - d i b r o m o a d a m a n t a n e ) ，然后经过金刚烷二羧酸衍生物， 进一步催化氢化得目标产物。 早h 2 n i 1 2pq o o a9 0 2 c h r c h f f i c h 2 肛一反，胁。h 众0 2 c h r c h f f i c 掩4 5 6 7 日本合成橡胶公司( j a p 姐s y n t h e t i cr u b b e rc o m ) 有专利报道【3 9 l ，l ，3 二溴 代金刚烷与a 段s 0 瘌甲酸反应合成1 ，3 金刚烷二羧酸( 颐l 3 - a d a m a n 妇d i c 砒b o x y u c a c i d ) ，然后在酸催化下合成二酯( j 7 ) ，最后经聚合制备高分子材料。据报道该材料 9 金刚烷二取代衍生物的合成及应用开发研究 第一章引言 材质透明、硬度高、抗冲击及抗热性能好。近年来，各种金剐烷二取代衍生物的 材料制备及性能研究越来越受到重视，这是由于它具有双官能团，这样聚合成的 高分子材料具有优异的特性，在功能材料中占有重要的地位【4 0 , 4 。 目前，国内对金刚烷二取代衍生物的合成研究还未见报道，因此，开展金刚 烷二取代系列衍生物的合成及其应用开发研究，具有重要的现实意义，更具有长 远意义 1 0 金刚烷二取代衍生物的合成及应用开发研究仪器和药品 仪器和药品 仪器 b n l l c e t - a v a n c e4 0 0 m h z 核磁共振仪，n e x u s 6 7 0 型红外光谱仪，w z z - 2 b 自 动旋光仪，e l e c t r o t h e r m a l 型数字熔点仪，d l s b - 1 0 3 0 低温冷却循环泵，8 5 2 控温 磁力搅拌器，z f 4 - - 用紫外分析仪，安捷伦o c 名8 2 0 型气相色谱仪，w a t e r s6 0 0 e 高效液相色谱仪，德国v a r i oe l - 3 元素分析仪 药晶 原料金刚烷、l ，3 二溴代金刚烷为生产金刚烷胺下脚料回收而得，偏二氯乙 烯为浙江三美化工有限公司提供，本文中使用的试剂与药品无特别说明均为国产 分析纯，其中乙醚，四氢呋喃( 加、二苯甲酮加热回流至溶液颜色变蓝) ，二 氯甲烷( 加c a c l 2 加热回流2h ) 及三乙胺均为重蒸溶剂。丙酮经过分子筛干燥。 合成金刚烷醚类化合物所用的醇溶剂用镁条加热回流处理 金刚烷二取代衍生物的合成及应用开发研究第二章1 ，3 - 金h 口烷_ - q l 酸的合成 第二章1 , 3 一金刚烷二甲酸的合成 1 3 金刚烷二甲酸是许多有应用前景的金刚烷二取代衍生物共同使用的中间 体，如在酸催化下与丙烯醇酯化可以方便地合成重要的高分子单体二烯丙基酯。 由于1 溴代金刚烷表现出介于叔丁基溴和l - 溴代降冰片烷之间的反应活性，可以 利用其活性来合成许多其他金刚烷一取代衍生物，如碱性水解成1 金刚烷醇，在 浓硫酸作用下与甲酸起k o c h - h a a f 反应生成1 - 金刚烷甲酸，与尿素共热合成l - 金剐 烷胺。但是，1 ，3 二溴代金刚烷相对1 - 溴代金刚烷而言有特殊的稳定性，l ，3 二溴 代金刚烷在上述条件下基本上就不能发生类似反应，因此我们无法直接用1 ，3 - 二 澳代金刚烷浓硫酸作用下与甲酸起酗h h a 舨应来合成1 ，3 - 金刚烷二甲酸由于 其合成方法不同于1 金只q 烷甲酸，我们设计了以下两条合成路线： 一条路线是由金刚烷溴化合成l ，3 二滇代金刚烷，然后利用银盐使溴生成 a g b r 沉淀从而水解成l ，3 金刚烷二醇，进而利用l ，3 金刚烷二醇在浓硫酸作用下 与甲酸起k o c h - i - l a a f 反应合成1 ，3 - 金刚境二甲酸。其反应式为： pp 宁0 0 h 、 眉一磨b ，罴肛嚣磨c 。伽 另外一条路线是由金民q 烷合成l 佥刚烷甲酸，然后溴化、水解合成3 - 羟基一l 一 金刚烷甲酸，进而利用3 羟基1 金冈烷甲酸在浓硫酸作用下与甲酸起k o c h - h a a f 反应合成l ，3 金刚烷二甲酸。其反应式为； 第一节1 , 3 - 金刚烷二甲酸的合成 2 1 1 按路线一合成l ，3 一金刚烷二甲酸的合成 ， ( 1 ) 1 ，3 - 二溴代金刚烷的合成 在1 0 0m l 圆底烧瓶中加入金刚烷1 3 6g ( o 1t 0 0 1 ) 。液溴4 0g ( o 2 5m o i ) ， 金剐烷二取代衍生物的合成及应用开发研兜第二章1 3 - 金刚烷_ 二甲酸的合成 铁粉0 2g ，装上回流冷凝管和尾气吸收装置，9 0o c 水浴加热回流反应2h ，反应 结束后，小心加入饱和n a h s 0 3 溶液浸泡，粗产品用甲醇，水重结晶，得l ，3 二溴 代金剐烷1 6 2g ，含量9 8 3 ，m p1 1 0 - - 1 1 2 。c ( 文献值1 0 8 - , 1 1 0o c ) ，收率7 3 2 1 hn m r ( 4 0 0i v l h z ，d m s o - d 6 ) 6 ：1 7 0 ( s ，2 h ) ，2 2 6 - 2 4 1 ( m ，1 0 哟，2 8 7