晚期非小细胞肺癌化疗ppt课件

晚期非小细胞肺癌化疗,1,循证医学（evidence-basedmedicine，EBM）又称求证医学、实证医学。1996年Sackett将循证医学定义为“自觉的、准确的、公正的根据现有最好的证据来决定对每一个病人的治疗选择”循证医学的关键在于证据，,2,循证医学和Meta分析,Meta分析III期临床试验,随机III期临床试验,II期临床试验,个例报道,体内/体外试验,I期临床试验,国际公认的大样本随机对照试验结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准）,3,1995年的一项荟萃分析显示,化疗联合支持治疗给NSCLC患者带来的生存益处大于单纯支持治疗，但化疗的缓解率为10-15%，中位生存仅延长6周。同时奠定了DDP在化疗中的地位。,4,CAP、MAP、MOP、CAO对于大多数患者的生存期没有明显影响也无助于防止肿瘤的复发、转移,NSCLC第一代联合方案,5,NSCLC第二代联合方案,NPNVB2530mg/m2/d1,d8IVDDP80100mg/m2/d1VD,MVPDDP30mg/m2/d13VDVDS2.53.5mg/m2/d1,8IVMMC68mg/m2/d1IV,NIPNVB2530mg/m2/d1,d8IVIFO11.2g/m2/d34IVDDP80100mg/m2/d1VD每34周重复,有效率,5566%,3348%,3856%,6,1994-1999FDA批准NVB、PTX、DOC、GEM用于NSCLC治疗，新药方案与支持治疗比较，可延长生存3-4月，接受至少4个周期化疗的中位生存期8-10月，不接受化疗的4-5月，化疗与未化疗的1年生存率分别是40%比18%（SchillerJ,HarringtonD,BelaniC,etal.Comparisonoffourchemotherapyregimensforadvancednon-small-celllungcancer.NEnglJMed2002;346:92-8）,7,一线治疗最常用的为第三代方案,NP：NVB25mg/m2d1,8DDP80mg/m2d1q21d*4TP:PTX135(24h)-175(3h)mg/m2d1DDP75mg/m2d1或CBPAUC=5-6d1q21d*4GP:GEM1250mg/m2d1,8DDP75mg/m2d1或CBPAUC=5-6d1q21d*4DP:DOC75mg/m2d1DDP75mg/m2d1或CBPAUC=5-6d1q21d*42007年中国肺癌临床指南,8,分层:病程PS评分体重下降脑转移,泰素135mg/m2d1顺铂75mg/m2d2,泰素225mg/m2d1卡铂AUC=6d1,泰索帝75mg/m2d1顺铂75mg/m2d1,顺铂100mg/m2d1健择1,000mg/m2d1,8,15,ArmA*q3wk,ArmDq3wk,ArmCq3wk,ArmBq4wk,*ControlArm,ECOG1594:治疗IIIB期orIV期NSCLC病人,Schilleretal.ProcAmSocClinOncol2000;19:1a.Abstract2.,随机,9,ABCD疗效21.3%17.3%21%15.3%中位生存期7.8月7.4月8.1月8.2月1年生存率36%31%38%35%IV毒性69%66%70%57%,ECOG1594,ASCO2000Ab2,10,ECOG1594结论,研究组（三个方案）与泰素顺铂标准方案相比，无明显差异。GP方案组的无疾病进展时间长于其他组GP方案：较高的肾毒性；IV血小板下降和贫血；较少粒缺性发热。DP方案：较多的过敏反应。TC方案：较多的神经毒性（无统计学差异），较少的胃肠道反应和粒缺性发热。总的4-5级毒性反应较少发生。,11,JMDB:力比泰/顺铂Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计,随机、III期、非劣效性设计试验随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型(组织学Vs.细胞学),两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松,ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008(28).,随机分组,力比泰(n=862)500mg/m2IV每3周+顺铂75mg/m2第1天,吉西他滨(n=863)1250mg/m2第1/8天+顺铂75mg/m2第1天,主要研究终点：总生存期（HR1.176）-特定的组织学亚型分析次要研究重点：PFS与缓解率-报道了毒性分析的比较,12,无疾病进展时间,总的生存时间,13,JMDB研究：组织学类型与结果,ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008(inpress).,*指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者,14,结论,该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂（HR=0.94）2组方案的次要研究目的结果类似亚组分析提示：腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03）鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优（P=0.05）,15,ECOG4599贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期临床试验,A.B.Sandler.ASCO2005,Abstract7004,主要终点:总生存期次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间耐受性,初治、非鳞癌IIIB期(恶性胸腔积液)或IV期(无脑转移)NSCLC无咯血PS：0或1,(PC)PTX200mg/m2,d1CBPAUC=6,d121天/周期，6周期,(PCB)PC6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)至进展,16,ECOG4599:缓解率,17,E4599试验:血液学毒性,*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡,18,E4599试验:非血液学毒性,PC(%)PCB(%)3度3度P值咯血1(0.2)8(1.9)0.04中枢神经系统04(1.0)0.03消化道2(0.5)5(1.2)NS其他1(0.2)4(1.0)NS静脉血栓形成13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓形成4(1.0)8(1.9)NS,出血3(0.7)19(4.5)0.01,高血压3(0.7)19(4.5)0.01,19,维持治疗：NSCLC新的治疗模式,20,晚期NSCLC维持化疗III期临床研究,第三代化疗药物单药维持的循证医学依据,21,IIIB/IV期NSCLCECOGPS0-1既往4周期健择,泰索帝,活泰素+顺铂或卡铂,缓解率为CR,PR,或SD随机分层因素:性别PS分期最佳缓解不含铂药物脑转移,*两组均给予B12,叶酸,地塞米松,双盲,安慰剂对照,多中心,III期临床研究,首要研究终点=PFS,2:1随机,力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,22,不同组织学类型的生存期,非鳞癌(n=481),鳞癌(n=182),HR=0.70(95%CI:0.56-0.88)P=0.002,HR=1.07(95%CI:0.490.73)P=0.678,SurvivalProbability,Time(months),Time(months),23,这是第一项随机，双盲，安慰剂对照的III期临床研究提示培美曲塞维持治疗可以为晚期NSCLC患者带来生存获益晚期非鳞型NSCLC患者接受培美曲塞疗效较好培美曲塞作为维持治疗耐受性较好，累积毒性不大,小结,24,F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001),*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂,主要终点:PFSinallpatientsPFSinEGFRIHC+,SATURN:不可手术的NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III期临床研究,25,主要终点PFS*:所有患者(ITT),PFSprobability,1.00.20,081624324048566472808896,Time(weeks),HR=0.71(0.620.82)Log-rankp0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001),26,PFS和EGFR状态的关系,PFSprobability,Log-rankp0.0001,HR=0.10(0.040.25),1.00.20,Time(weeks),Log-rankp=0.0185,HR=0.78(0.630.96),1.00.20,Time(weeks),081624324048566472808896,081624324048566472808896,EGFRmutation+,EGFRwild-type,Interactionp0.001,W.Brugger.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8020),27,OS:所有患者(ITT),0369121518212427303336,Time(months),OSprobability,1.00.20,Erlotinib(n=438)Placebo(n=451),11.0,12.0,HR=0.81(0.700.95)Log-rankp=0.0088,F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001),28,TAX317,铂类治疗失败的NSCLC204例,ShepherdFA,JClinOncoVol18:2095,2000,R,B组：BSC,A组：Taxotere100mg/M2D1Q3W或Taxotere75mg/M2D1Q3W,29,TAX317,ShepherdFA,JClinOncoVol18:2095,2000,30,泰索帝二线治疗非小细胞肺癌,在含铂方案化疗失败的晚期或转移性NSCLC二线治疗中，泰索帝是最有活性的单药之一在含铂方案化疗失败的NSCLC中，泰索帝可改善TTP、1-年生存率和QOL泰索帝二线治疗的疗效与一线是否使用紫杉类药物无关在复治NSCLC患者中，泰索帝75mg/m2是目前治疗的标准-FrancesAShepherd泰索帝FDA批准为NSCLC二线标准用药,31,晚期NSCLC的化学治疗,ASCO2003Ab2503,32,晚期NSCLC的化学治疗,ASCO2003Ab2503,33,INTEREST研究设计,多西他赛75mg/m2每三周方案,易瑞沙250mg/day,1:1随机分组,入组病例年龄18岁生存预期8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)体力评分PS0-2,研究终点主要终点总生存期协同分析所有人群非劣效EGFR基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物,KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.,34,INTEREST第一次证实易瑞沙总生存期与标准二线化疗相当,预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值18岁,IPASS(IressaPan-AsianStudy),随机化,-无吸烟者：100/年支,-少量吸烟者：10包/年并且戒烟15年以上,由AstraZeneca资助的亚洲合作研究,入组病例目标N=1212(日本:200,中国:300,其他:712),主要终点;PFS,非劣效性优越性,42,EGFR突变情况与PFS,Coxanalysiswithcovariates;HR1impliesalowerriskofprogressionongefitinib;ITTpopulation,EGFR突变阳性,EGFR突变阴性,TreatmentbyEGFRmutationstatusinteractiontest,p0.0001,HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001No.eventsgefitinib,97(73.5%)No.eventsC/P,111(86.0%)MedianPFSG,9.5monthsMedianPFSC/P,6.3months,HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001No.eventsgefitinib,88(96.7%)No.eventsC/P,70(82.4%)MedianPFSG,1.5monthsMedianPFSC/P,5.5months,132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,1,0,108,103,0,4,8,12,16,20,24,Gefitinib,C/P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityofprogression-freesurvival,Patientsatrisk:,91,4,2,1,0,0,85,14,1,0,0,0,21,58,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityofprogression-freesurvival,Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)