（应用化学专业论文）利莫那班的合成工艺研究.pdf

南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 ab s t 邝c t 丘 m4 -c 目 o ro p r op1 0 p h e n o n e via 6 雍p s . b ro 面n at l onof 4 -c hi o ro p ro p l o p h e n o n e 衍thb 之 inac0 hgl v e s a- b rd 咖4c 加 o m p ro p i o p h eno 朋in98% 如 d d. r ea c t i onof a- b r o m o 刁 -c 坦 。 r 0 p ro p i o p h e n o ne衍the th y l 舰 以 o a e 。 抓 e int h f inthe pres of n ahg a v e e 山 y i z . a c e t y 】 . 3 一 (4 户 c hl o r o p h e n y l fo ltny l ) b u “ 口 0 咖in75%如 e ld. c y c l i 乙 战 i o n ofe th y 1 2 创砌1 一 3 形一 c 拍 优 o p h e n y 】 fo rmy l ) b 叮 加 叮 0 水初由2， 今 d l chio r o p 坛 m y l d i 刃 川 叨 m 咖orideine t 0 l l inthe p 肥 senceofn a 0 h， foll o 翎 团妙b as e c 川 巨 l y 刀 刃b y 山 ro - ly sis， g av e s 一 ( 4 户 c hl o m p h e n y l ) . 1 一 (2，4 一c hi o r o p h -e 刀 y l ) 闷 切c 山 y l一 i h p y r az o le-3 - c 肚 加嚣 y l i c ac ide th y l e 川 匕 r in5 6 %yi el d . t b e fi n a 1 p ro d 火 t 拓m o n b ant was t h e n o b ta in ed in64%价ldv i a c hi o rina t i o n ofthe 即i d w it h ox吻1 chioridcfo llow e d bytreat m e n t ofth e 花 即1 扭 口 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十毗哇一 3 一 甲 酞 胺) 是一 种新型的 减 肥药， 白 色 粉末状固 体， 熔点1 5 4 一 1 56， 其分 子式c 胡2 1 n4 ocl : ， 分子量4 64，结构式如下: cl 肥胖症( obesi ty)是 遗传因素与环境因素共同 作用所致的营养代谢障碍性疾病， 是慢性疾病发生的主要诱因。常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症， 它可以 诱发与心血 管疾病相关的多种代谢功能异常， 会增加h 型糖尿病、冠心病、中风、充血性心力 衰竭、 高血压、 脂质异常血症、 睡眠时呼吸暂停综合症及某些癌症( 如卵巢癌， 胸腺癌 和结肠癌)等的发病率和死亡率。 现在世界上用于衡量超重和肥胖的统一标准是体重 指数( bmi) ， bmi的定义是以 人的体重( k g )除以 身高的平方(mz ).体内 脂肪的分布 情况在一定程度上决定了 人的健康状态， 而内 脏脂肪分布情况比外周脂肪对人的健康 状态影响更大。因此， 世界卫生组织将代表内 脏脂肪分布情况的“ 腰围” 也作为一个 测量指标来评价肥胖症患者合并并发症的可能性: 当男性腰围大于94 cm ， 女性腰围 大于8 0cm 时， 合并并发症的可能性为 “ 一级”: 当男性腰围大于1 02 cm ， 女性腰围 大于8 8 c m时， 合并并发症的可能性为 “ 二级” 。当前， 各国的超重或肥胖比率日 趋上 升。加拿大心脏暨中风基金会最近发表的一份年度报告指出 ， 肥胖已 取代吸烟成为加 拿大人健康最大的威胁。在中国的城市中， 有5 2 % 的成年男性和42% 的成年女性属于 超重或肥胖( 明1) 25. o k g 抓 )。一方面， 肥胖给人类健康带来了 很大的 危害， 严 重影响了人们的生活质量; 另一方面， 各国用于治疗肥胖及其并发症的费用也相应增 加。肥胖作为一个全球性的问题， 已 经引起了广泛关注。 1 . 1 . 2大麻素 受体1 与 肥胖 症i 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 肥胖症已 成为世界范围内的流行病， 严重危害着人类健康。 目 前研究已 经证实大麻 素受体1 ( c a n n abi n o i dr e c e p t o r l ， cb厂 r )与其发生发展有着密切的关系。 cb厂 r属 于g 蛋白 偶联受体， 其分布和基因结构己经明确。 内 源性大麻素系统是普遍存在的脂质类信号系统，对所有脊椎动物起着重要的 调节功能， 是一类由 花生四烯酸，刃 花生四烯酸氨基乙醇和2 一 花生四烯酸甘油 ( 2 一 arach i d o n o y l g l y c e r o l ， z es a g )衍生而来的 小分子物 质， 能 与 g 蛋白 介导的 c b 一 r 闭 相结合。目 前己 经明 确克隆出的 c b-r， 包括c b 厂 r和c 份r 。 c b 厂 r的分子量大约为 52， 8 0 0，属g 蛋白 偶联的 膜受体，研究表明 c b i一 r实质上就是2 一 ag受体， 具有七个跨 膜区域， 其n 末端朝向 细胞外， c 末端朝向 细胞内; 受体的 活性位点是由 位于疏水性的 膜 内 袋结构域内的七条紧密相连的q 螺旋结构组成。 cb厂 r主要位于中枢和外周的神经 元或神经细胞上， 中 枢神经系统包括基底核、 海马、大脑皮质和小脑:其中 伏核和下 丘脑室旁核( p v n )区域表达的cb厂 r与调节食欲和机体代谢密切相关。 放射自 显影试 验显示在下丘脑中大麻素受体的密度较低， 但其结合能力很高， 甚至高于其它一些分 布密度较高的区域。外周组织包括眼、肝脏、胃肠道、前列腺、 骨骼肌、脂肪组织、 人类胎盘等。 最近， 又发现了cbi一 r还存在有两种亚型受体， 二者的结构和功能还没有 完全阐述清楚， 但均属于g 蛋白偶联受体。 人的 cb厂 r的基因 位于染色体6 q的14巧 区 域， 由 4 72 个氨基酸构成。 各物种 c b i一 r之间 存在着高度的同 源性， 如大鼠 与人c b 厂 r的 氨基酸序列有97. 3 % 是一致的。 cb厂 r与c 氏 一 r有44 % 的 氨基酸序列完全相同 ， 64 % 的氨基酸序列相似。 cb厂 r狡基末端的近侧细胞膜区域与gi/o 蛋白的激活密切相关， 当g i /o 蛋白 偶 联的cb厂 r与内 源性大麻素样物质特异性识别结合后， 能调节第二信使物质， 抑制腺 昔酸环化酶( ac)， 使c a m p的含量降低， 同时还能激活细胞分裂素活化蛋白 激酶， 减少 c a:+ 内 流， 增加k+外流。 此外， c b 厂 r还可通过调控n 、l、 q / p型电 压依赖性c az+ 通 道的开启与关闭 ， 抑制谷氨酸( glu) 、 r 一 氨基丁酸( g 朋a )等体内多种神经递质的 释放， 影响突触后膜分别产生兴奋性或抑制性作用。 同时还参与调节体内的其它信号传导途 径。 一些研究表明 大麻素信号传导系统的分布具有种族性， 可能仅仅存在于动物界的 二级螺旋分枝或脊椎动物体内。内 源性大麻素系统除了 与记忆、 认知、 疼痛、 行为控 制和情绪反应有关外， 还是调节自 主神经系统， 免疫系统和微循环功能的重要物质之 1 . 1 . 3大 麻素 受体1 阻断 剂与减肥llj 近期研究显示， 特异性cbi一 r阻断剂可以阻断内 源性大麻素与c b 厂 r之间的结合， 通过中枢神经系统和外周组织两种不同的作用机制， 最终导致体重减轻等一系列与肥 胖相关的机体功能改善。下丘脑中的内源性大麻素物质能显著激活c b 厂 r， 从而维持 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 正常的摄食活动， 但在肥胖动物， 由于cbl一 r 的过度激活从而导致其过度进食。动物实 验显示， 在禁食18 h后， 剔除了 c b i 一 r的大鼠 较野生型同胞仔进食量少， 而特异c b 厂 r 阻断剂利莫那班对剔除了 cb厂 r大鼠的摄食和体重均无影响， 从而证实了 c b i一 在控 制食欲中的生理作用。另一试验通过在分子水平上对cb厂 r阻断剂的研究得出 ， c b 厂 r 阻断剂无论是在整体水平还是在基因水平， 均能逆转肥大脂肪细胞的 表现型。首先它 能明显降低饮食诱导性肥胖( dio) 大鼠体重， 其脂肪组织重量降低了5 吟 ， 同时伴有 白 色脂肪组织伽 a t )形态学的恢复: 其次， 能逆转肥胖大鼠 钾 a t和棕色脂肪组织( b a t ) 中基因表达水平的改变， 使其与瘦型大鼠 表达一致。 利莫那班引起的 体重降 低效应可分为两个过程。 第一阶段为 摄食依赖阶段， 在初 期所引起的体重降低主要是由于摄食减少， 该过程通过调节下丘脑中参与控制食欲和 体重的神经肤的表达和释放而实现; 第二阶段为非摄食依赖阶段， 即从治疗的后期持 续至整个治疗阶段， 其摄食量已 逐渐恢复到正常水平， 但利莫那班仍可维持体重的持 续降 低。 从而推测利莫那班的治 疗作用还与调节机体代谢和能量消耗有关。 cb厂 r主要分布于中枢神经系统， 与食欲及摄食的调控密切相关。 研究显示经脑室 内注射g h rel in 和大麻素受体激动剂时可引起摄食增多， 但该效应能被利莫那班所阻 断， 说明g h rehn所引 起的食欲增加是通过刺激大麻素的释放来实现的， 同时 cb厂 r 激 动剂在前脑边缘和下丘脑聚集也证实其与摄食相关。 v e r ty 等的 研究显示， 利莫那班 可以减弱由吗啡引起的饮食过多， 但这种作用并不是抑制了吗啡样物质的功能，而是 刺激下丘脑释放了饱食感相关肤。 c bi 一 r阻断剂的 减肥效应， 除了与中 枢作用机制有关以 外， 外周作用机制也发挥 了同样重要的作用， 如能改善外周代谢过程。 动物实验研究显示， 利莫那班能显著而持续的降低体重， 与将肥胖大鼠 的高脂饮 食转为 标准饮食( 1 0 周)所产生的体重降 低效应是一致的。 我们知道肥胖大鼠 血浆中 的瘦素、 胰岛 素和葡萄 糖水平均显著升高， 而利莫那班能降 低三者在血浆中的水平， 结果显示其分别降低了 81% 、 7 既和67% 。 此外， 还能降低甘油三醋、 游离脂肪酸和低密 度脂蛋白 胆固醇( l d l c) 的水平， 增加高密度脂蛋白胆固醇( iidl c) 的水平和 hdlcpldlc的比 值.因 此， 利莫那班的 减肥作用与对血浆中 脂质的 调节有关。 1 . 1 . 4 大麻素受体1 阻断剂的其它作用 研究发现在啮齿类实验动物中 ， cbi一 r阻断剂能抑制多种药物的滥用， 包括可因、 海洛因 、 尼古 丁和酒 精以 及香 烟成瘾s 。 大多 数药物成瘾患者体内 多巴 胺水平升高， 而cb厂 r的阻断剂能降 低它的水平， 说明它能够治疗药物成瘾。 南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究 综上所述， cb厂 r阻断剂能很好地降 低体重和改善代谢; 并且目 前的 研究资料显示， 没有明 显的 不良反 应， 仅在长期使用者可伴有轻微的恶心、 头晕、 情绪障 碍如焦虑、 抑郁， 并易发生上呼吸 道感染， 以 上副反应可能 与 cbi 一 r参与调节胃肠活动 和下丘脑一 垂体一 肾 上腺有关。 可见， cbl一 r阻断剂对于肥胖症的治疗有 着广阔的临床 应用前景。 1 . 2 文献报道的几种利莫那班的合成路线 1 . 2 . il i ll 即5 法4 在l i h m d s 的存 在下 将 对氯 苯丙 酮( 1) 与 草酸 二乙 醋 进行c laisen 缩 合生 成礴 代 今 氛苯基 3 一 甲基 一 2 ， 今 二拨基草酸乙 醋铿盐( 2)。再将得到的 缩合产物与 2 ， 4 一 二氯苯 麟(3 ) 在乙醉回流下缩 合得到膝(4 ) ， 腺在乙酸回流下环化生成5 一 ( 4 一 氯苯基卜1 一 ( 2， 4-二氯苯基卜4 一 甲 基一 i h-毗哇一 3 一 甲 酸乙醋( 5 ) 。 在水/ 甲 醇回流下用氢氧化钾水解化 合物(5 ) 得到 5 一 ( 4 一 氯 苯基卜1 一 (2 ， 4 一 二氯苯基卜4 一 甲 基一 i h 一 毗哇一 3 一 甲 酸( 6)，再用 亚硫酞氯 活化得到 酞氯化合物( 7)。 最后，酞氯化 合物(7 ) 与1 一 氨呱咙( 8)以二氯甲 烷 为溶剂，在三乙胺存在下反应生成产物利莫那班。 该方法的 缺点是: 试剂li h m d s 不易获取， 第一步缩合反应需要在零下78度反 应，条件比较苛刻。 鲤嵘。 cl 敬 _ “ 下 一 c 场 nh一n l 毛 cl迎粼 o et“ jo cl众 c l(a) oe t c数 觉 灸 _ 00一o et 0， n 哪 中 ci cl(4) n创 oh 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 a、扮才 叮 一 no h 。， / 、 气/一 cl 、 “且 之 n场 0 、j刀 味c 行0备ij、11”j产 uc 1 . 2 . z t 盗cl法s 以乙 睛为溶剂， 用三乙 胺和三甲 基氯硅烷将 对抓苯丙酮( 1) 转化为硅醇醚( 9)， 在 氯化锌存 在下与 氯草酸乙 醋反应得到二酮醋( 1 0)， 与2 ， 4 一 二氯苯阱( 3)缩合成膝(4)， 在苯 磺酸 和甲 苯的 回流下， 用酸环化踪(4) 生 成 5 一 ( 4 一 级苯基卜1 一 (2 ， 4 一 二舰苯基卜4 - 甲 基一 i h-毗哇 一 3 一 甲 酸乙 酷( 5)。 在水2 甲 醉回 流下用 氢氧化钾水解化合物( 5)得到狡酸 ( 6)，再 用亚 硫酞氯 活化得到酞氛 化合物( 力，最后， 酞氯化合物( 7)与 1 氨呱陡( 8) 以 二抓甲 烷为溶剂，在三乙 胺存在下反 应生成 产物利莫那班。 反应式如下: cl 飞 飞一 一 下 c h 3 c i s 洲e ac - -日卜 e t 3 n， h e 习 t cic ocooet zn c 坛 c 场 nh z 南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究 n副 oh -一-门 卜 oet 、 尧 / /、c i (4) 厂cl c l/ 从 、 /、 c l (6) n比 c lj/ 沪 、/ 产 、 c l 1 . 2 . 3 液澳法t. 第一步以乙酸为溶剂用液澳澳化对氯苯丙酮( 1)得到a 一 澳代对氯苯丙酮( 1 1 ) ， 在 四氢吠喃回流下加入氢化钠和乙酞乙 酸乙醋( 1 2)得到亲核取代产物 2 一 乙酞基一 3 一 ( 4 - 氯苯甲 酞基) 丁酸乙 醋， 将2 一 乙酞基一 3 一 ( 4 一 抓苯甲 酞基) 丁酸乙 酷( 1 3)与2 ， 4 一 二氯苯 胺重氮盐( 14) 在乙醇中 0 下环化生成 5 一 (4 一 氯苯基卜1 一 (2，4 一 二氯苯基卜i h-毗哇 一 3 一 甲酸乙醋( 5)，在乙 醇回流下用氢氧化钠水解得到相应的梭酸( 6)。以 二氯甲烷做 溶剂，与草酞氯反应得到相应的酞氯( 7)，最后在三乙胺存在下和 1 一 氨呱咤( 8)缩合 得到目 标产物利莫那班。反应式如下: 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 ad d h 1 + c l一 c l 丝 些 生 c l一 c l (6) 眠:8). 之一皿 1 . 3本课题研究方案及目 标 通过 查阅 和分析文 献， 拟采用液澳法合成利 莫那班。 在文 献s 的 基础上， 对反 应 的 条件进行优化， 以 提高反应的产率， 减少原料的消耗， 降 低反应成本， 得到高纯度 的利莫那班产品。 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 2实验部分 实验仪器如下: 旋转蒸发仪 d r x es 3 o o h z 型核磁共振仪 显微熔点测定仪 j b 5 0 es d 型增力电 动搅拌器 8 5-1 型磁力搅拌器 6 4 0 2 型电 子继电 器 v e c t o r es 22型红外光谱仪 r e 一 5 2 c 型 德国 bru ker 公司 北京泰克仪器有限公司 上海标 本模型厂 上海钟威电器有限公司 上海浦东 跃星科学仪 器厂 德国b r u k e r公司 2 . 1 4 一 氛苯丙酮的澳化 2 . 1 . 1反应路线 0 。1尹窃产与 br z c比cooh。，2念 份 2 . 1 . 2反应试荆 对氯苯丙酮 液澳 醋酸 乙醚 无水硫酸钠 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 武进化学试剂厂 上海凌峰化学试剂厂 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 上海虹光化工厂 2 . 1 . 3实验步骤 在冰浴下，将 21. 3 9 ( 0 . 126 口 0 1 ) 对氯 苯丙 酮溶解在 6 0 m l 冰醋酸里， 然后在机 械搅拌下滴加6 . s ml(0 . 1 26mol) 液澳， 滴加时间 大约 0 . sh。 当液澳滴加完毕后 ( 有白 色沉淀生成) ， 撤去冰浴， 混合物室温搅拌反应 1 . sh。 往反应混合物中加入 350 m l 水， 静止、 冷却， 用250 m l 布氏 漏斗抽滤。 抽滤后的滤渣 ( 白 色固体) 用 1 0 0 m l 水洗， 然 后将白 色固 体溶解在30(hal 乙 醚中， 加10d l ll l 水 洗， 分 层。 乙醚 层加无水硫酸 钠干燥， 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 过滤掉硫酸钠晶体， 蒸干乙 醚溶液得到白 色固体。25 真空干燥得产物q 一 澳代对氯 苯丙酮3 1 . 3 9 ， 液谱纯度9 7 % ， 产率9 7 % ， 呻 为7 5 ( 文献7 7 一 7 8 ) ， r f = 0 . 5 8 ( 展开 剂为:v( 乙酸乙醋) /v( 石油醚) 二 1 : 9)，产物用核磁表征。 2 . 2 。一 澳代对氛苯丙酮与乙酞乙酸乙酪的亲核取代 nah勺于 一勺卜- - 一卜 c h 3co c i 够 0 0c 2 珠 cl飞 灭 觉 灸 _ 各 。 人厂 2 . 2 . 2反应试剂 四氢吠喃 氢化钠 乙酞乙酸乙醋 柱层析硅胶 石油醚 乙酸乙醋 化学纯 分析纯 分析纯 分析纯 南京化学试剂厂 天津市化学试剂研究所 上海实验试剂有限 公司 青岛海洋化工集团千燥剂厂 广东光华化学厂 上海申博化工有限公司 2 . 2 . 3实 验步 骤 向三口烧瓶中加入 100 ml 无水四氢吠喃 ( t hf 除水的方法是向t hf 中加入金属钠 回流 24 小时除 水) ， 然后向三口 烧瓶中加入 2 . 6 9 (0 . o 65mol)的氢化钠粉末。 在氮气 保护下， 滴 加6 . 0 9 (0 . 04鲡01) 乙酞乙 酸乙 酷， 有大量氢 气生成， 机械搅拌下反应0 . s ho 然后加入 9 . 7 5 9 (0 . 0 39mol) q 一 澳代对氛苯丙酮， 溶液变为 柠檬黄 色，室温继续搅拌 反应 0 . sh， 然后升 温至 70回流 1 . sh。反 应液冷却后加入50毗 水除去过量的 氢化 钠，减压旋转蒸发除去四 氢映 喃。蒸出的油状物加入1 0 (hal 乙 醚和 5 0 ml 水溶解，用 分液漏斗分层，乙 醚层水 洗， 用无水 硫酸钠干燥，蒸除乙醚。 得到粗产物为油状 物 12. 8 馆，加2 5 9 柱层析硅胶制砂，然后用8 0 9 硅胶装柱， 洗脱液为v(乙酸乙 酷 ) /v( 石油醚) = 1 : 9 ， 收集r f=0 . 3 0(展开剂为: v(乙酸乙 醋) 八( 石 油醚) = 1 :9 ) 的点， 蒸除溶剂得产物8 . 2 8 9 ， 产物为 黄色粘稠的油 状物， 液谱纯度9 叽 ， 发现产物中有非映异构 现象， 非对映异构体比例为4 2 / 58， 产率 7 器，产物用核磁表 征。 南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究 图2 . 2 . 3 产物 13 的t 比 * 左边点为产物点， 右边点为原料点 2 . 2 . 4硅胶柱 层析的 操作 制砂:向12. 89粗产物中加入2 5 9 柱层析硅胶放入250 田 l 的旋蒸 瓶， 向 瓶中 加 适量的乙酸乙 酷将产物和硅胶混合 ( 用的 溶剂一般为洗脱液中极性较大的成分) ，减 压旋蒸蒸除溶剂，使得产物负载在硅胶上，制得硅砂。 装柱: 称取8 o 9 硅 胶， 加入一定 量的石油 醚 ( 装柱选用的溶剂一般为洗脱液中 极 性较小的溶剂) ，湿法装柱，保持石油醚的持续流动，将硅胶溶液倒入硅胶柱，加完 后，通氮气加压使柱子 变实。 上样: 当流动相距 硅胶层约scm 时， 使流动相 流动速度减慢， 然后加入1 8 9 制好 的硅沙， 然后加配好的 洗脱 液洗脱，洗脱液为 v(乙 酸乙 醋) / v(石油醚) =1:9 ，收集 r 卜0 ， 30的点 ( 展开剂 为: v(乙 酸乙 醋) /v( 石油醚 ) 红: 9 ) 。蒸除溶剂， 得到产物。 2 . 3 5 ( 4 氛苯基卜1 一 (2， 4 一 二抓苯基) 一 甲基一 1 十毗哇一 3 一 甲酸的合成 2 . 3 . 1 反应路线 挥 己 c诀。一 篇 互 介弋 二 cr-一 一 卜 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 2 ， 3 . 2 反应试剂 无水乙醇 氢氧化钠 盐酸 分析纯 分析纯 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 2 . 3 . 3 反应步探 将0 . 3 1 9 ( 1 3 . 5 二0 1 ) n a 加 入到3 o m l 无 水乙醇中， 然后 将3 . 0 9 ( 1 0 . 伪 咖 。 1 ) 产 物( 1 3 ) 混溶在 3 毗 无水乙醇中加入其中。氮气 保护下 室温搅 拌 0 . sh，然后反应液用 冰浴冷 却， 溶液变为酒红色。 在机械搅拌下向 冷的反应液中加入2 ， 伞二氛苯胺重氮盐氯化 物溶液。 溶液变成深红色并且有黑色胶体析出。 在氮气保护下， 温度为0 时 继续反 应 2 . sh， 溶液上层为红 色清夜，下 层为黄色物质。向反应 液中加入 1 7 0 m l 水，并将 混 合溶 液放置 冰箱中 1 6h。 倾倒 掉水层， 剩余的 黑色胶体溶解在 6 0 . l 乙醉中，由于 胶体 较难溶解， 采用 磁力搅拌加速溶解， 胶体溶解后溶液 变为酒红色， 将溶液 加入到 10 0 口 l的 三口 烧瓶中， 加入由 1 . 0 酬a 0h 和 伽l 水配成的 碱液。 控温 78，回流 lh 后， 蒸发除去乙 醇， 将黑色残留 物溶解在200 . l 水中 用3 6 % 的盐酸酸化至p l l 二 2 ， 烧杯 底部有褐色絮状物。 混合溶液用2 x 1 0 (ha l 的乙酸乙酣萃取， 提取 液用z x l o 伽l 水 洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸发除去乙 酸乙 醋， 得到红褐色粗产物 3 . 9 9 。 用6 09硅胶柱层析， 洗脱液为y(乙酸乙 醋) / v ( 石油醚) 八( 乙 酸) = 1 0 / 4 0 八， 点板收 集r f:0 . 36的点( 展开 剂为v(乙 酸乙 醋) 八( 石油醚) = 1 / 1)得到较纯的 产物( 6)2 . 3 59， 产率 5 既，液谱纯度 92% ，产物用核磁表征。 2 . 4 2 ，4 一 二氛苯胺重氮盐的制备 反应路线 平 z+c 厂 从， cl nano “ 鹭 甲 ci 4.到胜|夕沁|c ，曰了卜!、 2 . 4 . 2 反 应试剂 2 ， 4 一 二 氯苯胺 亚硝酸钠 分析纯 分析纯 南京米兰化工有限公司 南京化学试剂厂 2 . 4 . 3 反应步骤 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 将 1 . 99 ( n. 7 皿 1) 的2 ， 伞二氯苯胺溶解在4 . 8 毗的2 钱盐酸中 加入到25ml 的 三口 反应瓶中， 在企5 ， 将0 . 8 39 ( n . 7 如 1) 的亚硝酸钠溶 解在5 . 2 5 口 i j 水中向反 应瓶中 慢慢滴加， 滴加时间 约为0 . sh， ， 溶液变为浅红色， 制得的重氮盐不经过处理， 直接加入到第三步反应中，制备含毗哇环产物( 6) 2 . s n-( 呱睫卜5-(4一 氛苯基卜1 一 (2， 4-二氛苯基) - 4 ee 甲基一 1 卜毗哇一 3- 甲酸胺 ( 利莫那班)的合成 2 . 5 . 1 反 应路线 cl冶 林 才 ( 工 。 厂。 h cr一- (coci儿 c扮， c l一” et 水 甲 珑 必 一一 一 . 卜-一 书 ， 丽 0 c卜 cr- 2 . 5 . 2 反应试剂 草酞氯 二氛甲烷 d 娜 三乙胺 化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学 试剂 有限公司 国药集团化学 试剂 有限公司 中国亭新化工试剂厂 2 . 5 . 3 反应步骤 在氮气保护下 将0 . 5 9 (l. 3i nllno l ) 5 一 ( 4 一 氯苯基卜1 一 (2 ， 小二 氯苯基卜 4 一 甲 基一 i h - 毗哇 一 3 一 甲 酸溶解在 2 6 功 l 无水二氯甲 烷中， 加入 1 滴n ， n 一 二甲 基甲酞 胺， 然后再滴 加0 . 6 m l ( 2 . 2 9 咖0 1 ) 的乙二酞氯， 有大量白 色气体生 成， 在室温下搅拌反 应 3h， 旋转 蒸发除 去二氯甲 烷， 得到红褐 色酞氛化合物。 加 2 6 m l 无水二氯甲 烷溶 解， 然后加入 0 . 6 m l(4. 29咖01) 的三乙胺，有白 色气体生成，再 加入 0 。 2 1 9 (2 . o 6 . 叨 0 1)的 1 一 氨呱 咤， 在室温下搅拌反 应 1 . sh， 水洗( 1 5 mlx 3)，无水 硫酸钠干燥， 蒸发除去溶剂，得 褐色晶 体0 . 6 3 9 。 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 用2 5 9 硅胶柱层析， 2 9 硅胶 制砂， 洗 脱液为v(乙 酸乙 醋) / v(石油醚) 二 1 /4， 收集 r 介0 . 48( 展开剂为:v( 乙 酸乙酷 ) /v( 石油醚) = 1 / 4)的 点， 产物为黄色油状液体0 . 4 2 90 得到的产物用y(乙醚 ) /v( 石油醚) 红:1 的溶剂重结晶，得到0 . 4 1 9目 标产物利莫那 班，产率 6 钱， mp 为1 5 5 一 巧 6 ( 文献为1 5 4 一 1 56) ， 液谱纯度 9 既，目 标产物用核 磁和红外表征。 南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究 3结果与讨论 3 . 1 对氛苯丙酮的 澳化 3 . 1 . 1 对氯苯丙 酮与液澳物 质的量比 对反应的影响 对氯苯丙酮的投料量为 21. 3 9 (0 . 1 2 6 叻1)，醋酸用量为 6 咖l ， 液溟滴加时间为 0 . s h ， 加完后反应时间 为1 . sh， 室温反应， 其它条件都不变， 仅改 变液澳的 用量。 表3 . 1 . 1 对氯苯丙酮与液澳投料物质的量比 对产物的产率和纯度的 影响 n( 对氯苯丙酮) /n ( 液澳)产物量/ 9液谱纯度邝产率邝 1 . 0:0 . 93 0 . 08 89 4 979l ，.n目 ojq甘 1 . 0 :1 . 0 10:1 .1 3 1 . 3 3 1 。 6 1 . 0 : 1 . 23 0 . 98 98 8 * 产率由液谱纯度根据纯品计算得出 由 表中数据可以 看出，当对氯苯丙酮与液澳的物质的量比 为 1 :1 时 ，产物的 收 率和纯度均为最高， 而当对氯苯丙酮与液澳的比小于 1 时， 纯度和产率均有显著下降， 其中含有的杂质主要为。 ，a 一 二澳代对氯苯丙酮。 而物质的量比为1 . 0 : 1 . 1 与 1 . 0: 1 . 2 的纯度 和产率之差较1 . 0 :1 . 0 与1 . 0 :1 . 1 之差小， 说明当 溟过量一定程度后， 继续增加澳的用量二溟 代的副 产物不 会成比 例增加， 因为 该反 应是酸催化反 应， 当引 入一个澳取代基时， 使 a 氢的活性减小， 继续卤代变得难以发生。当对氯苯丙酮与液 澳物质的 量比 大于 1 时， 杂质主要为未反应的对氯苯丙酮。 所以 较合适的 液澳的 用量 为 液滨与 对氯苯丙酮比 为 1 :1 .以rr 、lesebicesb 0”火0“人 vc ac oh +b rz一 快 十brz竺鹭 慢 0户0价 cc 3 . 1 . 2液澳滴加时间对反应的 影响 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 对氯苯丙酮的投料量为 21. 3 9 (0 . 1 26inol)，醋酸用量为 6 伽l ，液澳用量为 6 . 5 毗(0 ， 12 6 口 0 1)， 滴加液澳时保持 冰浴环境， 反应时间为1 . sh， 室温反应，其它反 应条件均保持不变， 仅改 变液澳的滴加时间。 表3 . 1 . 2 液澳 加料时间 对产物的纯度和收率的 影响 液澳滴加时间/m1 .产物量/ 9液谱纯度戊产率 邝 909798 ，几月一洲 099 3 0。 9 3 1 . 3 3 1 . 6 n八ijn 11qu月b 1 2 03 1 ， 09 89 7 可以 看出当液澳 滴加时间为1 . oh时， 产物的收 率和纯 度为最 大。当 滴加时间小 于 1 . o h 时，产物的收率 和纯度均有明 显的降 低，分析原因为可能当液澳 滴加速度过 快时， 有一部分一取代 产物发 生了 二取代， 而另一部分 对氯苯丙酮未发生反应， 导致 了收率和纯度的下降。而当 滴加时间 超过 1 . oh 时，反 应产 物的收率和纯 度没有明显 变 化，所以液澳的较合 适的 滴加时间 为 1 . oh。当滴加时间为 lh时， 产率为9 既，比 文献值 (9岛，文献液澳滴加时间为0 . s h)有一定量的增加。 3 . 1 . 3 温度对反应的影响 对氯苯丙酮的投料量为 21. 3 9 (0 . 12 6 口 0 1 ) ，醋酸用量为 6 0ml ，液澳用量为 6 . 5 毗(0 . 12 6 叨1)， 滴加 时间为0 . sh， 加完后反应时间为 1 . sh，仅改 变反 应温度，其 它条件都不变。 表3 . 1 . 3 温度 对产 物的纯度和收率的影响 反应温度/ 产物量/ 9液谱纯度邝产率 / % 02 9 . 69 69 0 丹匕， ojg 州了，. ojg 31 . 3 3 1 . 6 nu八目 11q自 3 03 1 . 39 39 2 由 表中数据可以 看出， 当 温度从0 升高到10时， 产率有明 显提高， 较适合的 温度为10到20 ， 反应比 较完全。 当温度升高到30时， 产物的收率和纯度均有 比较明显的下降， 可能发 生了副反 应， 生成了二取代的澳化产物。 所以 反应的 温度取 1 0 到2 0 比较合适， 产物的 产率较文献 值( 95% ) 有少量提高。 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 3 . 1 . 4 澳代反应的 机理 讨 论门 在大多数情况下， 拨基q 一 氢原子被卤素取代的反应属于亲电取代历程。和烯烃 亲电 加成相似， 所用的卤 化剂包括卤素分子、 n-卤 代酞胺、 次卤 酸醋、 硫酞卤 化物等， 常用溶剂为四氯化碳、氯仿、乙醚、 醋酸等。 一般来说， 拨基化合物在酸 ( 包括路易士酸) 和碱 ( 无机或有机碱) 催化下， 转 化为烯醇形式才能和亲电的卤化剂进行反应。 酸催化机理: h o 中! 百 一 陈 b 少。 兰l 下c 二 分 ” 认的 乞 一 务 针 如 皮文6 碱催化机理: 友! 赊 c 一 一 一一c 一 母一 / 、 乃如 滋去 八 侣a口 在酸催化的。 一 卤取代反应中，也需要适当的碱参与，以帮助。 一 氢质子的脱去， 这是决定烯醇化速率的过程，未质子化的 拨基化合物可以作为有机碱发挥这样的作 用。 在酸催化反应时， 常有一个诱导期， 这是由 于烯醇化速率较慢， 而当反应生成的 氢卤酸浓度增高后， 反应速度就加快， 为此， 在反应初期可加入少量氢卤酸来缩短诱 导期。光照也起到明显的催化效果，这可能与开始阶段的自由基机理有关。 在酸或碱催化的a 一 卤取代反应中，簇基a 位取代基的影响是不同的. 对于酸催 化的反应来说， 若q 位上具有推电 子取代基， 则有利于烯醇的稳定化， 卤 取代反应比 较容易， 如环状和直链的不对称酮的反应， 均主要得到在烷基较多的q 位的卤 取代酮。 在q 位具卤 素等吸电 子基时， 对卤 代反应不利， 故在同一个q 位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。 对于碱催化的q 一 卤取代反应来说， 与上述酸催化情况相反，q 一 推电子基降低。 一 氢原子活性， 而吸电 子基有利于q 一 氢原子脱去而促进反应。 因此， 在碱催化时， 若 有过量的卤素存在下， 反应不停留 在q 一 单取代阶段， 易在同一个q 位上继续反应，直 至所有的氢原子被取代完为止。 由 对氯苯丙酮澳 化合成q 一 澳代对氯苯丙酮希望反应停留 在单澳代阶段，因 此， 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工艺研究 选择酸催化是合理的，反应历程如下: b: 为: 3 . 1 . 5 产物q 一 澳代对氛苯丙酮的结构表征 熔点测定: 测得产物的 熔点为75 ( 文献为7 7 一 78) 液谱测定产物的纯度达到9 踢 核磁共振谱图及谱图解析: ihn从 r 谱图由b r uker核磁共振仪 ( 300 mllz) 测定，以c ocl ， 为溶剂，t m s 为内标，所 得产物的州m r 测试数据见图3 . 1 . 5 . 1 ，具体谱图见附录a 。里 鑫 参 髻 参 参 翌 鬓垂 鑫 夔 董鬓 黯 写 绳 戍 福 尸 铭 歼 尸又 卢 夕vt丁 图3 . 1 . 5 . la 一 澳代对氛苯丙酮的核磁图 南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究 ，姗 伽 r ( c dc1 3 ) 6 二 1 . 9 1( d ， 乒6 . 6hz ， 3 h ， c 氏 )， 5 . 2 3 ( q ， j=6 . 6 h z ， i h ， 阳) ， 7 . 4 5 ( d ， 护8 . s h z ， zh， g 妇 刁 ， 7 . 9 4 ( d ， 乒8 . s h z ，z h ， c j i 办 由 此州m r 谱图可知， 样品分子典型质子信号与文献值相符， 所得样品为目 标产物q 一 澳代对氯苯丙酮. 3 . z q 一 澳代对氛苯丙酮与乙酞乙酸乙酪的亲核取代 3 . 2 . 1 四氢吠喃用量对反应的影响 氢化钠用量为 2 . 6 9 (0 . 0 65mol)， 乙 酞乙 酸乙 醋用量为 6 . 0 9 (0 . 046 m 0 1 ) ， q 一 澳代 对氯苯丙酮用量为 9 . 7 5 9 (0 . 039mol) ， 其它条件均保持不变， 产物提纯方法为硅胶柱 层析法，仅改变溶剂四 氢吠喃的 用量。结果列入表3 . 2 . 1 。 表3 . 2 . 1 四氢吠喃用量对反应的影响 v ( t h f ) / 吐液谱纯度邝产率浅非对映异构体比例 ，曰丹j，工n八 月考甲jt了二口 口uo甘叮月0 0甘0甘0甘q 产物量/ 9 8 . 2 8 8 . 4 0 8 . 3 3 6 。 8 6 4 2 / 5 8 3 9 / 6 1 3 5 / 6 5 3 6 / 6 4 内曰一 二do白 * 非对映异构体由 液谱测定 由 表中 数据可以 看出，当四 氢吠喃的用量由1 0 0 毗减少到5 0 切 l 时， 产物的产率 没有发生明显的变化， 但非对映异构体比 例随着溶剂用量的变化一直在变化。 而当四 氢吠喃由5 (hal 变为2 5 . l 时， 产物的 产率有明显的降 低， 所以 较适的四 氢吠喃用量为 5 (hal ， 这样可以 在不改变产物产率的前提下减少溶剂的 用量， 降 低成本。 当四 氢峡喃 用量为s d m l时，产物的产率为71% ，较文献值(4 2 % ) 有较大的提高。 3 . 2 . 2 回流时间对反应的影响 氢化钠用量为 2 . 6 9 (0 . 065 田 0 1 ) ， 乙酞乙 酸乙 酷用量为 6 . 0 9 (0 . 046 . 0 1 ) ， q 一 澳代 对氯苯丙 酮用量为9 . 7 5 9 (0 . 039 . 0 1 ) ， 四氢吠喃用量为5 0 吐， 产物提纯方法为硅胶柱 层析法，仅改变混合物的回流时间。 南京理工大学硕士学位论文利莫那班的合成工艺研究 表3 . 2 . 2回流时间对反应的影响 t 目 盯h 0 5 液谱纯度邝产率浅非对映异构体比例 1 . 0 1 . 5 2 . 0 产物量/ 9 6 。 3 1 8 . 3 7 8 . 3 3 8 . 4 8 3 9 / 6 1 4 2 / 5 8 3 5 / 6 5 39/ 6 1 d，自，二，口 户口了厅月 内了匀月只 0曰0甘0甘0. 由 表中数据可以 看出，当回流时间为0 . sh时，产率较回流为lh有明显的差距， 而当回流时间超过一个小时以 后， 产物的 产率没有明 显的变化， 说明反应已 基本完全， 所以 较适合的反应回流时间为1 . oh。 当回流时间为1 . oh时， 产物的产率为7 既 较文 献值( 42% ) 有显著的提高 3 . 2 . 3 乙酥乙酸乙醋用量对反应的影晌 氢化钠用量为2 . 6 9 (0 . 065 田 0 1 ) ， q 一 澳代对氯苯丙酮用量为9 . 7 5 9 (0 . 039 m o l ) ， 四 氢吠喃用量为 5 0 ml， 回流时间 l h ， 其它条件保持不变， 仅改变乙 酞乙酸乙酷的用量， 产物的提纯方法采用硅胶柱层析法。 表3 . 2 . 3 乙酞乙酸乙酷用量对反应的影响 乙酞乙酸乙醋量/ 9 产物量/ 9液谱纯度/ %产率邝 非对映异构体比 例 0比目八jd 呀口咋咋厅. ounn月100 9999 8 3 7 8 . 7 2 9 . 0 8 . 6 0 8 . 6 5 4 2 / 5 8 4 4/5 6 4 5 / 5 5 4 8 / 5 2 nununu 内0118 由表中数据可以 看出， 在乙酞乙酸乙酷用量由6 . 0 9 增加到7 . o 9 时， 产物的产率有 一定的增加， 而当乙 酞乙酸乙酷用量继续增大时， 产物的产率没有明显变化。 但非对映 异构体的比 值一直在变大， 当乙酞乙酸乙醋用量为7 . 0 9 时， 产物的产率为75% ， 较文献 值(4 2%) 有很大的 提高 3 . 2 . 4非对映异构体的结构表征 凡分子式相同， 构造式也相同的 分子， 只是因为原子在空间排列不同 而产生的异 构体， 称为立体异构体。 立体异构包括构型异构和构象异构。 立体异构也可以 分为对 映异构和非对映异构，顺反异构就属于非对映异构。 当分子中含有两个相邻的不同手性碳原子的化合物， 由于这类链状化合物的结构 与赤鲜糖或苏阿糖的 结构相似， 而被称为赤型构形或苏型构型， 简称赤型或苏型。 在 fis h e r 投影式中，两个手性碳原子上的相同的原子或基 如氢原子等、 在同侧者称为赤 南京理工大学硕士学位论文 利莫那班的合成工