（应用化学专业论文）白柠檬素的合成.pdf

硕1 二论文 白柠檬素的合成 摘要 香豆素类衍生物是一类具有很强生物活性的天然产物，其合成己成为人们研究的热 点。白柠檬素，化学名5 , 7 二甲氧基香豆素，是一种重要的有机化工原料及中间体，可 广泛用于医药、农药、香料及其它精细化工行业。 本课题以间苯三酚为原料，经过甲基化、p e c h m a n n 反应制备白柠檬素。其中，以 甲醇作为甲基化试剂，在干燥氯化氢气体催化下制备3 ，5 二甲氧苯酚。选择丁羟基二酸 和丙炔酸乙酯两种不同的环化试剂，与3 ，5 二甲氧苯酚反应制备白柠檬素并比较产率， 选择最优反应路线。 通过单因素，多因素正交实验，优化了各步反应的合成条件。实验表明，合成3 ，5 二甲氧基苯酚的较优反应条件为：干燥氯化氢气体催化下，n ( r p 醇) ：n ( 间苯三酚) = 1 5 ： 1 ，7 5 下反应7 h ，收率达到8 9 ；合成5 , 7 二甲氧基香豆素的较优反应条件为：n ( 3 ，5 二甲氧基苯酚) ：n ( 丙炔酸乙酯) ：n ( 无水氯化锌) = 3 ：l ：1 ，n 2 保护下，1 0 0 下反应2 h ， 反应收率为9 6 。以苹果酸为环化剂时，优化条件下，收率仅为4 6 。最终选用甲醇做 甲基化试剂，收率较高的丙炔酸乙酯作为环化试剂，较优条件下制备5 ，7 二甲氧基香豆 素，总收率为8 4 。 通过红外、质谱、核磁等分析手段对所合成的化合物的结构表征，结果表明所得产 物符合目标产物，所合成的化合物的结构、性能指标与设计目标要求一致。 关键词：5 ，7 二甲氧基香豆素；甲基化；p e c l l i i l 砌反应；合成 a b s n 鼍c t硕十论文 a b s t r a c t c o u m a r i n sa r en a t u r a lp r o d u c t ss h o w i n gaw i d er a n g eo fb i o l o g i c a lp r o p e r t i e s s ot h e c h e m i s t r y o f c o u m a r i nd e r i v a t i v e sh a sr e c e i v e dm u c ha t t e n t i o n l i m e t t i n ( 5 ，7 d i m e t h o x y c o u m a r i n ) i sa l li m p o r t a n to r g a n i cc h e m i c a lr a wm a t e r i a la n di n t e r m e d i a t e ， w h i c hc a nb ew i d e l yu s e da sm e d i c i n e s ，p e s t i c i d e s ，s p i c e r yp r o d u c t sa n do t h e rc h e m i c a l i n d u s t r i e s ac o n v e n i e n tp r e p a r a t i o no fh i g h p u r i t y5 , 7 一d i m e t h o x y c o u m a r i nh a sb e e n d e v e l o p e d i n t h i sd i s s e r t a t i o n ，l i m e t t i nw a ss y n t h e s i z e db ym e t h y l a t i o nr e a c t i o na n dp e c h m a n n r e a c t i o nf r o mp h l o r o g l u c i n 0 1 3 , 5 一d i m e t h o x y p h e n o lw a ss y n t h e s i z e dt h r o u g hm e t h a n o lb yt h e c a t a l y s i so fd r yh y d r o g e nc h l o r i d e d l m a l i ca c i da n de t h y lp r o p i o l a t ew e r ec h o o s et ob et h e d i f f e r e n tc y c l i cr e a g e n tf o rt h et a r g e tp r o d u c t t h eb e t t e r m e t h y l a t i o n r e a c t i o nc o n d i t i o n sa r ea sf o l l o w s ： n ( m e t h a n 0 1 ) ： n ( p h l o r o g l u c i n 0 1 ) = 15 ：1 ，r e a c t i o n7 hu n d e r7 5 cw i t ht h ec a t a l y s i so fd r yh y d r o g e nc h l o r i d e t h ey i e l do f3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n o lw a su pt o8 9 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n o la n de t h y l p r o p i o n a t eb yt h ec a t a l y s i so fz n c l 2g i v el i m e t t i nw i t hay i e l do f9 6 t h eb e t t e rr e a c t i o n c o n d i t i o n sa r ea sf o l l o w s ：n ( e t h y lp r o p i o l a t e ) ：n ( 3 ，5 - d i m e t h o x y p h e n 0 1 ) ：n ( z n c l 2 ) = 3 ：1 ：l ， r e a c t i o n2 hu n d e r10 0 。cw i t hn 2p r o t e c t i n g 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n o la n dm a l i ca c i db yt h e c a t a l y s i so fc o n c e n t r a t e ds u l f u r i ca c i dg i v el i m e t t i nj u s tw i t hal o wy i e l d t h eo v e r a l ly i e l do f p r o d u c tr e a c h e d8 4 w i t he t h y lp r o p i o n a t ea sc y c l i cr e a g e n t t h es t r u c t u r eo ft h es y n t h e t i cp r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ( i r ) ， g c m s ，h p l c m sa n d1hn m r t h es t r u c t u r ea n dp e r f o r m a n c ei n d e x e so ft h ep r o d u c t s c o n f o r m e dt ot h ed e s i g nr e q u i r e m e n t t h i sc a np r o g n o s t i c a t et h es y n t h e s i sd e s i g no fu s i n gt h e o r i g i n a lr a wm a t e r i a l ( p h l o r o g l u c i n 0 1 ) ，s y n t h e s i z el i m e t t i nw a sp r a c t i c a l k e yw o r d s ：5 , 7 一d i m e t h o x y c o u m a r i n ；m e t h y l a t i o n ；p e c h a m n nr e a c t i o n ；s y n t h e s i s 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：圭：i 拖军 如绰月么日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：量! i 毙肇 知5 年6 月2 6 日 硕十论文白柠檬索的合成 1 绪论 1 1 概述 1 1 1 香豆素类化合物的研究进展 香豆素又称1 ，2 苯并吡哺酮、邻羟基肉桂酸内酯、邻氧萘酮等，是一种用途极广的 天然物质，到现在为止已发现的香豆素类衍生物有8 0 0 多种。香豆素及衍生物具有一定 的香气，可在化妆品、饮料、食品、香烟橡胶制品及塑料制品中作为增香剂【1 1 。同时具 有抗菌、抗病毒、抗微生物【2 】等重要的生物活性，因而在农业、工业、医药行业均表现 出重要作用，可用作驱虫剂、杀虫剂、麻醉剂等，在制药行业中常被用作中间体和药物 3 】 o 香豆素及衍生物的化学合成，一直为人们所关注。已报导的合成取代香豆素的方法 m ，5 】有p e r k i n 、k n o e v e n a g e l 、r e f o r m a t s k y 、w i t t i n g 和p e c h m a n n 反应等。香豆素经典的合 成方法是p e r k i n 法，是以水杨醛类为主要原料，利用p e r k i n 反应，再内酯化得到香豆素， 早期是以乙酸钠作催化剂，现今反应条件有所改变，特别是催化剂种类有很大改变，如 用把配合物、氟化钾、聚乙二醇为相转移催化剂、硒为催化剂、冠醚催化剂、无水碳酸 钠、无水碳酸钾等。投料方式由一次投料改为二次投料，时间缩短，产率也有所提高。 c h 0 + ( c h 3 c o ) 2 0 一 o h o 天然香豆素衍生物的生物学和生理学活性多种多样，对植物有双重生理活性，低浓 度时是一种植物激素，高浓度时却能抑制植物生长对人体更是具有抗高血压、抗心律失 常、抗心肌缺血再灌注性损伤、抗凝血、抗菌、抗病毒、抗癌、抗骨质疏松作用、止咳 平喘作用、消炎止痛作用、抗氧化作用、光敏作用等多种药理作用。香豆素的多种药理 作用从分子水平、细胞水平上可以归纳为以下四种机理抑制钠、钙等离子通道，控制细 胞内钠、钙离子的浓度调节人体内细胞因子、粘附分子、酶等蛋白的表达与直接结合， 抑制其合成清除氧自由基，阻断脂质过氧化反应。香豆素的不同药理活性可能是其中一 种机理的作用结果，也可能是几种机理的综合作用结果 6 】。 现代药理实验证明，我国传统中药中的蛇床子、白芷、前胡、独活、补骨脂、茵陈 篙等的主要药效成分均是香豆素或其衍生物。国外也有不少报道指出，生长于南美、非 洲以及亚洲其他国家的多种药用植物中都含有丰富的香豆素及其衍生物，分离得到的香 豆素单体大多具有一定的生物活性。目前，从国内外发展趋势看。香豆素类衍生物的研 究都在向香型和药理作用及一些特殊的功能方向发展，如杀虫剂、新的荧光材料、抗糖 尿药类、抗菌素等，香豆素类衍生物将有很大的发展前途r 7 1 。 l 绪论硕i ：论文 1 1 2 白柠檬素的用途 白柠檬素，化学名5 ，7 - 二甲氧基香豆素( 5 ，7 d i h y d r o x y c o u m a r i n ) 。结构如下所示： c h a o o 纯品熔点1 4 6 - - 一1 4 8 ；浅黄色针状晶体；溶于热水、乙醚，易溶于甲醇、氯仿、丙 酮。属于香豆素类衍生物，具有荧光和特殊香味。是重要的香料和荧光剂，在食品、染 料、医药等工业领域广泛应用【8 】，主要体现在其是重要的合成其他高活性取代类香豆素 化合物的中间体，例如瑞香内酯和补骨酯素等多种衍生物，随着现代药理的深入研究， 已经发现它们的许多药理作用。故对白柠檬素的化学合成有很高的社会价值和经济价 值。近来还发现白柠檬素及其它一些香豆素类衍生物具有抗h w 活性【9 】，引起有关领域 研究人员的普遍关注。本课题正是基于这种情况提出的。瑞香内酯及补骨脂素的性能及 用途如下所示。 1 1 2 1 瑞香内酯 o h h o o ( 1 ) 瑞香内酯的药理研究 镇痛作用 在小鼠热板法、电刺激法、醋酸扭体抑制法和热水刺激小鼠翘尾测痛法等多种实验 模型中，瑞香素均显示明显的镇痛作用【1 0 】。瑞香素作为镇痛药用于中药麻醉1 0 7 例，作 为辅助药用于针刺麻醉4 4 例，均证明瑞香素有明显的镇痛效果。 抗炎作用 瑞香素对大鼠蛋清和右旋糖酐所致的两种急性实验性关节炎均有明显抑制作用，比 同剂量的水杨酸钠作用略强。祖师麻皂苷对大鼠蛋清性关节肿有明显的抑制作用，类似 醋酸考的松的作用【l 。 抗血栓、抗凝作用 据报道，瑞香素有抑制大鼠外颈总动脉血栓形成的作用，紫丁香苷有止血的作用 1 0 】。 镇静催眠 瑞香素可显著增强水合氯醛的中枢神经抑制作用，且与所用剂量成j 下比。瑞香素、 7 ，8 - 二甲氧基香豆素和7 羟基8 甲氧基香豆素能协同戊巴比妥钠引致小鼠睡眠。此外， 2 硕士论文白柠檬素的合成 瑞香毒素不仅协同戊巴比妥类药物催眠作用，并能明显提高硝酸士的宁的l d 5 0 ，降低咖 啡因的l d 5 0 。 降压、抗缺氧作用 瑞香素可增加冠脉流量，扩张末梢血管，减少心肌耗氧量，促进心功能恢复。对减 压和常压缺氧小鼠，瑞香素均有明显保护作用。 其他作用 瑞香索还有一定的抗肿瘤、抗血管生成、抗疟原虫、抗卡氏肺孢子虫、抗腹泻、松 弛平滑肌等作用。其抗肿瘤作用通过其细胞毒性、诱导肿瘤细胞分化等途径发挥。其抗 菌作用较广泛，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌及福氏痢疾杆菌等均有抑制作 用，对金黄色葡萄球菌作用最强。 ( 2 ) 补骨内酯在医药领域的应用 镇痛镇静作用：可部分代替杜冷丁的作用。抗炎作用：与同量水杨酸相似。 扩血管降压作用：并可降低心肌耗氧量。抗凝作用：可被维生素k 拮抗。抑茵作用： 对金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌具有较强的抑制。 1 1 2 2 补骨脂素 o ( 1 ) 补骨脂素的药理研究 补骨脂素的抗h i v 药理 s h i k i s h i m a 等从p r a n g o st s c h i m g n i c a 地上部分的甲醇提取物中分离得到3 3 个香豆素 类化合物，通过改良莫舍( m o s h e r ) 方法对所得到的化合物进行筛选，结果发现其中独活 素( h e r a c l e n i n ) ，p a b u l e n o l ，s a x a l i n ，补骨脂素( p s o r a l e n ) 和香柑内酯( b e r g a p t e n ) 均具有抗 h i v 活性，i c s 0 值分别为1 9 1 、1 9 8 、1 6 7 、2 6 3 和2 4 8m g l 。s a n c h o 等通过研究发现 化合物王草l 习( i m p e r a t o r i n ) 对h i v 的复制具有抑制作用。z h o u 等从五福花阿魏( f e r u l a s u m b u l ) 根的甲醇提取物中分离得到2 7 个香豆素类化合物，其中有些呋喃香豆素类化合 物，如水合氧化前胡素、独活醇和甲酸氧化前胡素具有抗h i v 作用。天然抗h i v 活性 呋喃香豆素类化合物的发现为抗艾滋病药物的研究开辟了个新的领域，在此基础上， 进一步研究其构效关系，对其进行合成和设计合成类似物，通过大规模筛选找出新结构 类型、高效低毒的抗h i v 药物已成为目前研究的主要途径之一。 补骨脂素的抗肿瘤药理 对呋喃香豆素类化合物本身特性的研究与目前流行的光反应相对应，被称为暗反应 ( d a r k n e s sr e a c t i o n ) ，即在没有紫外光等照射条件下的药物作用。 l 绪论硕十论文 呋喃香豆素类化合物在暗反应条件下有一定的抗肿瘤活性，许多文献中均有报道 【1 2 】。对其抗肿瘤机理的研究不多，主要有以下观点：呋喃香豆素在暗处与d n a 形成 弱的分子复合物( 非共价结合) ，可能抑制d n a 的复制，从而影响细胞的增殖。补骨脂 素家族中的新成员一角型的f u r o q u i n o l i n o n e s ，抑制e h r l i c h 细胞中d n a 和r n a 的合成， 表现出强烈的抗增殖活性。已广泛在临床应用的8 甲氧基补骨脂素和补骨脂素等在暗反 应中也表现出较强的抗增殖活性；药效学最新动态为“补骨脂素受体学说”，认为通对 细胞膜上存在的补骨脂素特异性受体的作用，抑制肿瘤细胞的生长和分化e n g e l 等研究 发现，不论是在暗反应条件下还是在紫外光照射的条件下，给鼠服用人类治疗剂量的 8 - m o p 以后不能在鼠的体内检测到8 - m o p 与d n a 或r n a 结合，实验表明在鼠的体内 蛋白是主要的结合位点。关于补骨脂素受体的研究，推动了整个补骨脂素抗肿瘤研究， 因为人们最初认为d n a 是补骨脂素作用的唯一的靶部位，而现在人们认识到人和小鼠 的多种肿瘤细胞系细胞表面和胞浆内存在着补骨脂素受体，在无光照的情况下，补骨脂 素与受体能极迅速地结合，但这种特异性结合是可逆的，不取决于插入d n a 药物的活 性。 ( 2 ) 补骨内酯在医药领域的应用 天然和合成的补骨脂素类化合物用于p u v a ( p s o r a l e np l u su l t r a v i o l e t ar a d i a t i o n ) 疗 法治疗白癜风已有2 0 多年的历史。它们可以在暗光下嵌入d n a 分子的胸腺嘧啶碱基对 之间，在紫外光( 3 6 5 n m ) 的照射下呋喃环或吡喃环上的双键可以与胸腺嘧啶碱基发生 2 + 2 光环构反应而显示出生物活性。目前用于临床的呋喃香豆素类化合物有补骨脂素 ( p s o ) 、8 甲氧基补骨脂素( 8 m o p ) 、5 甲氧补骨脂素( 5 m o p ) 、4 ，5 ，8 三甲基补骨脂素、 异补骨脂素和7 甲基吡咯补骨脂素( m p p ) 等川。 1 2 白柠檬素的化学合成方法 目前，白柠檬素的制备主要从天然植物中提取得到 1 4 , 1 5 】，收率低，且来源受限制， 影响了相关应用，所以对白柠檬素的化学合成是有必要的。这里主要对白柠檬素的化学 合成方法进行介绍，有三种已报道的化学合成法【l 6 | 。 1 2 1 白柠檬素的合成路线一 由2 羟基4 ，6 二甲氧基苯甲醛出发，先合成5 ，7 二甲氧基香豆素一3 甲酸，再脱羧得 到白柠檬素，两步总收率仅为2 8 。合成路线如下所示： 4 硕上论文白柠檬素的合成 c i - h o o h c h r o m a n - 2c a r b o x y l l ca c i d - c h 0 4 3 o c o o h o 1 2 2白柠檬素的合成路线二 由间苯三甲醛出发，先合成5 ，7 二乙酰氧基香豆素，再转换乙酰基为甲基。该法选 择性差，收率比第一种方法更低。合成路线如下所示： o 0 c h 0 c h 0 c h 0 c 心c o u 0 o 0 c h 3 0 o 1 2 3白柠檬素的合成路线三 由间苯三酚出发，先经过缩合成环合成5 ，7 二羟基香豆素，再经过甲基化制得白柠 檬素，总收率7 0 【1 7 1 。合成路线如下所示： o h o h + c h c - - c o o c 2 i - g 蛳 0c h 3 0 o 比较以上三种合成方法，可以看出，第一、二种方法所用原料价格昂贵且不易得， 反应的收率和选择性都不高。第三种方法产率虽然较高，但是丙炔酸乙酯与间苯三酚的 直接环化反应使得反应的副产物增多；同时，甲基化过程中所用的硫酸二甲酯毒性大， 反应条件较烦琐。 l 绪论 硕上论文 1 3白柠檬素的合成路线设计 综合上述合成方法，本课题预采用间苯三酚为原料，经过甲基化，p e c h m a n n 缩合成 环合成白柠檬素。其中，选择甲醇作为甲基化试剂，在干燥氯化氢气体催化下制备3 ，5 二甲氧苯酚。选择苹果酸( 羟基丁二酸) 和丙炔酸乙酯两种不同的环化试剂分别与3 ，5 - 二甲 氧苯酚反应制备最终产物白柠檬素。 o o h + 2 c h 3 0h d r y h c ，l ， o h c h 3 0 峪0 4 一 c c h i c c o o c 2 掩 o 1 4白柠檬素合成路线中各步反应的工艺 o o c h 3 + c h a o h + c o + h 睦o + c 2 h 5 0 h + i - 1 2 0 1 4 1 羟基苯甲醚的合成 1 4 1 1 硫酸二甲酯法 1 8 】 硫酸二甲酯作为甲基化试剂，在碱性条件下与间苯三酚反应而得，其反应式如下： h h + ( c h s ) 参0 4 + 2 n a o h _ + 邸oo c 埯 + n a 套0 4 + 2 h 2 0 这个方法，原料充足。缺点是需要用毒性较大的硫酸二甲酯，或者必须采用特殊的 反应装置。且对于对羟基苯甲醚收率低( 4 7 2 ) ，若以间苯三酚作为原料，其选择性会更 低。 1 4 1 2w i l l i a m s o n 法 1 9 , 2 0 】 w i l l i a m s o n 法是一般制备酚醚的常用方法。以对苯二酚为原料，在碱性条件下，其 6 硕士论文白柠檬索的合成 反应式如下： h o o h + r b r _ + h o r 该法合成路线短，操作简便，长碳键卤烷也能反应，缺点是原料卤烷价格贵、毒性 大，而且该反应产率低，都在3 0 左右。 1 4 1 3 甲醇法 2 1 】 甲醇法，这是_ _ 种较新的制法。此法多见应用于对羟基苯甲醚的合成。在对苯醌存 在下，由对苯二酚与甲醇作用而得其反应式如下： h 。o c 邺h 鲁h 。o 。c 通过甲醇法合成目标产物，收率有所提高( 6 8 一7 6 ) 2 2 1 ，但使用传统的硫酸，三 废污染严重，因副产物多，提纯困难，产品质量差。 针对甲醇法的改进，林棋等人【2 3 】：以复合载体强酸 r h 3 c 飞沪s o 3 h n a 2 s o4 c a s o4 (lj) 作催化剂，p e g 4 0 0 作助催化剂，催化合成 对羟基苯甲醚，通过正交试验和单因素检验，研究出最佳合成条件，产物收率可达8 1 6 。 陈群等2 4 】人采用新型复合脱水催化剂c 0 4 ，由对苯二酚和对苯醌的混合物与甲醇合 成对羟基苯甲醚。采用正交设计法求得最佳配比为对本二酚：甲醇：催化剂c 0 4 ：对苯 醌= 1 1 9 ：9 0 m l 6 0 9 - 1 1 9 ，在反应温度8 2 1 下回流4 小时，对羟基苯甲醚收率可达 8 5 以上。 针对间三苯酚的甲氧基化，国际上，k a z u a k io d a 等 2 5 】人，以氯化氢气体作为催化剂， 将反应用甲醇先通入干燥的氯化氢气体使其达到饱和，再与间苯三酚反应，取得了不错 的收率。反应式如下： h h + c h 3 0 h 且 该法所用原料便宜易得， 氧基苯酚的较优路线。 + 2 h 2 0 即oo c 地 产品的后处理较为简单，产率也比较高，是制备3 ，5 二甲 7 1 绪论硕十论文 1 4 2 缩合成环反应 苯环上有取代基的原料，通过缩合反应生成香豆素类衍生物的合成研究，一直是有 机合成化学研究得热点领域之一。主要方法有以下几种： 1 4 2 1p e r k i n 反应法 2 6 】 该法为传统的香豆素制备方法。以水杨醛、乙酸酐为主要原料，在多种催化剂下均 可缩合脱水制得。该法的缺点在于，对于苯实验，苯环上首先要加一个醛基，此步骤会 大大降低最终产率。以苯酚为例，其步骤分为：苯环加醛基；p e r k i n 法合成香豆环。 ( 1 ) 苯环加醛基 该步骤有多种方法实现，如下所示： r e i m e r - - t i e m a n n 反应【2 7 1 。在碱金属氢氧化物作用下，苯酚与氯仿反应生成邻羟 基苯甲醛和对羟基苯甲醛。 将三氯甲烷加入苯酚碱溶液中，在8 0 下反应4 h ，得到对羟基苯甲醛和邻羟基苯甲 醛，混合物经酸化、蒸馏、分离、纯化，得到对羟基苯甲醛，收率5 0 左右。 c h n 一一审 该法原料价廉易得，但反应收率低，有邻位的产物生成，分离困难。 苯酚与三氯乙醛反应。在碳酸钾的催化下，苯酚与三氯乙醛缩合，得到的中间体 经甲醇钠分解得到对羟基苯甲醛 2 8 】。 o 队 2 1 4 c c l qc 1 4 0 + c c l 3 c m 皿 该法生成的中间体难于处理，选择性不高，分离提纯成本高。关键在于开发高效的 催化剂，提高选择性；开发简单高效的产品分离提纯方法，降低成本。 苯酚和甲醛反应。苯酚和液体氢氧化钠混和反应物形成钠盐，在5 0 下慢慢加入 甲醛，得到邻和对位的羟甲基苯酚；产物不需分离，在5 0 下通入氧气，并加入苯酚质 量分数5 的p t c 催化剂和b i 2 ( 8 0 4 ) 3 ，反应1 5 h 后过滤催化剂，再经酸化、蒸馏得到对羟 基苯甲醛。以间硝基苯磺酸为催化剂时产率为5 5 左右，若以氟硼酸作催化剂，产率则 可达8 0 以上【2 9 】。 8 入y m 硕士论文 白柠檬素的合成 + h c h o 帮 h q 2 ：望! -_ _ - - _ _ j l _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 。 h 2 s 0 4 g a t t e y m a n n 反应。本法是以三氯化铝作催化剂，在苯酚内加入液体氢氰酸，通入 果用氰化锌代替氢氰酸，那么收率几乎是理论值【3 0 】。 i n h c l0 i i1 0 + z n ( c n ) 2 一i - e l i 该法中用的氰化物是剧毒物品，操作技术高，难度大，不利于环境保护。由于采用 无水操作，反应设备要求严格、费用高。产品分离提纯困难，不利于大规模生产。 ( 2 ) p e r k i n 法合成香豆环 早期的香豆素合成工艺【3 ，是由水杨醛与乙酐在无水乙酸钠的催化作用下在 1 8 0 1 9 0 先发生p e r k _ i n 反应，生成邻羟基肉桂酸，同时发生脱水和c o 键坏和而制 得。 近1 0 年来p e r k i n 法合成香豆素的研究主要集中在催化剂的研究和工艺条件的优化 等方面。该合成反应中使用的催化剂主要有乙酸钠( 钾) 32 1 、乙酸钙- - p e g 、碳酸钾3 3 1 、 k f 3 4 1 、k f a 1 2 0 3 3 5 1 等。其中乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、碳酸钾、氟化钾作催化剂时， 活性低、温度高、时间长、工艺条件要求较高，副反应多。收率低；负载型固体碱k f a 1 2 0 3 作催化剂，具有反应条件温和、催化活性较高、后处理简单、收率好、可重复 使用的优良性能，有较好的应用前景。 肖如亭等人p 6 】对以水杨醛和乙酸酐为原料合成香豆素的工艺进行了改进采用乙酸 钙为催化剂、p e g 为活化剂的工艺路线。用h p l c 跟踪反应过程。对催化剂和活化剂的 9 季 1 绪论 硕士论文 用量、乙酸酐的用量和用法及保温反应的湿度和时间对香豆素收率的影响进行了研究， 水杨醛与乙酸酐的总摩尔比为l ：1 9 ，反应近终点时在( 2 1 4 士2 ) 。c 保温反应0 5 h ，香豆素 收率达8 6 6 。 蔡哲斌等3 7 】以a 1 2 0 3 固载钾盐( k 2 c 0 3 、k a c 、k f ) 作催化剂，以水杨醛、乙酸酐为 原料合成香豆素。考察了催化剂的组成、反应物与催化剂用量、反应温度、反应时间等 因素对反应的影响，结果表明，当反应物、催化剂( 以l 心计) 用量摩尔比为n ( 水杨醛) ：n ( 乙 酸酐) ：n ( k f ) ：= 1 ：3 7 ：0 5 时，1 9 0 。c 下反应3 h ，香豆素的收率为7 4 3 。 p e r k i n 反应法制备香豆素步骤烦琐，提纯困难，使用条件有限。是最早使用的合成 香豆素的方法。 1 4 2 2k n o e v e n a g a l 反应法 该反应一般在碱( 如吡啶、哌啶、氨、伯胺或仲胺等) 的催化下，由水杨醛和含有活 泼亚甲基的乙酸衍生物( 如乙酰乙酸、丙二酸、氰基乙酸及其酯类化合物等) 反应，可得 到3 取代香豆素【3 8 1 。利用此法，可用苯乙腈与水杨醛在醇类溶剂中缩合得到3 苯基香豆 素，收率较高【3 9 】，避免t p e r k i n 反应中，含供电基团的水杨醛( 女f 1 4 n ，n 二乙氨基水杨醛) 合成香豆素收率较低的缺点。最近还有人用阴离子交换树脂来代替碱做催化剂得到了较 高的收率 4 0 1 。 1 4 2 3m e e r w e i n 反应法 即由重氮盐和香豆素母环在铜盐催化下反应生成3 芳基香豆素，该反应产率较低低 4 1 ，4 2 1 ，不易推广。 1 4 2 4v i l s m e i e r h a a c k 反应 水杨醛或邻羟基苯乙酮和取代乙酸，在三乙胺存在下，和v i l s m e i e r 试剂( 可由三氯氧 磷和d m f 在5 1 0 反应制得) 在二氯甲烷溶剂中反应可生成香豆素。利用这一反应可 以使一系列羧酸直接转化为香豆素衍生物，而且副产物很少。可在较温和的条件下得到 较高产率的香豆素产品【4 3 舢】。 1 4 2 5 钯金属等催化合成反应 尽管文献上对合成4 芳基取代的香豆素有很多报道，但大多数反应都是用p e c h m a n n 反应来进行的，反应条件比较苛刻，诸如用等当量的无机酸或路易斯酸，且经常在高温 下进行。近期有文献报道可由金属钯催化在温和的条件下来合成4 芳基取代的香豆素。 如间三苯甲醚和苯丙炔酸酯在钯催化下反应也可得4 苯基香豆素的化合物 4 5 】。此反应的 缺点在于钯作为一种贵金属，价格非常昂贵且寿命不是很高，反应成本太高，很难工业 化生产。 1 4 2 6p e c h m a n n 反应法 由于一些取代水杨醛的合成比较困难，利用p e r k i n 反应和k n o e v e n a g a l 反应来合成 香豆素就容易受到限制。这时可利用p e c h m a n n 反应，在路易斯酸催化下，间氨基酚和 l o 硕士论文 白柠檬素的合成 a 甲酰基苯乙腈反应可得到7 氨基3 苯基香豆素m j 。此外，p e c h m a n n 反应还是合成4 取代香豆素的重要方法。以间苯二酚和对氯苯甲酰乙酸乙酯为原料，以酸( 如硫酸、三 氟醋酸) 为催化剂，加热回流反应，以较高的收率得到了7 羟基4 苯基的香豆素产物 4 7 , 4 8 1 o 利用p e c h m a n n 反应法制备香豆素类衍生物，当代，国内大部分的研究重点都在3 羟基香豆素上，利用乙酰乙酸乙酯做环化剂，研究在不同的催化剂下产率的高低。 到目前为止，国内关于白柠檬素的合成文献很少，尤其是有关p e c h m a n n 反应制备白 柠檬素的文献更少。陈雄【4 9 】等人曾用丙烯酸作为环化剂，利用微波快速加热法，制备出 了7 羟基香豆素。此法虽然快捷方便，但是反应需要1 2 9 1 3 4 下反应很长时间，不适 用于本课题。 r o b e r tc e s s e 等人 5 0 曾介绍用苹果酸作用于苯酚，经环化得到香豆素，这个方法， 条件简单，起始原料易得，且易于保存，只是产率不是很高。羟基丁二酸或1 3 酮酯在浓 硫酸存在条件下和酚类缩合得到香豆素衍生物【5 1 1 。 h o h o o h c 0 2 h 叫+ 邺m 。2 h h i o h o h c 郴c 育h 叫+ i - d lc 心一乙心 = = = = o = = = 一o c h 3 一元酚，二元酚和三元酚都能发生p e c h m a n n 香豆素环化作用，其中以间苯二酚反应 活性最大，它能和许多取代的和环状的b 酮酯发生缩合。取代酚的反应活性能决定于酚 中取代基的性质和其位置。炔基取代基一般具有较小的不利于反应的效应，卤素对反应 显示较大的不利的影响。当有硝基及羧基取代基存在时，则不能发生p e c h m a n n 反应【5 2 1 。 此外，反应性能办和取代基的位置有关，例如间甲酚能很容易的和乙酰乙酸乙酯及 许多其它b 酮酯缩合，对甲酚反应性能稍差一些，而邻甲酚根本不能反应。间和对氯苯 酚能和乙酰乙酸乙酯作用，但是邻氯苯酚则不能反应【5 3 1 。4 位酰基酚类不能发生反应。 p e c h m a n n 香豆环化反应所用的缩合剂的作用是很重要的，例如不同的缩合剂对反应 的产率影响很显著，常用的缩合剂为硫酸，五氧化二磷，氯化磷酰和无水三氯化铝，后 来发现多聚磷酸为更有效的缩合剂。 羟基丁二酸( 苹果酸) 和许多取代酚类不能发生缩合作用，当它发生缩合作用时产率 一般低，得到焦油状产品。羟基丁二酸仅在硫酸存在下发生缩合作用，其他缩合剂不能 1 1 】绪论硕士论文 使其发生缩合反应。 位于酚羟基间位的排斥电子的原子团女h c h 3 ，o h ，o c h 3 ，n h 2 ，n h c h 3 ，n ( c h 3 ) 2 使酚容易发生p e c h m a n n 香豆素环化反应，但是位于酚羟基间位的吸引电子的原子团如 n 0 2 ，s 0 3 h ，c 0 2 h ，c 0 2 c h 3 ，c o c h 3 ，c n 和c h o 使酚类的p e c h r n a n n 反应难于进行或 几乎不能进行 州。 p e c h m a n n 法步骤简单，对原料要求简单，因此本次实验预采用此法，选用苹果酸制 备白柠檬素，它价格低廉，反应简单，预期通过j 下交设计，设法提高反应产率。同时， 还选用丙炔酸乙酯作为环化试剂制各白柠檬素，它的反应活性高，选择性好。通过实验 比较苹果酸和丙炔酸乙酯的产率，从而得到一条高产率制备白柠檬素的合成路线。 1 5 本课题的目的、内容 1 5 1 目的 白柠檬素( 5 ，7 二甲氧基香豆素) 是合成许多香豆素类衍生物的重要中间体，同时，它 也是一种重要的香料，对它的化学合成有很高的科学价值和经济价值。白柠檬素的制备 主要从天然植物中提取得到，收率低，且来源受限制，影响了相关应用。 近期，白柠檬素的化学合成路线被人们所关注，针对目前化学合成白柠檬素的低产 率，本课题预以较为低廉的间苯三酚为起始原料，以较高的反应收率合成白柠檬素。 1 5 2 内容 本课题以间苯三酚为原料，尝试多种甲基化试剂，最终确定以甲醇为甲基化试剂， 干燥氯化氢气体为催化剂，制得3 ，5 二甲氧基苯酚。选取不同的环化试剂分别与3 ，5 二甲 氧基苯酚通过p e c h m a n n 反应环合【55 1 ，比较产率的同时制得白柠檬素( 5 ，7 二甲氧基香豆 素) 。 还将对各步骤的反应机理及有关工艺条件进行分析研究，产物进行结构分析和表 征。针对各步反应做因素分析，优化反应工艺。从而得出一条高产率制备白柠檬素的最 佳路径。 1 2 硕上论文白柠檬索的合成 2 白柠檬素的合成 2 1 3 , 5 二甲氧基苯酚的合成 2 1 1 反应式 n a c i + h 2 s 0 4 o h o h + h c i + n a 2 s 0 4 o h + 2 h 2 0 c 飓 三苯酚与甲醇作用而得。一般制备苯甲醚的催化剂为对苯醌，文献报导【2 2 1 ，机理推测如 。o 。生。o 。h 骂。d 生。d 三一 m _ 。o 。+ 印 反应是通过酚羟基质子化 5 6 1 ，形成盐( i ) ，使羟基连接的碳原子带有部分正电荷，与 2 白柠檬素的合成 硕i ：论文 即为： o h a r o h 且a r 6 器 ( i ) 。c h 3 0 h 卫 o h h o a r ( r ) 6h ；兰a r o r ( i i ) h 3 c o o hh 3 c o o h o h +h20 c h 3 c h 3 在反应中，氯化氢作为甲基化反应催化剂的同时，还起到加压的作用促进反应正向 进行。间苯三酚的甲基化程度可通过反应条件的控制而改变。 2 2 苹果酸环化合成白柠檬素 2 2 1 反应式 h 3 c o o h o c h 3 i - d 2 c c h ( o t o c l 4 必；0 2 h h 2 s 0 4 心c o o 2 2 2 反应机理 p e c h m a n n 缩合成环反应是制备香豆素类衍生物的经典反应，本反应的坏化反应均 为p e c h m a n n 反应。在缩合剂存在下，酚( i ) 与p - 酮酸酯或二元羧酸( i i ) 缩合，生成香豆素 或其取代物( i i i ) 的反应，称为p e c h m a n n 合成。一般的反应机理如下所示： 1 4 叫+ 啪n r a 1 c i 3 + 0 00 0 ( i i i ) r o 硕士论文白柠檬素的合成 h i 9 r r r o r o 当环化试剂为羟基丁二酸时，它和酚类的缩合反应历程p 可能是羟基丁二酸首先转 化为丙醛酸和甲酸，甲酸受热分解成一氧化碳和水，如下所示t h 0 9 c c h c h 2 c 0 2 h 墼h c 0 2 h + c h o c h 彤o o h 0 ih l c o + h n 2 0 ，、 、一，乙u 十 丙醛酸和酚类形成不稳定的加成产物( 1 ) ，它再进一步失去两分子水得到香豆素衍生 物。 h 3 c o o c h 3 + c h o c i - 1 2 c o o h 三二h 3 c o s o4 h 3 c o o o h o h ( 1 ) o o h 2 白柠檬素的合成硕士论文 2 3 丙炔酸乙酯环化合成白柠檬素 2 3 1 反应式 o h 邸0 + c h - , m c c o o c 2 地d r y z n c 1 2 l c 地 心c o o + c 2 埯o h 2 3 2 反应机理 以丙炔酸乙酯为环化试剂的p e c h m a n n 缩合成环反应，其具体反应机理可能是3 ，5 一 二甲氧基苯酚与丙炔酸乙酯在无水氯化锌的催化作用下发生付克烷基化反应。 反应中，氯化锌作为一个路易斯酸，和丙炔酸乙酯起酸碱反应，生成了有效的亲电 试剂烯烃碳正离子。 反应生成的羧酸衍生物，首先在酰基碳上发生亲核加成，先形成一个带负电的中间 体，它的中心碳原子为s p 3 杂化，因而是个四面体结构。然后中间体消除一个离去基团， 由此形成的产物就是另一种羧酸衍生物。即发生了羰基的亲核加成消除反应。反应总 历程可以用下式来表示： z n c l 2 + h 2 0 - z n c l 2 ( o n 一+ 盯 c h 一- - - - c h - - c o o c 2 h 5+ h c l 弛芑h c h c o o c 凰 o h o c 盹 1 6 邸 h 3 c o + + c h c h c o o c 2 埯一 c h a睇o o c h 3 c o o 一- - i t , , - h 3 c o h = 一c h - - c o o c 2 h 5 h o c l - 1 3 h = = = 0 硕士论文 白柠檬素的合成 3 实验部分 3 1 试剂 表3 1 1 实验药品 3 2 仪器 ( 1 ) d 2 1 0 2 电子天平； ( 2 ) s h b - - i i i a 循环式多用真空泵； ( 3 ) r e - 5 2 a 旋转蒸发仪； ( 4 ) h g l 0 1 一i ( 1 a 1 a d ) 电热鼓风干燥箱； 1 7 3 实验部分 硕上论文 ( 5 ) d f 1 0 1 s 集热式恒温加热磁力搅拌器； ( 6 ) d z f 6 0 2 0 型真空干燥箱； ( 7 ) f i n n i g a nt r a c eu l n a - - t r a c ed s q 气质联用仪( e i 离子源，电离能为7 0 e v ) ； ( 美国t h e m oe l e c t r o n 公司) ； ( 8 ) t e n s o r 2 7 型红外光谱仪( 德国b r u k e r 公司) ； ( 9 ) d m x 5 0 0 型核磁共振仪( 瑞士b r u k e r 公司) ； ( 1 0 ) s g wx 4 显微熔点仪。 3 3 实验步骤及产物表征 3 3 1 3 ，5 二甲氧基苯酚的合成及表征 3 3 1 1 实验步骤 ( 1 ) 零度下甲醇的饱和氯化氢溶液的制备 将食盐( 8 9 ，o 1 4 t 0 0 1 ) 放置于2 0 0 m l 的三口瓶中，倒入适量浓盐酸溶液至食盐颗粒 完全淹没，搅拌均匀，室温下，将过量的浓硫酸溶液以3 d s 的速度滴加到lo o m l 三口 瓶中，生成的氯化氢气体匀速通入装有浓硫酸的洗气瓶脱水后，再通入0 的无水甲醇 直至