（化学工艺专业论文）丙交酯开环聚合制备聚乳酸的工艺研究.pdf

中文摘要 聚乳酸( p l a ) 是一种可完全降解、对环境友好的脂肪族聚酯类高分子材料， 其制品在使用完后能在微生物、水、酸、碱等作用下完全分解，最终产物是c 0 2 和h 2 0 ，对环境无毒无害。聚乳酸是一种热颦性聚合物，具有良好的加工及应用 性能。因此，聚乳酸的应用前景十分广阔，开展聚乳酸的研究具有重要的经济效 益和社会效益。 本文研究了间接法合成聚乳酸，即丙交酯的合成和丙交酯的开环聚合。 以乳酸为原料制备了丙交酯。利用内消旋丙交酯在水中水解的速度大于其它 丙交酯的特点，用水洗和四次重结晶相结合的提纯方法，获得了高纯的l 丙交 酯。同单一的重结晶方法相比，水洗提纯法提高了丙交酯回收率，减少了有机溶 剂使用量，同时也简化了操作。 以辛酸亚锡( s n ( o c t ) 2 ) 为催化剂，将丙交酯开环聚合合成了聚乳酸。通过 红外光谱分析、核磁共振测定了聚乳酸的结构，通过粘度法和凝胶渗透色谱法 ( g p c ) 测定了聚乳酸的分子量。研究了催化剂用量、聚合温度、聚合时间与聚 乳酸分子量的关系，并考察了丙交酯纯度及反应压力对聚乳酸分子量的影响。结 果表明，通过控制聚合反应条件可获得分子量较高的聚乳酸。适宜的工艺条件是 催化剂与单体摩尔比为l ：4 0 0 0 ，聚合温度为1 5 0 。c ，聚合时间为3 5 h ，获得的聚 合物最高粘均分子量为1 7 万。 本文还首次研究对比了几种常用复合抗氧剂对聚合反应和分子量的影响。发 现复合抗氧剂的加入有利于聚合物分子量的提高，并可明显改善聚合产物色泽。 同时，抗氧剂的加入也保证了高分子聚合物能够顺利地进行后续加工，并延长其 最终产品的使用寿命，即有效地延缓高分子材料的老化。 关键词：l 丙交酯，l 聚乳酸，乳酸，开环聚合，复合抗氧剂 a b s t r a c t p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) ( p l a ) ，ak i n do fa l i p h a t i cp o l y e s t e r s ，b e a r sw o n d e r f u lb i o l o g i c c o m p a t i b i l i t ya n db i o d e g r a d a b l ep r o p e r t i e s p l at h a tc a nf i n a l l yb i o d e g r a d ei n t oc 0 2 a n dh 2 0u n d e rt h ei n f l u e n c eo fm i c r o o r g a n i s m ，w a t e r , a c i do ra l k a l i ，i sh a r m l e s sa n d n o n t o x i ct ot h ee n v i r o n m e n t a sat h e r m o p l a s t i cp o l y m e rw i t hg o o dp r o c e s s a b i l i t y a n da p p l i c a t i o np e r f o r m a n c e ，p l aw i l lb eu s e dv e r yw i d e l y t h er e s e a r c ho fp l aw i l l b e n e f i te c o n o m ya n ds o c i e t y i nt h i sp a p e r , p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) w a ss y n t h e s i z e db yi n d i r e c tm e t h o d t h es y n t h e s i s p r o c e s sw a sc h i e f l yd i v i d e di n t o t w os t e p s - p r e p a r i n gl a c t i d ea n dr i n g - - o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o n l 1 a c t i d ew a sp r e p a r e df r o ml a c t i ca c i d u s i n gt h ed i f f e r e n c eo ft h eh y d r o l y s i s s p e e di nt h ew a t e rb e t w e e nm e s o - l a c t i d ea n do t h e rl a c t i d e s ，h i g hp u r el - l a c t i d ew a s o b t a i n e db yw a t e rw a s h i n g f o u rt i m e sr e c r y s t a l l i z a t i o n c o m p a r i n gt ot h eo n l y r e c r y s t a l l i z a t i o nm e t h o d ，t h ey i e l do fl a c t i d ep u r i f i e db yw a t e rw a s h i n g - f o u rt i m e s r e c r y s t a l l i z a t i o nw a si n c r e a s e d ，t h em a s so fs o l v e n tw a sr e d u c e d ，a n dt h eo p e r a t i n g s t e p sw e r ee a s y p o l y l a c t i ea c i d w a so b t a i n e db y r i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n w i t hs t a n n o u s c a p r y l a t e ( s n ( o c t ) 2 ) a st h ec a t a l y s t t h ep o l y m e rs t r u c t u r ew a si d e n t i f i e dw i t hi r s p e c t r aa n d1h - n m r ，a n dt h ep o l y m e r m o l e c u l a rw e i g h tw a sm e a s u r e dw i t h v i s c o m e t e ra n dg p c u n d e rc e r t a i nv a c u u m ，t h er e l a t i o no fc a t a l y s ta m o u n t ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e w i t h t h em o l e c u l a rw e i g h to fp l aw a si n v e s t i g a t e d r e s p e c t i v e l y f u r t h e rm o r ew ei n v e s t i g a t e d h o wt h ep u r i t yo fl a c t i d ea n dt h e c i r c u m s t a n c eo fv a c u u ma f f e c tt h em o l e c u l a rw e i g h to fp l a a c c o r d i n gt ot h e r e s e a r c h ，h i g h - m o l e c u l a rw e i g h to fp l a c a nb eo b t a i n e db ym e a n so ft h er i n g o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o nu n d e rc o n t r o l l i n gc o n d i t i o n s t h eo p t i m a lp a r a m e t e r sa r e ：i m ：1 ：4 0 0 0 ， p o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r e ：15 0 ( 2 ，p o l y m e r i z a t i o nt i m e ：3 5 h t h eh i g h e s tv i s c o s i t y 。 a v e r a g em o l e c u l a rw e i g h th a se x c e e d e d17 0 0 0 0 t h ee f f e c to fs e v e r a lc o m p l e xa n t i o x i d a n t so np o l y m e r i z a t i o np r o c e s sa n dt h e m o l e c u l e rw e i g h to fp l aw a si n v e s t i g a t e d t oac e r t a i ne x t e n t ，m o l e c u l e rw e i g h tw a s i n c r e a s e da n dt h ec o l o rs t a b i l i t yo fp o l y m e rw a si m p r o v e d i na d d i t i o n ，c o m p l e x a n t i o x i d a n tc a nf a v o rt h es u b s e q u e n tm a n u f a c t u r eo fp l ag o o d s ，a n dp r o l o n gt h e u s e f u ll i f eo ft h eg o o d st h r o u g hd e l a y i n gt h ed e t e r i o r a t i o no fh i g hm o l e c u l e rw e i g h t m a t e r i a l k e y w o r d s ：l - l a c t i d e ，l - p o l y l a c t i d e ，l a c t i ca c i d ，r i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n ， c o m p l e xa n t i o x i d a n t 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨鲞盘茎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：私洳起 签字同期：7 7 年舌月中日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丕盗盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权盘鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 歌1 较赶 导师签名： 签字日期：_ 司年月牛同 鹚 签字同期：历7 年占月，乒r 天津大学硕十学何沦文第一章文献综述 第一章文献综述 随着科学与社会的发展，环境和资源问题越来越受到人们的重视，成为全球 性问题。以石油为原料的塑料材料应用广泛，但其使用后很难回收利用，造成了 目前比较严重的“白色污染”问题f l 】。由于石油资源不可再生，因而以石油为原 料的工业产品大量的不合理使用给人类带来了严重的资源短缺问题。可降解材料 的出现，特别是其原材料的可再生性为解决这一问题提供了有效的手段。 聚乳酸( p o l y l a c t i ca c i d ，p l a ) 属于完全生物降解材料，在自然界并不存在， 一般通过人工合成制得，作为原料的乳酸则是由生物发酵而来。聚乳酸属脂肪族 聚酯，通过乳酸环化二聚物的聚合或乳酸直接聚合可以得到高相对分子量的聚乳 酸。聚乳酸具有很好的生物降解性能，同时也具有良好的生物相容性和生物可吸 收性，在降解后不会遗留环保问题，在医用领域已被认为是最有前途的可降解高 分子材料，在其他领域的应用也在日益拓展，因而对它的研究开发极为活跃1 2 , 3 】。 1 1 聚乳酸概述 聚乳酸( p l a ) 属于化学合成的完全生物降解材料，合成聚乳酸的原料乳酸 可取自自然界，且含量丰富，因此，可以避开从化工产品合成聚乳酸，从而节约 一部分石油资源，而且由于聚乳酸是一种可以完全降解、对环境友好的脂肪族聚 酯类高分子材料，它在自然界的微生物、水、酸、碱等功能介质的作用下能完全 分解，最终分解产物是二氧化碳和水，因而对环境不会产生污染。由p l a 制成的 各种制品废弃后，可在自然界中被分解成二氧化碳和水，重新参加自然界的物质 循环。因而被认为是2 l 世纪最有前途的可生物降解的功能材料。聚乳酸在自然 界中的循环示意图如下： 塑料 葡萄糖一植物 2 0 图1 - 1 聚乳酸在自然界中的循环 f i g 1 1t h ec i r c u l a t i o no fp l ai nt h en a t u r a le n v i r o n m e n t 1 天津大学硕十学传论文第一章文献综述 聚乳酸不仅具有良好的生物降解性，还具有良好的生物相容性和力学、物理 性能，其在人体组织修复、伤口缝合、医药和农药的摔制释放方面具有广阔的应 用前景，也适宜于吹塑、热成型等方法，加工方便h 材料来源广泛，有望替代部 分聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯等材料，用来生产塑料制品，市场前景十分看好， 因而其研究开发受到各国重视。 作为人工合成的生物降解材料，聚乳酸的制备方法通常可以分为两大类：一 类以丙交酯为原料进行开环聚合而得聚乳酸，因为丙交酯一般通过乳酸等制备而 得到，所以该类方法一般称为丙交酯开环聚合法或= 步法；另一类以乳酸、乳酸 酯和其他乳酸衍生物等为原料进行聚合而得聚乳酸，包括在溶剂中进行的乳酸溶 液聚合法和不需要溶剂进行的乳酸熔融聚合法。 1 2 聚乳酸的微观结构及其性能 乳酸是手性分子，有2 种旋光异构体：l 乳酸和d 乳酸，分子式c 3 h 6 0 3 。 丙交酯( 3 , 6 二甲基1 ，4 二氧杂环己烷一2 ，5 二酮) ，有3 种立体异构体 4 , 5 1 ： d 丙交酯、l 丙交酯和m e s o 丙交酯，分子式c 6 h 8 0 4 。d 一丙交酯和l 丙交酯是一 对映异构体，熔点3 6 8 k 6 | ，而d l 丙交酯是由等量的d 丙交酯和l 丙交酯混合而 成，熔点从3 9 1 - 4 0 1 k 均有报道【丌，m e s o 丙交酯是由一个l 一乳酸和一个d 一乳酸分 子脱水而成，熔点3 1 6 k 或3 2 5 k 1 8 】。 聚乳酸( p l a ) 的分子构象存在3 种异构体，即左旋的p l l a ，右旋的p d l a 以及内消旋的p d l l a 。 以乳酸、丙交酯为原料合成聚乳酸的结构示意图1 2 如下： 天津大学硕十学位论文第一章文献综述 p o l y ( d - l a c t i ca c i d - c o - l a c t i ca c i d ) 图i - 2l 广乳酸和d 乳酸共聚结构9 】 f i g 1 - 2p o l y m e r i z a t i o ns c h e m eo fc o p o l y m e r sf r o ml l a c t i ca c i da n dd l a c t i ca c i d 聚乳酸可以完全降解、对生物体无害，从医用材料和环保角度都引起人们极 大的关注。由于聚乳酸的机械强度、热性能、加工性能及化学性能等是由其微观 结构和分子量决定的，同时其物理性质和生物学性质与合成单体乳酸或者丙交酯 的立体异构性有关。 聚乳酸有全规立构、间规立构、杂规立构和不规则型。具有全规立体结构的 p u a 和p d l a 均为热塑性结晶高分子聚合物，机械强度好，具有光学活性，2 5 比旋光度分别1 5 7 0 和+ 1 5 7 0 ，t g 6 7 c ，t m 1 8 0 c ，结晶度可达6 0 【l 们。而 p d l l a 结构的规整性被破坏，结晶能力降低，是无定形非晶态材料，t g 5 8 。c ， 强度耐久性差。聚乳酸分子链中不同单体组成和序列分布将会引起不同的性能， 所以在聚乳酸形成时，控制不同分子构象的相对比例，就可得到不同性能的聚合 体【1 1 13 1 。 聚乳酸的基本性质与性能于表1 1 、表1 2 。 天津大学硕f ：学何论文第一章文献综述 溶解性 结晶度 熔点 玻璃化温度 热分解温度 伸长率 断裂强度( m p a ) 水解性( 3 7 生理食 均可溶于二氯甲烷、乙腈、氯仿、二氯乙烷等，但p d l l a 溶解性更 好，均不溶于脂肪烃、乙醇、甲醇等。 半结晶性半结晶性 无定形 1 8 01 7 0 1 8 0 一 一5 6 5 0 6 0 2 0 02 0 0 1 8 5 2 0 0 2 0 3 02 0 3 0 4 0 5 05060 盐水中的强度减半时4 - 6 个月4 - 6 个月2 3 个月 间) 结晶性对p l a 材料力学性能和降解性能( 包括降解速率、力学强度衰减) 的影响很大，乳酸脆性高、冲击强度差。无定形的p d l l a 力学强度明显低于 p l l a ，用增强工艺制备的由3 2 m m p l l a ，p d l l a 棒材的最大初始弯曲强度分 别是2 7 0 m p a 和1 4 0 m p a ，p l l a 几乎是后者的2 倍。结晶使降解速度变慢，p d l l a 材料在生理盐水中降解，分子量半衰期一般为3 1 0 周，p l l a 至少为2 0 周， 分子量增大，p l a 的力学强度提高，作为材料使用的均聚物分子量至少要达到 1 0 万。p l a 材料的一个突出优点是能用多种方式进行加工，如挤出、纺丝、双 轴拉伸、加工过程中分子定向不仅会大大增加力学强度，同时使降解时间变慢。 聚乳酸一个重要特性是可降解性，其根本原因是聚合物链上酯键的水解( 1 7 l 。 天津大学硕十学位论文第一章文献综述 研究农明，聚乳酸的端羧基对其水解起自催化作用。如表1 1 所示，聚左旋乳酸 是半结晶性的，存在着无定形区和结晶区，其降解过程分两步：第一步水迅速渗 透进无定形区催化水解，在这一步大部分机械性能会损失；第二步结晶区水解。 对于无定形的聚混旋乳酸，只发生第一步水解。水解速率不仅与聚合物的化学结 构、分子量及分子量分布、形态结构和尺寸有关，而且水解环境也会影响到水解 速率博1 。 聚乳酸类聚合物是热力学不稳定的，在高温f 其分子量会发生显著降低( 如 通过酯交换反应) 。实验显示聚混旋乳酸在热降解时，分子量下降迅速，因此可 以判断聚混旋乳酸的热降解属无规降解过程。它有两个破坏阶段：第一个是在低 温区( 1 6 0 一3 0 0 c ) ，表现为聚合物的粘均分子量急剧下降，该过程的主要产 物是低聚物。第二个过程是在高温区( 3 0 0 一4 0 0 ) ，此时，低聚物继续裂解 为单体，单体分解直至挥发，质量开始迅速下降。通过溶解一沉淀一抽提的纯化 方法和封端羧基都可以提高其热力学稳定性【1 9 】。 对乳酸单体而言，由于人体只具有分解l 乳酸的酶，而且聚左旋乳酸力学 性能较好，故l 乳酸比d 乳酸在生物可降解材料的应用上更有优势。但合成聚 左旋乳酸的l 乳酸和l 丙交酯必须提纯，工艺要求复杂，价格昂贵，影响了其 在生物医学材料方面的应用。 1 3 聚乳酸材料的应用 由于聚乳酸具有其它材料难以相比的良好的生物相容性，降解可吸收性及可 加工性，显示其广阔的应用前景。 1 3 1 生物医学领域【2 0 】 生物可降解高分子材料( b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r ) 是指能在生物体内被水解或 酶解成为能够被生物体所吸收的无毒小分子的物质。大部分可降解医用材料的组 成单元或降解产物是生物体内自身存在的小分子，比非降解材料具有更好的生物 相容性和生物安全性。 生物降解材料是近3 0 年迅速发展的新兴材料，首先从可吸收缝合线开始。 第一个合成的可吸收缝合线是美国d a v i s & g e c k 公司在1 9 7 0 年以“d e x o n ”商品 名上市的聚羟基乙酸( p g a ) 缝线。可降解的内植骨科固定装置与可吸收缝合线几 乎是同时发展起来的。6 0 年代初，开始应用植入体内的固定装置进行复杂的外 科手术，辅助机体自我修复。近十多年，随着药物控释和组织工程技术的发展， 可降解材料得到了迅速的发展，其应用范围涉及到几乎所有非永久性的植入装 天津大学硕t 学何沦文第一章文献综述 置。 人类对医用高分子材料的要求日益苛刻，不仅要求材料有良好的理化性能， 还要求其与人体组织有良好的相容性，有相当的机械强度和耐久性。聚乳酸及其 共聚物就是一种新型医用材料，其作为生物材料用于人体己有二十多年的历史。 已被应用于骨科内固定及修复材料、手术缝合线及药物控制释放体系等。 1 3 1 1 缝合线 通过融熔纺丝和溶液纺丝，p l a 可制成纤维缝合线材料，这种缝合线具有一 定的力学强度，既能满足缝孔强度要求，又能随伤口愈合而被机体缓慢分解吸收， 无须拆线，特别合适人体深部组织的伤1 2 1 缝合f 2 1 2 2 1 。目前p l a 商品化生产的主要 障碍是生产工艺复杂、流程长，产品成本高。p l a 纤维的纺丝成形加工大部分尚 处于实验室研究阶段，只有极少数厂商进入半商业化生产。如何使p l a 纤维生产 实现工业化，关键是要降低生产成本，特别是p l a 合成的成本。同时，应加紧开 发新的纺丝成形工艺，如对于溶液纺丝，开发新型的、低毒甚至无毒的，易于回 收或处理的纺丝溶剂；对于熔融纺丝，解决熔纺时的热分解问题等，这将会极大 地促进p l a 纤维的生产和应用。 1 9 7 5 年，商品名为v i c r y l 的p l g a ( l a g a ：9 0 1 0 ) 作为手术缝合线投放市场， 立即受到医务工作者的好评。当p l a 纤维用作外科缝线时，局部炎症及异物排 斥反应会随时间而消失，并可以在缝线中掺入抗炎药物来进行抑制。另外，在缝 合部位的各种大细胞反应，如纤维细胞、组织细胞、原生细胞、毛细血管等组织 反应，也会随着时间而逐渐减弱。 1 3 1 2 内置骨科固定材料 传统的骨折内固定材料【2 3 l 一般由不锈钢、钛及其合金制成，由于皮质骨骼的 刚性与金属的刚性相差悬殊，导致高刚性的金属内固定装置阻碍骨折部位周围骨 痂的快速形成，破坏骨骼愈合过程中应该承受的正常应力环境，而且应力的遮挡 保护又导致形成骨质疏松和骨萎缩，所以植入体内后需要进行二次手术取出，并 且取出后仍需一定时间的后愈合阶段，即使使用中阶刚性的金属内固定装置，也 存在相同的问题，给患者带来巨大的痛苦。正是这些缺点，刺激了可吸收生物降 解材料的发展，而p l a 又是这一家族中最重要的成员之一。 早在1 9 7 1 年k u l k a m i 等【2 4 】首先开始进行p l a 作为骨折内固定材料的研究工 作，他们将p l a 片用于猴踝骨试验。g e t t e r 等将p l a f l i 成骨板和骨钉应用于狗骨 折固定，试验结果表明采用常规的注模法、压模法制造的骨折内固定材料机械强 度不能满足临床要求。 天津大学颁 j 学位沦文第一章文献综述 进入8 0 年代以来，p l a 骨折内固定材料的研究相当活跃，由于p l l a 的降解 速度l 匕p d l l a 的要慢，立体选择性合成p l i a 成了人们的研究热点。b o s t m a n 和 c l a e s 等用p l l a 作骨折内固定材料进行临床试验获得满意结果，与金属板钉相 比，无明显差异，但在缓慢降解的后期会出现并发症。于是生物相容性更好的 p d l l a 再次引起人们的兴趣，为了提高机械强度，超高分子量p d l l a 的合成技 术得到了发展，但因该材料的难于获得而阻碍了其应用。国内在p l a 材料的合成 及将它用于医用材料的研究不少，目前仍处于研究开发阶段。p l a 材料的不足之 处是不具有骨传导性，在临床单独使用时，修复骨缺损的速度很慢，尤其对于较 大的骨质缺损，仅用聚合物难以达到完全骨修复，而且这类材料只有中等的初始 机械强度，不能作为承力部位的骨折内固定材料，其早期生物降解速度较快，以 至于无法满足在新的骨组织生长出来之前的力学性能要求，中期的降解速度又太 慢，使得在新的骨组织生长出来之后仍有残余物留在体内导致并发型2 5 】。 1 3 1 3 药物控释 药物缓释生物降解型高分子用作药物缓释材料，可以克服非降解型缓释材料 释放完毕后载体必须从活体中取出的缺点。高分子量p l a 用作缓释药物制剂的载 体可分成两种：一是使用p l a 制作药物胶囊，可有效抑制吞噬细菌的作用，让药 物定量持续释放以保持血药浓度相对平稳。另二种是作为囊膜材料用于药物酶制 剂、生物制品微珠及微球的微型包覆膜，作为每一粒珠的微型包覆，更有效控制 药物剂量的平稳释放【2 6 ，2 7 1 。目前制剂方法较简单的是采用济液成型、热压成型等 方法制备埋植制剂。而研究更多、制备较为复杂但更为有效控制释放，能靶向治 疗的是微粒化药物制剂。通过对微粒粒径的控制，表面亲疏水性的改性以及生物 粘性药物释放体系的研究，微球制剂可靶向体内不同的器官和组织，使药物有效 地靶向控释。 目前p l a 及其共聚物类缓释制剂己正式上市的产品有：促黄体激素释放激 素( l h r h ) 类药物戈舍瑞林皮下植入剂( 商品名z o l a d e x ) ，亮丙瑞林肌肉注射混 悬剂( 商品名e n a n t o n e 和l u p r o n ) 、皮下注射混悬剂( t a p1 4 4s r ) ，促甲状腺激素 释放激素t r h 类药物曲普瑞林( 商品名d e c a p e t y l ) ，抗生素苯唑西林( 商品名 p r o s t a os r ) 等。 1 3 1 4 组织工程 组织工程按方法可分为3 种：生物材料和活性细胞的混杂体系、纯生物材料 体系、纯活性细胞体系。其中，第一种方法最受重视，它成功的关键是理想的三 维结构载体支架的制备。作为支架材料的聚合物应当是无毒的、合适的生物降解 天津大学硕十学何论文 第一章文献综述 性和良好的生物相容性以及和某些具体细胞有一定相互作用的能力。这些生物材 料制成的支架在结构卜还应满足：为细胞生k 和输送营养所必需的孔结构；为支 持和引导细胞生长所必需的足够的机械强度和几何形状。另外，从基体中控释组 织诱导因子、生长因子等对组织的生成也将是有益的。p l a 及l a 和g a 的共聚 物在本体性质上基本符合要求，工艺卜也能制成包覆纤维或多孔海绵体。 用合成的这些高分子聚合物材料制备出的载体支架，已成功地制作出与机体 组织结构性能相近的各种形态的软骨，如关节软骨、颌骨、耳朵形和窦鼻形软骨 等。最近美国g e n z y m ec r o p 公司的软骨产品c a r t i c e lt m 己获f d a 批准进入临床应 用，而r e p r o g e n e s i s 公司的软骨产品也进入三期临床试验。软骨是无血管、无神 经、无淋巴分布的组织，其特有的组织器官特异性及生物学特性不仅提供给组织 工程化良好的研究模型，而且其研究新成果必将促进其它组织和器官的组织工程 研究的发展，推动组织工程的研究向成熟阶段迈进 2 8 - 3 i 】。 1 3 1 5 眼科治疗材料 随着工作和学习压力的逐渐增加，眼科疾病发病率逐渐增加，尤其是视网膜 脱落已成为常见的眼科疾病之一。通常手术治疗采用在眼巩膜表面植入填充物来 解决，传统采用硅橡胶和硅胶海绵，这两种物质不能降解，容易引起异物反应， 而利用p l a 作为填充材料，可有效地解决上述问题：有报道采用乳酸丙交酯在 异辛酸亚锡催化下聚合得到的p l a ，制成的膜片在组织中既有一定的降解性， 又符合视网膜脱落修复手术对巩膜维持支撑时间的要求，是一种非常理想的眼科 材料。 鉴于p l a 材料在医药上具有其它材料无可替代的作用，对它的研究将会不 断地深入，以其为材料制成的医疗用品也将不断增加，在医疗上的应用范围将迅 速扩大。 1 3 2 日常生活领域 在2 1 世纪的今天，环境问题日益受到人们的关注，在工农业生产生活中， 许多高分子材料产品使用后的废弃物，难以生物降解，特别是一些塑料和纤维制 品，已对环境造成不同程度的污染，成为世界一大公害。而聚乳酸作为具有优良 的可生物降解性和易加工性的高分子材料，其应用越来越受到人们重视。在纤维 制品方面，如：1 9 9 5 年，日本岛津制作所与钟纺公司合作研制生产聚乳酸纤维 l a c t r o n 。这种纤维具有高度耐热性，广泛地应用于服装和非服装方面；日本 路西安公司把聚乳酸纤维和棉纱织成混纺纱，已用来制作牙刷和面巾等多种环保 型产品。在塑料制品方面，许多国外公司己将聚乳酸塑料用来生产一次性食品包 天津大学硕十学位论文筇_ 一章文献综述 装袋、发泡容器、塑料容器、农用薄膜、纸代用品、纸张塑膜、包装薄膜、生活 垃圾袋、农药化肥缓释材料、化妆品的添加成分等【3 2 】。 1 4 聚乳酸的合成方法 作为人工合成的生物降解材料，聚乳酸的制备方法通常可以分为两大类：一 类以乳酸、乳酸酯和其他乳酸衍生物等为原料进行聚合而得聚乳酸，包括在溶剂 中进行的乳酸溶液聚合法和不需要溶剂进行的乳酸熔融聚合法；另一类以丙交酯 为原料进行开环聚合而得聚乳酸，因为丙交酯一般通过乳酸等环合而得到，所以 该类方法一般称为丙交酯开环聚合法或二步法。 1 4 1 乳酸直接聚合 乳酸是手性分子，有两种旋光异构体：l 乳酸和d 乳酸，l 型异构体存在于 哺乳动物中，很容易被人体吸收。在细菌中，l 和d 型都存在。分子式c 3 h 6 0 3 ， 结构式如下： h h d - 乳酸 l 乳酸 图1 3 乳酸的结构 f i g 1 - 3s t r u c t u r eo fl a c t i ca c i d h d ，l - 乳酸：无色或淡黄色，无臭，有吸湿性，有酸味，相对密度1 2 4 9 2 ( 1 5 ) ， 熔点1 8 0 ，沸点1 2 2 ( 2 0 0 0 p a ) ，8 2 - 8 5 ( 6 6 7 p a - - 1 3 3 p a ) ，折射率1 4 3 9 2 ， 不溶于三氯化碳、二硫化碳、石油醚，溶于水、乙醇和丙酮。 l 乳酸：从乙醚和异丙醚中析出者为无色晶体。熔点5 2 8 c ，不溶于三氯化 碳，微溶于乙醚，溶于水、乙醇、丙酮和甘油。 d 乳酸：从乙酸或三氯化碳中析出者为无色粉末状晶体，有吸湿性，熔点 5 3 ，不溶于三氯化碳，溶于水、乙醇。 乳酸主要通过发酵法生产，包括细菌发酵、根酶发酵、固定化微生物发酵等。 由于人体只具有分解l 一乳酸的酶，在生物可降解材料的应用上，l 乳酸比d 乳 酸更有优势。 乳酸直接聚合的研究始于2 0 世纪3 0 年代，著名的美国高分子化学家卡罗瑟 天津大学硕十学位论文第章文献综述 斯曾探讨了乳酸、聚乳酸和丙交酯之问的关系。由于早期乳酸直接聚合法合成的 聚乳酸相对分子质量低，一般不足3 0 0 0 ，作为材料的应用价值不人。以后，仅 有直接合成相对分子质量不足l 万的聚乳酸的零星报道。直到1 9 9 3 年，才有相 对分子质最超过1 0 万的专利技术。 常用聚合催化剂对聚合物分子量的影响如下表1 3 。 表1 3 催化剂与聚合物分子馒的关系【3 3 j t a b l el 一3t h er e l a t i o no f c a t e l y s t sa n dm o l e c u l e rw e i g h to f t h ep o l y m e r 其中，m s a 为甲基磺酸；p t s 为对甲苯磺酸；a c a c 为乙酰丙酮阴离子：n a t i o n h 为 全氟代磺酸树脂。上述催化剂的用量为0 5 w t 。 以乳酸为原料，在一定的条件下，反应方程式为： c 地 c h 3 n h o 占；c o o h ；= “俨6 h c o 士o h + ( n - 1 ) h 2 0 ( 1 1 ) 乳酸的直接缩聚由于存在着乳酸、水、聚酯及丙交酯的平衡，不易得到高分 子量的聚合物。但是乳酸的来源充足，价格便宜，所以直接法合成聚乳酸比较经 济合算。直接合成法要获得高分子量的聚合物必须注意以下三个问题：( 1 ) 动力 学控制；( 2 ) 水的有效脱出：( 3 ) 抑制降解。 目前，乳酸直接聚合有溶液聚合、熔融聚合等多种方法。 天沣大学硕卜学位论文第一章文献综述 1 4 1 1 乳酸溶液聚合 在乳酸直接溶液聚合中，较常见的是真空下溶剂共沸脱水法，而且溶液体系 中的水分含鼍控制越低，相对分子质量越高。由于脱水控制的要求较高，溶剂共 沸脱水的溶液聚合方法，目前仅日本有相对分子质量数十万的报道，国内该方面 研究水平仍有待提高。若使用催化酯化性能特别高的特种催化剂，无需特殊的技 术对溶剂进行脱水，在高沸点溶剂( 如十氢化萘) 中聚合，也可以合成分子晕达 7 8 万的p l l a ；或使用脱水性能特别高的特种缩合剂d c c d m a p ，在溶剂共沸 脱水的基础上，可以在室温、常压下进行溶液聚合，合成的p d l l a 最高分子量 达1 5 4 万。由于这两种溶液聚合法获得的相对分子质量都不足1 0 万，且特殊试 剂价格昂贵，因此它们难以有实用价值。 另外，溶液聚合还有两个不足之处：第一，由于要使用溶剂，致使设备、装 置复杂，不便于操作；第二，高沸点溶剂的使用给聚乳酸的纯化带来困难，特别 是残留的高沸点溶剂气味，如果除不尽会影响聚乳酸的应用。但是，与丙交酯开 环聚合的二步法相比，一般认为，溶剂共沸的溶液聚合法从经济上考虑，成本还 是相对较低。 1 4 1 2 乳酸熔融聚合 熔融聚合是发生在聚合物熔点温度以上的聚合反应，是没有任何介质的本体 聚合。任杰等对此进行了研究，得到最佳反应条件：反应时间3 0 h 、温度1 6 0 、 真空度为0 1 3 3 3 p a 、催化剂为0 5 氯化亚锡。 该方法的优点是得到的产物纯净，不需要分离介质，大幅降低了成本，但是 产物相对分子质量不高，因为随着反应的进行，体系的粘度越来越大，小分子难 以排出，平衡难以向聚合方向移动。在熔融聚合过程中，催化剂、反应时间、反 应温度等对产物相对分子质量的影响很大。 1 4 2 丙交酯开环聚合 丙交酯是乳酸的环状二聚体，含有两个不对称碳原子，因此有四种立体异构 体：l ，l 一对映体及d ，d 对映体，l ，d 非对映异构体( 或内消旋体) 及l ，l + d ，d 外消 旋体。 天滓大学硕十学何论文第一章文献综述 潞h 3 搭 l ，l - l a c t i d em e s o d ，l l a c t i d er a c l a c t i d e h ， 下0 0 hy o o h h 3l 聃1 叫h 1 0 h c h 3 c h 3 d ，l l a c t i d e 图卜4 四种立体异构体 f i g 1 - 4f o u ri s o m e r so fl a c t i d e 不同立构的丙交酯，经开环聚合得到的聚乳酸立体规整性不同。聚乳酸的立 体规整性对其熔点、力学性能及生物降解性都有很大影响。以外消旋丙交酯得到 的d ，l - 聚乳酸比由单一的l 或d 型丙交酯得到的l 或d 一聚乳酸，熔点低许多， 其生物降解速度则快很多，主要是因为后者具有很好的立体规整性。 丙交酯的制备方法有一步法和二步法两种。 一步法的原理是乳酸在高温、催化剂的作用下发生的两分子酯化缩合反应， 其反应机理是乳酸缩合先得到乳酸直链二聚体，然后二聚体环化缩合成环状二聚 体p 训。其反应历程如下所示： 2 m 量咖一严c i - i - c 。o 兰c o o h 一仁。 c h 3 ( 1 2 ) 通过一步反应制备丙交酯的应用不多。b e n e c k e 等将含水乳酸转化为蒸气通 入高温反应器中，然后在氧化铝催化作用下得到丙交酯产物，这一反应为汽一液 两相反应。b e n e c k e 等进一步将乳酸溶解在有机溶剂( 如甲苯) 中制成低浓度的乳酸 溶液，加入酸性离子交换树脂后加热脱水，可直接制得丙交酯f 3 5 】。 目前制备丙交酯一般采用二步法【3 6 j ，二步法的原理是首先乳酸在低温、催化 剂作用下聚合得低聚乳酸，然后在高温、高真空度下使低聚乳酸裂解，形成环状 丙交酯c 6 i - 1 8 0 4 。其反应历程【3 7 3 8 1 如下： 天津大学硕十学f 节论文第一章文献综述 c h 3车h 3 2 nh o 之 二c o o h 重2 k 低聚物h 士。一 h c o - - 2 0 h + ( 2 n - 1 ) h 2 0 酸型“旷l h 3 - c 。 。h + 归0 一c i 。 酸型“旷占h c 。去尹+ 归 o c t 2s n o 一r ( 1 】0 ) 噼h ，一时巾熙盛k h 3 h c o i i o 3o & o r 一。邸n + 卅。驻垦咿l 羔瞄r l a c t i d e c h 3p = = = = = = h t ( 卜c h 一6 靠o r ( 1 1 2 ) o c o 良 cd 3 h 天漳大学硕十学何论文 第一章文献综述 另外，s p a s s k y 等还设计了一种手性的铝和席夫碱的络合物催化d ，l 丙交酯 的配位聚合，发现此反应具有高度的立体选择性，得剑了含有8 8 的d 型单元 的聚合物。 还有镧系元素的化合物，1 9 9 0 年，沈之型5 3 】等首次报道了稀土环氧酸盐 l n ( n a p h ) 3 催化合成聚乳酸，随后出现了一批由稀土化合物组成的催化剂，如 l n ( o c h 2 c h 2 n m e 2 ) ，l n ( o i p r ) 3 ，l n ( a c a c ) 3 ，( a r o ) 3 l n ，l n ( c f a c o o ) 3 ，这类聚 合也是活性聚合，m w d t i ：常窄。他, i f t s 4 , 5 5 】还研究t n d ( o i p r ) 3 、n d c l 3 环氧丙烷 等对内酯的开环聚合，发现这类化合物是丙交酯、己内酯开环聚合的高效催化 j f ! j 。 1 4 2 4 脂肪酶催化开环聚合 传统的内酯开环聚合物需要特别纯净的单体在无水的条件下，加入含金属原 子的催化剂反应制得，这些产物作为医学材料时，在使用前必须将其中含有的催 化剂完全排除。为避免排除催化剂的困难，酶催化聚合是制备脂肪族聚酯的十分 可行的方法【5 6 】。 酶催化开环聚合已经展开了详细的研究。可通过脂肪酶催化进行开环聚合的 内酯有：6 - 戊内酯、己内酯、p 丁内酯、a 甲基p 丙醇酸内酯和p 丙醇酸内酯 等。在1 9 9 7 年，m a t s u m u r a 等报道了脂肪酶催化丙交酯的开环聚合。相对分子 质量超过2 7 0 0 0 0 的p l a 和相对分子质量为2 1 0 0 0 的丙交酯与1 ，3 亚丙基碳酸盐 的共聚物可以通过酶催化聚合得到。酶催化开环聚合反应具有高立体选择性和配 向性，而产物都可以生物降解，因此，酶催化聚合可能是将来工业领域最引人注 目的研究发展方向。 1 4 2 5 超临界二氧化碳开环聚合闻 超临界二氧化碳( s c c 0 2 ) 是一种对环境友好、无毒的溶剂，可以用在聚合 反应中。另外，s c c 0 2 也可以用于在聚合完成后排除聚合物中过量的单体、催 化剂和催化剂。 己内酯、d