关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨.ppt

关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨,转移性结直肠癌药物治疗的发展,CRC的化疗和生存期,BSC,5-FU,302520151050,1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC20043.Rothenberg,etal.JCO2003;,伊立替康1,卡培他滨2,奥沙利铂3,西妥昔单抗5,贝伐珠单抗4,1980s1990s2000s2011,生存期,4.Hurwitz,etal.NEJM20045.Karapetis,etal.NEJM2008,总生存（月）,1980s1990s2000s2011,1980s1990s2000s2011,GoodwinRAandAsmisTR.Clinicsincolonandrectalsurgery2009;22(4):251-256.,目前国外已经应用于临床的mCRC靶向药物,从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑,从患者经济承受能力来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑,从患者经济承受能力来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,mCRC中靶向药物选择的考量,Crystal研究显示EGFR抑制剂联合FOLFIRI方案治疗mCRC的生存获益,无进展生存/总生存(月),KRAS野生型患者的生存获益,FOLFIRI,FOLFIRI,西妥昔单抗+FOLFIRI,西妥昔单抗+FOLFIRI,VanCutsem,etal.ASCOGI2010,n=350,n=316,n=350,n=316,PFS,20,25,30,0,5,10,15,35,OS,9.9,8.4,23.5,20.0,HR=0.70p=0.0012,HR=0.80p=0.0094,中国一线mCRC治疗药物的选择状况,调查显示，国内一线mCRC治疗以奥沙利铂为基础的化疗为主,来源:ChinaOncologyMonitor2009II期-Synovate,基于奥沙利铂的方案,基于伊利替康的方案,其他化疗方案,靶向+化疗,20%,0%,40%,60%,80%,67%,10%,18%,5%,有研究报道，EGFR抑制剂联合基于奥沙利铂的方案治疗KRAS野生型的mCRC患者不能获得生存获益,mCRC一线治疗III期研究COIN研究：西妥昔单抗XELOX/FOLFOX,持续性XELOXorFOLFOX,ArmA,R,既往未曾治疗的mCRC(n=2445),ArmB,持续性XELOXorFOLFOX+西妥昔单抗,ArmC,间断性XELOXorFOLFOX,65%XELOX;35%FOLFOX,Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)Maughan,etal.LancetOncol.2011,主要终点:KRAS野生型患者OS次要终点:KRAS/BRAF/NRAS均野生型患者的OSS，KRAS突变型患者OS，KRAS,BRAF,NRAS任一基因突变型患者的OS，所有患者的OS；PFS，缓解率,COIN研究：KRAS野生型患者疗效,*12周时的ORR数据,Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)Maughan,etal.LancetOncol.2011,1.VanCutsem,etal.ASCOGI2010;2.Maughan,etal.LancetOncol.20113.Tveit,etal.ESMO2010;4.Douillard,etal.ASCO2011,EGFR抑制剂联合化疗一线治疗KRAS野生型mCRC患者结果不一致,一线治疗,HurwitzH,etal.NEnglJMed,2004;350:2335-2342GuanZ,etal.ASCO2010(abstractnoe14002)FuchsCS,etal.JClinOncol,2007Oct20;25(30):4779-86,20,25,30,*No16966研究为进展前持续用药人群数据,中位PFS/OS(月),PFS,OS,0,5,10,15,6.2,10.6,7.9,10.4,7.6,11.2,4.7,7.3,15.6,20.3,23.1,28,18.2,23.7,10.8,12.9,IFLFOLFOX/FOLFIRIFOLFOX4IFLFOLFIRI化疗FOLFOX4,XELOX,（以奥沙利铂为基础）,安维汀+IFL,安维汀+FOLFOX/XELOX,安维汀+FOLFIRI,安维汀+FOLFOX4,安维汀+IFL,安维汀+FOLFIRI,安维汀+化疗（以奥沙利铂为基础）,安维汀+FOLFOX4,AVF2107gn=813,NO16966*n=1401,BICC-Cn=547,E3200n=829,二线治疗,AVF2107gn=813,BICC-Cn=547,TREEn=223,E3200n=829,一线治疗,二线治疗,HochsterHS,etal.JClinOncol,2008Jul20;26(21):3523-9Giantonio.BJ,etal.,JClinOncol,2007;25:1539-1544,多个II/III期临床研究显示，安维汀联合各种化疗方案，均能获得生存获益,安维汀+FOLFIRI,安维汀+FOLFOX,安维汀+FOLFIRI,安维汀+FOLFIRI,安维汀+Oxa-based,安维汀+FOLFOX,安维汀+FOLFOX,安维汀+Iri-based,安维汀+FOLFIRI,安维汀+FOLFOX4,n=503,n=552,n=279,n=1093,n=304,n=112,n=1075,n=312,n=191,n=739,中位PFS(月),1.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;2.Kozloff,etal.Oncologist2009;3.Arnold,etal.ASCOGI2010;4.Kubala,etal.ASCOGI2010;5.Cohn,etal.ASCO2010,8,10,12,0,2,4,6,11.6,11.3,10.8,9.8,10.4,14.6,12.5,9.5,9.9,16,14,10.8,First-BEAT(n=1,914)1,BRiTE(n=1,953)2,德国研究(n=1,620)3,捷克研究(n=1,559)4,ARIES(n=1,550)5,在大型观察性研究中，安维汀联合各种化疗方案均能获得PFS获益,1.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;2.Kozloff,etal.Oncologist2009;3.Arnold,etal.ASCOGI2010;4.Kubala,etal.ASCOGI2010;5.Cohn,etal.ASCO2010,安维汀+FOLFIRI,安维汀+FOLFOX,安维汀+FOLFIRI,安维汀+FOLFIRI,安维汀+FOLFOX,安维汀+FOLFOX,安维汀+FOLFIRI,安维汀+FOLFOX4,n=503,n=552,n=279,n=1093,n=304,n=112,n=191,n=739,20,25,30,0,5,10,15,23.7,25.9,22.9,24.4,25.8,29.1,29.5,26.3,24.3,35,27,First-BEAT(n=1,914)1,BRiTE(n=1,953)2,德国研究(n=1,620)3,捷克研究(n=1,559)4,ARIES(n=1,550)5,在大型观察性研究中，安维汀联合各种化疗方案均能获得OS获益,安维汀+Oxa-based,安维汀+Iri-based,n=1075,n=312,中位OS(月),mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑,从患者经济承受能力来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%,AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007,Ras突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳头状甲状腺癌(60%)NSCLC(30%),EGFR过度表达:CRC(2777%)胰腺癌(3050%)肺癌(4080%)NSCLC(1491%),MAPK,MEK,Raf,Ras,TGF-,Grb2,Sos,EGFR,细胞增生,RAS蛋白与EGFR,VanCutsem,etal.ASCOGI2010,临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益,其他生物标记物对西妥昔单抗疗效可能的影响,DeRoockW,et,al.LancetOncol.2010;11(8):753-62,EGFR抑制剂的治疗有效率,缓解,未接受基因检测的总人群,KRAS野生型患者,KRAS/BRAF野生型患者,KRAS/BRAF/NRAS野生型患者,四种基因野生型患者,进行KRAS检测*,进行BRAF检测#,进行NRAS检测+,进行PIKex.20检测t,RR:36.3%,RR:38.4%,RR:39.9%,未缓解,四种基因野生型在总人群中的比例：50.3%,*在未接受基因检测的人群中，KRAS突变率：41.2%#在KRAS野生型患者中，BRAF突变率：7.2%+在KRAS/BRAF野生型患者中，NRAS突变率：4.8%T在KRAS/BRAF/NRAS野生型患者中，PIKex.2.0突变率：3.1%,RR:41.2%,RR:24.2%,AdaptedfromInceetal.JNCI2005,5.5,7.4,HR=0.44(95%CI:0.290.67)p=0.0001,HR=0.41(95%CI:0.240.71)p=0.0008,0510152025,13.5,9.3,KRAS突变型(n=78,34/44),KRAS野生型(n=152,67/85),IFL+安维汀IFL+安慰剂,无进展生存比例,Proportionsurviving,时间（月）,时间（月）,无进展生存比例,AVF2107g研究不论KRAS野生型和突变型，安维汀治疗均可延长PFS,0510152025,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,AdaptedfromInceetal.JNCI2005,13.6,19.9,HR=0.58(95%CI:0.340.99),HR=0.69(95%CI:0.371.3),时间（月),时间（月),p=0.25,p=0.04,KRAS突变型(n=78,34/44),KRAS野生型(n=152,67/85),AVF2107g研究不论KRAS野生型和突变型，安维汀治疗均可延长OS,17.6,27.7,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,总生存比例,总生存比例,25,Price,etal.ESMO2010(Abstract610P),希罗达(n=156)KRASWT=70;KRASMT=33BRAFWT=92;BRAFMT=9,安维汀+希罗达+丝裂霉素(n=158*),*未对该组进行KRAS和BRAF分析,主要研究终点：PFS次要研究终点：OS,RR,安全性，生活质量等,AGITGMAX研究:KRAS分析,AGITGMAX研究:不同KRAS下状态的PFS,Price,etal.ESMO2010(Abstract610P),时间(月),时间(月),KRAS野生型,KRAS突变型,估计PFS,06121824,估计PFS,06121824,1.00.80.60.40.20,1.00.80.60.40.20,希罗达+安维汀(n=78)希罗达(n=70),希罗达+安维汀(n=33)希罗达(n=33),p=0.09,p=0.02,5.9,8.8,6.2,9.4,以下生物标记物无论野生型或突变型安维汀均可使患者获益,Inceetal.JNCI2005,(0.451.10)(0.150.70),0.700.32,26.3525.07,9947,17.4516.26,9228,19175,P53过度表达阳性阴性,(0.300.95)(0.321.42),0.540.67,27.7NR,7635,21.7216.36,6331,13966,P53突变状态突变野生型,(0.371.20)(0.340.82),0.670.57,19.9127.7,5168,13.621.72,3757,88125,KRAS/BRAF状态突变野生型,(0.011.06)(0.340.82),0.110.53,15.9326.35,7120,7.9517.45,397,10217,BRAF突变状态突变野生型,(0.371.31)(0.340.99),0.690.58,19.9127.7,4485,13.617.64,3467,78152,KRAS突变状态突变野生型,(0.390.85),0.57,26.35,147,17.45,120,267,所有受试者,HR,(95%CI),HR,中位(月),n,中位(月),n,总计n,生物标识,安维汀+IFL,安慰剂+IFL,1.0,0.5,0.2,mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑,从患者经济承受能力来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,与EGFR抑制剂相比，安维汀是药物性价比更高的选择,*请参照当地实际价格进行相应修改按60Kg体重计算,安维汀价格更具优势,mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑,从患者经济承受能力来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,Grothey&Sargent,JCO2005,11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利