信必可药理学.ppt

信必可Symbicort,福莫特罗-布地奈德协同作用的药理学,信必可吸入治疗的疗效依赖于,单一组份的药理学特性组份间的分子相互作用剂型吸入装置,布地奈德与福莫特罗的药理学特性,布地奈德高气道选择性的吸入性糖皮质激素,吸入给药的药物体内过程,5um,25um,2um,呼出,布地奈德具有中度的亲脂性,吸入药物在气道中的转运,Miller-LarssonAetal.1998,大鼠气道灌注试验,100806040200-20,大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较,(Miller-Larssonetal.1994),布地奈德在气道滞留时间长,2019/12/9,Budesonide,Budesonide,GCSreceptor,nucleus,lipolysis,Budesonideesters(inactive),esterification,独特的气道内酯化作用，延长气道滞留时间,酯化反应,C21位游离羟基,肺（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,保留酯化反应,抑制酯化反应,24,时间（小时）,体循环（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,24,布地奈德在肺和体循环中滞留时间比较,布地奈德不同给药方式的体内分布,血浆皮质激素(nmol/L),100,200,300,400,500,600,治疗前,一年后,治疗前,一年后,400gbid(n=227),800gbid(n=104),基线激素水平,ACTH刺激后,(Kemp,1995),布地奈德对内源性激素水平的影响,治疗前,一年后,口服激素依赖性亚组(n=142),福莫特罗速效、长效的完全2受体激动剂,GINA更新的2受体激动剂分类体系,速效,长效,短效,慢效,非诺特罗吡布特罗丙卡特罗沙丁胺醇特布他林,福莫特罗,班布特罗沙美特罗,(GINAWorkshopReport,2003),不同2受体激动剂在膜表面的扩散方式,沙丁胺醇亲水性作用短起效快,福莫特罗适中亲水/脂性作用长起效快,沙美特罗亲脂性作用长起效慢,信必可和沙美特罗替卡松,治疗成人哮喘起效时间的比较,信必可和沙美特罗替卡松,治疗成人哮喘起效时间的比较,Palmqvist,etal(2001),Palmqvist,etal(2001),人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱,1,mol/L,-,1,保持张力，无,(,),与有,(,),沙美特罗,1,mol/L,-1,存在的量效曲线。,为沙,美特罗的效应。,福莫特罗,(,logmolL,-1,),100,50,0,人支气管松弛,(%,）,-10-9-8-7-6-5,人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用,Balanag,ERS2003,福莫特罗和,沙丁胺醇,（金标准）,治疗急性严重哮喘缓解症状时间的比较,福莫特罗和,沙丁胺醇,（金标准）,治疗急性严重哮喘的比较,福莫特罗-布地奈德分子间的相互作用,布地奈德和福莫特罗间互补作用,modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191,布地奈德和福莫特罗间有利的相互作用,modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191,布地奈德对2-肾上腺素受体的作用,2-受体基因,细胞核,GRE,GRE,GRE,mRNA,2-肾上腺素受体,糖皮质激素受体,modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191,布地奈德对2-肾上腺素受体的作用增加2-受体表达对抗炎症和慢性过度刺激引起的2-受体功能降低,福莫特罗对糖皮质激素受体的作用,细胞核,GRE,GRE,GRE,mRNA,布地奈德,2-肾上腺素受体,糖皮质激素受体,蛋白,福莫特罗,PKA,cyclicAMP,+,MAPK,激素敏感性基因,modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191,福莫特罗和布地奈德间相互协同作用的分子基础,福莫特罗激活GR通过：GR从细胞液移位到细胞核内增加GR结合至糖皮质激素反应元件(GRE)的活性福莫特罗诱导GR依赖蛋白,Rothetal,ERJ2000Rothetal,AJRCCM2001,剂型吸入装置:都保,气道靶向性给药装置,吸入器对吸入治疗效果的影响,肺沉积率(Thorssonetal,1998)都保是加压定量吸入器的2倍减少药量依从性(Cochraneetal,2000,Bosleyetal,1994)都保吸入器平均依从率86%平均依从率2073%吸入不足2469%;吸入过量223%方便性(Cochraneetal,2000)易携带体积小60吸在手吸次少旋转顺滑,对都保偏好的OR比值2.94(95%CI=1.74-4.89,P0.001),0,5,10,15,20,25,0,5,10,15,20,25,30,35,微细颗粒(直径5m)剂量率(标示量),肺沉积率%(标示量),meanSEM,R=0.94,Turbuhaler,pMDI,Cyclohaler,Rotahaler,沙丁胺醇,体内体外相关性,Olssonetal.,1996,0,%,0,10,20,30,(L),2.5,3.0,pMDITurbuhaler,40,Borgstrmetal.,1996,微细颗粒剂量,肺沉积率,FEV1,In-vitro,in-vivo&clinicaleffect,0.25mgterbutaline,总结,布地奈德和福莫特罗