单基因遗传病ppt课件.ppt

,单基因遗传病,.,BasicConception,DominantA,HomozygoteAAoraa,HeterozygoteAa,Recessivea,WhatsMonogenicDisorders?,ThediseasesthataretheresultofasinglemutantgenethathasalargeeffectonphenotypeandthatareinheritedinsimplepatternssimilartooridenticalwiththosedescribedbyMendelforcertaindiscretecharacteristicsingardenpeas.,TheBasicPatternsofSingleGeneInheritance,AutosomalDominantAutosomalRecessiveX-linkedDominantX-linkedRecessiveY-linkedInheritance,OMIMStatisticsforSept.13,2005,Autosomal15212X-linked906Y-linked56Mitochondrial6216236,/Omim/mimstats.html,PEDIGREES:Theyaregraphicrepresentationsofafamilytreewhichshowthebiologicalrelationshipoftheindexcase,orprobandorpropositus(先证者)totherestoftheindividuals.,Symbolsareusedtoillustratethevariousstatesandrelationshipsofthefamilytree.,常染色体显性遗传AutosomalDominantInheritance,ADdiseasesarethoseinwhichasinglecopyofamutantgeneonautosomeisenoughforthetraittobeexpressedorshown.,AutosomalDominant(AD),婚配类型和子代发病风险,PedigreeCharacteristics,Aa,aa,Eachaffectedindividualhasoneaffectedparent,50%ofoffspringareaffected,Malesandfemalesareaffectedwithequalprobability,Passedinaverticalfashion,PedigreeCharacteristics,系谱特征,1.遗传与性别无关，男女受累的机会均等2.患者父母必有一方受累3.每代都可出现患者，在连续世代中呈垂直分布。偶尔由于外显不足而出现隔代遗传的现象4.双亲无病时，子代一般均正常(除非新的基因突变),3040岁发病，也有10多岁或60岁以后发病有进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直可出现神经症状，如抑郁，智能衰退，最终成为痴呆,Huntington舞蹈症Huntingtonschorea,MechanismoftheDisorder,HD基因位于4p16.3，致病基因编码区IT155端具有(CAG)n三核苷酸重复。正常人934次，患者重复37100次。且CAG重复的多少与疾病的早晚、严重程度成正比。有遗传印记或早现（geneticimprintingoranticipation）现象,PathobiologyChange,CLINICALEXAMPLES,Familialhypercholesterolemia(家族性高胆固醇血症)Polysystickidneydisease,adult(成年多囊肾病)Alpha-thalassemias(-地中海贫血)Brachydactyly,typeA1短指(趾)症A1型Neurofibromatosis,type1(神经纤维瘤),常染色体隐性遗传AutosomalRecessiveInheritance,PedigreeCharacteristics,Bothparentsarecarriers,Thediseasesaresporadic,Theriskofoffspringishigherinconsanguineousmarriage,1/4ofsibsareaffected.Malesandfemalesareaffectedwithequalprobability,PedigreeCharacteristics,2/3ofunaffectedsibsarecarriers,遗传与性别无关，男女受累的机会均等。患者为隐性基因纯合子，父母表现正常，但均为致病基因携带者。系谱中无连续遗传现象，常为散发或隔代遗传。近亲婚配的后代中发病率显著增高。,系谱特征,CLINICALEXAMPLES,Albinism(白化症)Galactosaemia(半乳糖血症)Homocystinuria(高光氨酸尿症)Cysticfibrosis(囊性纤维化)Sicklecellanaemia(镰刀型细胞贫血)Thalassemias(地中海贫血)Phenylketonuria(苯丙酮酸尿症),X连锁的显性遗传X-linkedDominantInheritance,.,PedigreeCharacteristics,Theratioofaffectedfemalestothemalesisapproximately2to1,Eachaffectedindividualhasoneaffectedparent,Alldaughtersofaffectedmalesareaffected,allsonsofaffectedmalesarenormal;50%offspringofaffectedfemalehavechanceofbeingaffected,Passedinaverticalfashion,PedigreeCharacteristics,1.致病基因在X染色体上，患者父母中必有一方为受累者。2.每代都可出现患者，象AD那样垂直分布。3.女性患者的子女中1/2为患者，男性患者只将疾病传给女儿。4.女性患者多于男性，且临床症状较轻。女性杂合子患者常流产。,系谱特征,抗维生素D性佝偻病（VitaminDresistantrickets）低磷酸盐血症，血清磷下降50%，尿磷增多。男性严重，下肢出现畸形，女性骨骼畸形多不严重；一周岁发病，开始为型腿表现。大剂量VitD不能纠正发育异常。肾小管对磷的重吸收降低引起。致病基因PHEX位于Xp22。,ClinicalExample,VitaminDResistantRickets,VitaminDResistantRickets(MIM307800),X连锁的隐性遗传X-linkedRecessiveInheritance,.,PedigreeCharacteristics,Moreaffectedmalesthanaffectedfemales,Eachsonhas50%chanceofbeingaffected,eachdaughterhas50%chanceofbeingacarrier,Becauseofcriss-crossinheritance,brothers,sonsofmotherssisters,brothersofmother,sonsofsistersofaffectedindividualhavechanceofbeingaffected,Passedwithfemalecarriers,PedigreeCharacteristics,1.致病基因位于X染色体上，男性患者显著多于女性患者。2.呈交叉遗传。男性患者把致病基因通过杂合子女儿传给他们半数的儿子，可出现隔代遗传现象。3.携带者女性与正常男性婚配，男孩每胎得病概率为0.5。男性患者与正常女性婚配，子女都正常，女孩必为携带者。4.家系中患者呈斜行分布，舅父和外甥受累。男性患者决不把此病传给儿子。,系谱特征,CLINICALEXAMPLES,色盲眼白化病无丙种球蛋白血症G-6-PD缺乏症肾性尿崩症血友病B睾丸女性化,先天性高尿酸血症粘多糖累积症型肌营养不良症（Becker型、Duchenne型)慢性肉芽肿病无汗型外胚层发育不良症,Duchenne型肌营养不良症临床表现：1.进行性肌营养不良2.腓肠肌假性肥大3.下肢无力，行走呈鸭行步态4.仰卧位起立出现Gower征病因：抗肌萎缩蛋白遗传性缺陷,Familial：X-linkedrecessive(MIM306700),Chromosome:Xq28Gene:coagulationfactorVIIIc,HemophiliaA,HemophiliaA,Y连锁遗传(Y-linkedinheritance),决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，只要Y染色体上有此基因，即可表现出相应的性状。系谱特征：具有Y连锁者均为男性，亲代男方携带此基因只传给全部儿子，不传给女儿，即男-男传递(maletomaletransmission)。,影响单基因遗传病分析的一些问题,.,一、外显率(Reducedpenetrance),Itisaclinicaltermwhichisanexpressionofthenumberofindividualswhohavethegeneandshowthetrait.Itisanallornothingphenomenonandifthefrequencyislessthan100%,reducedpenetranceexists.外显率:指在一个有致病基因（显性杂合或者隐性纯合）的群体中得以表现的百分率。完全外显100%,不完全外显100%,顿挫型:未外显。,二、表现度（Variableexpressivity）,Itreferstothedegreeofexpressionofatrait.Theindividualsinafamilymayshowmildtomoderatetosevereformsofthediseaseandneedtobeexaminedcarefullyinordernottomissthediagnosis.表现度:指一种致病基因的表达程度，与外显率是质与量的关系。轻度(mild)、中度(moderate)、重度(severe)。,指一个基因可以决定或影响多个性状。,三、基因多效性(pleiotropy),四、遗传异质性(geneticheterogeneity),Hereasimilarclinicalpicturemaybeproducedbydifferentmutationsatthesamelocusoratdifferentloci.Retinitispigmentosamaybecausedbybothautosomaldominantorrecessiveinheritance.遗传异质性:是指一种性状可以有多个不同的基因控制。由于遗传基础的不同，它们的遗传方式、发病年龄、病情进展、严重程度、受损部位、预后以及复发率等等，都可能是不同的。例如智能发育不全。,五、遗传印迹(GeneticImprinting),Variationinseveritydependentonsex.InHuntingtonsdiseasethediseasemanifestsearlier,iftheaffectedparentisthefather.遗传印迹：指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。这与基因在生殖细胞形成的过程中受到不同的修饰有关，一些遗传病的表现度与外显率就受到突变基因遗传印迹的影响。,六、延迟显性(delayeddominance),Variationinageonset：Adultpolycystickidneydiseasealthoughinheritedasadominanttraitshowscystsonlylaterinlife.延迟显性：带有显性基因的个体有时在早年并不表现症状体征，而到成年才发病。,指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。例如遗传性小脑性运动共济失调（Marie型)综合征。,七、遗传早现(anticipation),七、完全显性(completedominance)：杂合子可以完全表现出与显性纯合子相同的性状。如短指症，FAP。八、不完全显性(incompletedominance)：又称中间型显性或半显性，指杂合子的表现介于显性纯合子和隐性纯合子之间。如-地中海贫血和人类对苯硫脲(PTC)的尝味能力。,CompleteDominance,Syndactylytype(MIM185900),Semidominance,Achondroplasia(MIM100800),九、共显性(co-dominance)：常染色体上的一对等位基因之间没有显性与隐性的区别，都能在表现型中得到表现。如人ABO、MN血型系统。十、不规则显性(irregulardominance)：杂合子由于某种原因不表现出相应的性状，系谱中出现隔代遗传的现象。如多指（趾）症。,