（应用化学专业论文）3甲基4正丁酰胺基5硝基苯甲酸甲酯的合成工艺研究.pdf

titl es t u d y onthe s y n t h e s is of: 功 d h y 】 今 b u ty r ami do一 3 . m e t h y l 一 5 自 n i t r o 悦nz o a t e ab s t rac t : an i m p io v e d p r oc e ssfor the s y n th e s is ofm e t h y 1 4 七 u tyrami do一 3 一 m e t h y 】 一 5 . 苗 加 脚 悦 斑。 吻， an l m port 田 吐灿民 n n a c eutic al in t e rmed i at efor the p r e p are of anovel 助 砚 山 y 沐 rt e n s i ve ang i o t e ns i n n 概印 t o ran ta g onist ， tc俪 灯 翻 口 ， wasd e v e l o 声 月 .t 五 e p r 仪 笼 ss s t a rt ed 加in z 产 -d i m e th y ln i t m be nze ne an dl ead to 此 6 n a l p r odu c t via s 滋 叩 s. se】 ec t i v e oxi d a t i onofz ，4 刁 i m e th y l 苗 加玩n z 七 n e 初thpo娜s lum pe rman g ada 坛皿d e r p ha 印 廿 a n s fer con d itions g ave 3 . m e t h y 1 4 一 ni trobenz o ic idin引% 如 el d. r e 朗 t i o nof 3 . m e t h y 】 礴 一 n i tr o be nz o icac id初t hm e t h an o 1 inthe p r e senceof sulfo r i c般 idg ave the c 。 打 e s pondin g m e t h y l e st e r in9 6 %如 el d. t 七 e ni tro g u p ofthe m e th y l e s t e r was th en 代 沮 u c ed诫thh z 于 d ( 1 0 % )lc，h2 /ni orn h z n h z 玩0 /ni toanlinog 旧 u p in9 9 % ，8 8 %助 d 卯%如 e 】 d j e s 户 沈 t i ve ly.a c y l ati皿ofth e re sult a n t aj 旧 i n e 初thb u ty ry l c hl orideg ave m et h y l 牛 b l lt y r ami do一 3- m e t h y l b e nzo atein98%外 el d. 1 h e 6 n alp rc 心 u c t m e th y l 今 b u ty 例 丽 d o- 3 一 m e t h y l 一 5 . n i tr o 悦nz o a t ewastheno b ta i n ed in 8 0 呼 or 81 % 户 el dvi a 山 t 价 劝 i on ofme t b y 1 4 七 ul y ram i do一 3 一eth yl bcnzo ate 初thm i x e dacidor而x t 切 限of n i 示c ac idand n b o s ，res pec t i v e ly.s t ru c to r e s ofthe th le d p r o d u c t 明 d the i n t e n 刀 edi at esw e 比 比 田 旧 c t e d 动 勿h n m r n b z 仇was e asilys e per at ed加mthe p r odu c t by fil t n 戏 ion 洲 d r e 理 记 d inthe 苗 t 门 t i on a n 改 御i ng at 80 for 6h.n1 加l i on with m ix t ur eof 正 tric 即ida n dn b z o ， isan env l r o 川 的 e n t 1 y beul gnpr oc es s and re p e a t e d us e of n b 2 伪 inthe 址 t ra t ion fo r 4 ti mes l ed tonod ec re ase ofthe p r o d u c t yi el d. k ey 、 v o r d s : te俪别 时 a n ，s y n t b e s i s ，m e th y l 4 一 b u t y r an l i d o 3 一 m e th y l 一 5 一 i tro 一 悦 叮 o a te 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果， 尽我所知， 在 本学位论文中， 除了加以 标注和致谢的部分外， 不包含其他人已 经发 表或公布过的 研究成果， 也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。 与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名:年月日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档， 可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容， 可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、 借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。 对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名:年月日 硕士学位论文 3 一 甲基通一 正丁酸胺基一 5 一 硝基苯甲酸甲醋的合成工艺研究 1 . 绪论 l l高血压病的现状 和治 疗药物 l l i高 血压病的 现状 高 血压是世界各国 最常见的 心血管 疾病。 据统计，全世界约有 十亿人患有高 血压 病。 我国 人口中高 血压病的患 病人数约为1 6 亿， 而 且这个数字仍 在以 每年3 50万的 速 度 在 增 长 111 。 随 着 人口 老 龄 化， 高 血 压的 患 病 率 将 进 一 步 增 加。 最 近 来自 f in gham 心脏研究的数据显示: 55 岁血压正常的人群患高血压的终身危险是 9 沙 场 ，并且3544 岁人群的高血压患病率增 长达 64o/of女性) 74o/男 性) 。高 血压不 仅患病率高， 而且 常伴有许多并发症， 如脑卒中、 心肌梗死、 心衰、 冠心病、 糖尿病等， 导致高血压病 患者的死亡率大 大增加。 在我国高 血压普遍存在着患病率高、 死亡率高、 残疾率高的 “ 三高 ” 和知晓率低、 治 疗率 低、 控制率低的“ 三低， 特点。 2 0 0 4 年 10 月 12 日 国 务院 新闻办新闻发布会上 发布的 “ 中国居民 营养与 健康状况调查报告” 中 指出 : 我国成人高 血压患病率为18 一 8 % ， 估计全国 现患病人数为1 .6亿，比1 991 年增加7 00 0 多 万， 而人群高 血压知晓率、治 疗率和控制率仅为302 %、 24. 7 % 和6 1 % 。 这些数字 使我国 成为世界上高血 压危害 最 严重的国家之一。 我国 高血压发病率有北 方高 于南方、 男 性高于 女性的特点， 另外我国农 村高 血压 发病率正在快速上升， “ 城乡差别” 明 显减少; 更令人担忧的是， 高血 压患病率的 增加 趋势，年轻人群比老 年人更明显。 35岁至44 岁人群 高血压患病增长率男 性为7 4 % ， 女性为62 %。 总体来 讲， 在过去 几十年中， 我国高血压的患 病率正在快 速增加。 我国 成年人的 高 血压人数已 经从 19 6 0 年的3 00 0 万增加到 19 80年的5 9 00万，而后又 增加到19 91 年的9400万， 而现在是1 . 6 亿， 每年新增高血压患者6 00 多 万， 另有巧 0 万人死于由 高 血压引 起的中 风。 因 此， 研究 和开发治 疗高 血压病的有效药 物对提高我国人口 的健 康水平、 降低死亡率有着非常重要的 现实 意义。 l l z 常用治疗药物 目 前， 高血压病的治 疗仍以 药物治疗为主要手段。 近年来， 抗高 血压药 物的 研究 和应用较以前有很大进 展， 新的 抗高血 压药物层出 不穷。 目 前临 床常 用的 抗高 血压药 物主要有以下八 大类lzj: 硕士学位论文 3 一 甲基一 4 一 正丁酞胺基一 5 一 硝基苯甲酸甲酷的合成工艺研究 1 . 利 尿药 有唾啧类、 拌利尿剂和保钾利尿剂三类. 此类药物降压作 用确切， 疗效好， 价格低廉， 近期 al l h a t 发 表的结 果再次 证实利 尿剂作为一 线治 疗药物的地 位. 主要药 物有:氢氯唾嗓、 氛唾酮、 峡唾米、布美他尼，保 钾利尿药螺内 醋、 氨苯 蝶睫 和阿 米洛利等， 应用较多的 是氢氯唾啧和螺内 酷。 但其长期应用会 导致不良 反应， 如电 解质紊乱、 糖代谢及脂代谢异常 及所谓“ 心脏毒性作用” 。 长期使用， 要掌握 药物 特性， 剂量控制在最小，定期做电 解质、 血糖、 血脂检查， 防 止电 解质紊乱和血糖、 血脂 代谢异常。 2 . 卜 受 体 阻 滞 剂 有 选择 性 俩) 、 非 选 择 性 (p ， 与民 ) 和 兼 有a- 受 体 阻 滞 三 大 类 。 此 类 药 物 通 过 阻 断 心 脏p 一受体 、 减 少 心 输出 量 和 抑 制 肾 脏卜 受 体， 阻 断 肾 素 一血 管 紧 张素一 醛固 酮 ( r . a 一) 系统、 减缓 心律、 减少血容 量等作 用而达到降压目的。 该类药 物为传统一线降 压药 物. 主要药物包括: 普蔡洛尔、阿替洛尔、 拉贝 洛尔等。 3 . a 一 受 体 阻 滞 剂 。 一 受 体 阻 滞剂 分为 选 择 性 ( al ) 和 非 选 择 性 (a 。与 az ) 。 此 类 药 物 选 择性作 用于 突触后al 受体， 使容量血 管和阻 力血管 扩张， 从而降低心脏的 前后负荷使 血压下降。 w h 伽s h z ooo 年根 据a l l h 八 t 结果将其由 一线药 物降为 二线降压药物13) . 代表药 物有: 呱哇 嗦、特拉哇啧、乌 拉地尔等。 4 .血管紧张素转化酶抑制剂 ( a c ei)a c e 】 类分三类:第一类为活性化合物， 代表 药 为 卡 托 普 利 ; 第 二 类 药 物由 原 型 的 前 体 药 物 组 成， 这 些 药 只 有 在 肝 代 谢 中 转 换 为二酸时才具有活性， 包括依那普利、福辛普利等; 第三类药物为 水溶性， 不经肝代 谢， 经肾脏原 形排出， 其代表药为赖诺普利， 目 前应用不多。 a c ei的 作用机制主要是通过抑制a c e ， 使血浆中的 血管紧张素h 水 平降 低， 进 而扩张血管， 起到降 压作用。 a c ei不仅能安 全、 有效 地降 压， 而且能有 效降 低心力 衰竭患 者病残 率和病死率， 有效延缓胰岛 素依赖型糖尿病患者， 特别 是伴有蛋白 尿患 者的肾 脏病变进程， 减少 蛋白 尿， 对尿酸 代谢及性功能 无影响， 能改善患 者生活质量， 是目 前国内 外治疗高血压和心力衰 竭评价 最好的 几种药物之一。 5 .钙通道阻断剂 ( c c b )又称钙拮抗剂，分为二氢毗吮类和非二氢毗陡类。 此类药物通过抑制跨膜 钙内 流及细胞内 的钙释放， 降低细胞内游离 钙浓度及其利 用 率， 抑制 酶的活 性， 降 低心肌收缩力; 使平滑肌细胞松弛， 血管扩张， 降低 外周 血管 阻力而起到降压作 用. 钙拮抗剂除可用于高血压外还可 用于 心绞痛、 心率失常、 心肌 缺 血 等 . 此类 药 物的 出 现 被 认 为 是 继 p 一受体 阻 滞 剂 后 心 脑 血 管 药 物 的 一 大 进 展 il 。 代 表药物有: 维拉帕米和 二氢毗淀类中的 硝苯地平、氨氯地 平等。 6 . 血 管 紧 张 素 n仙 刀 g n ) 受 体 拮 抗 剂 劫9 11 是目 前己 知 的 体 内 收 缩 血 管 作 用 最 强 的 物 质， 此 类 药 物 通 过 选 择 性 地 与a n g l l 受 体 结 合， 拮 抗劫9 1 1 的 作 用 ， 导 致 血 压下降。 以 洛沙坦为代表的这类药物降 压作用 持久， 副作用小， 疗效显著， 已日 益成 为抗高血压的主要药物。 硕士学位论文 3 一 甲基一 4 一 正丁酞胺基一 5 一 硝基苯甲酸甲酷的合成工艺研究 7 . 咪哇琳受 体激动剂 咪哇琳受体大体 分为1 ， 和几两 种类型。 此类药 物通过选 择性地兴奋11 受体， 从而抑 制n a的释放， 导致血压下降。 此类药物的降 压作用较传 统的中 枢性降 压药效果强而不良 反应小，耐受性好， 安全性高， 不少学者预言:此类 药物将是未来 抗高 血压的 主要品种 之一。 代表药物: 莫索尼定、利孟 尼定等. 8 . 周围血管 扩张药 此 类药物通过直接 松弛血管平滑 肌，扩张小动脉血管， 从 而使血压降 低。 此类药物虽有 较好的降 压作用， 但不良 反应和禁忌症多， 耐受性差， 一般不 用于高 血压病的常规治 疗， 目 前此类药 物的 应用日 趋减少。 代表 药物: 脱肤嘻、 双脐肤嗦、 米洛地尔 和硝普 钠等。 除此以 外， 肾素抑制剂及内皮素 抑制剂 的研究与开发亦在积极进行中， 这两类药 物在高血压病治疗和控制方面具有良好的前景。 l i j高血压联合 用药 研究认为 单一给药方式往往不能 很好地控制血压， 为 此常 主张联合用药阎 。 常用 方 案 有 : 0 ) 利 尿 剂 和 acei 或 a r b : 利 尿 剂 激 活 r a a s ， 可 增强 这 两 类 药 对 r a a s 的 阻 断作用并钝化利尿剂的低钾和高尿酸作用。 复方卡托普利就是这种协同作用的典型药 物. (2 ) 利尿 剂和卜 受体阻滞 剂: 两药联用时， 利尿剂增加交感外传及活化 r a a s 作 用 可增加 a 一 受体阻滞效 应， 后者可钝化前者的反馈 调节， 并因剂量 减少而不良 反 应降 低。 (3 kc b 和p 一 受体阻 滞剂。 (4) c c b 和a c ei或 a r b : 钙拮抗剂引起的 血管扩张 反射性地 使肾 素分泌增加， 有助于a c e i 发 挥降 压作用， 协同作用很强并减少钙 拮抗剂常见的 踩 部 水 肿 161 . (5 ) 卜 受 体 阻 滞剂 和 a- 受 体 阻 滞 剂 。 三 种 降 压 药 合 理 的 联 合 治 疗 方 案 除 有 禁忌症外必须包含利尿剂。 l z血管紧张素n 受体拮抗剂和替米沙坦 l 2.1血管紧张素n 血管紧张素n (ang 沁 te ns in n，ang n ) 是由八个氨基酸组成的线状小肤 ( a s p ， a 唱 . 物1一 介r . 1 卜his 刁 ) r o . p he ) ， 通过肾 素一 血管紧张 素一 醛固酮 ( r . a . a ) 系统在人 体血压与水一 电解质平衡调节过程中起着关键作用。 劫9 1 1 有强烈收缩血管的作 用， 全身微动脉 收缩， 外周阻 力增加， 血压 升高 :静 脉收缩， 回心 血量增多。 ang n 介导 交感神经系统而促进去甲肾上腺素 (no repi n e p 腼ne， n e)释放， 减少n e 的再摄取， 提高 血管对n e的 反应性， 促进肾 上腺释放儿茶酚 胺， 从而加强 心功能 同时通过血管的 外周作用而提升 血压。 循环r a s 和 脑内 局部r a s 对 中 枢 神 经 功 能 均 有 重 要 的 调 节 作 用。 血 源 性劫9 1 1 结 合 位点 在 室 周 器 宫 尤 其 是 弯 窿 下 器 官， 而 脑内ang ll 则 主 要 作 用于 血 管 终 极 器 官 。 局 部ras 在 脑内 以 丘 脑 下 部、 脑 硕士学位论文 3 一 甲基一 4 一 正丁酞胺基一 5 一 硝基苯甲酸甲醋的合成工艺研究 干 及 与 控 制 水 盐 平 衡 有 关 的 边 缘 系 统 含 量 最 高 。 劫9 1 1 有 明 显 的 中 枢加 压 作 用: 可 直 接 收 缩血 管 : 孤束 核 的灿g n 及 其 受 体 参 与 直 接 加 压 作 用; 可 兴 奋 交 感 中 枢 ; 刺 激 下 丘 脑 释 放 血 管 升 压 素 引 起 血 管 收 缩; 拮 抗 心 钠素 的 作 用. 所 以 ， 劫9 1 1 可 致 脑 血 管 阻 力增高， 脑血液量减少. 此 外， 脑内ang ll 有中 枢致渴效应， 可引 起或增强渴觉并导 致饮 水行为。 劫g n的 受体主要有at， 和冉 t 之 两种类型. a t i 受体 主要分布在人体的肾脏、 心 脏、 血 管 平 滑 肌细 胞 、 肾 上 腺 皮 质 、 脑、 血 小 板 及 胎 盘 门 . 动 物 实 验 显示 :a t i 受 体 在 不同 组织或同一组织的不同发育阶 段分 布常有不同， 其在大 脑多 数区域的 分布及数量 变 化 在 成 年 、 幼 年 或 胚 胎 时 差 异 不 大， 但 在 脑 不 同 部 位 表达 有 所 不同 阁 . at， 受 体 介 导的功能有: 血管收缩、 增加钠滋留、 抑制血管紧张素原分泌、 增加内皮素分泌、 增 加加压素释放、促进心肌肥大、 心肌纤 维化、 增加心肌收缩力、诱发心律失常等。 劫9 1 1 主要通过ati 受体发挥 其心 血管作 用， 如血管收 缩、 加压效应、心动过速、中 枢升 压、 促进醛固酮和儿茶酚 胺分 泌以 及刺激血管平滑肌细胞 ( v s m c ) 增殖和 水钠 滋留， 从而调节血管张力并 维持血容量。 许多实 验表明， 脑内a 幻 名 n 及其at i 受体在 高 血压的 发病上可能 起重要作用。 a t 之 受体主要分布在人胚胎 组织和未 发育成熟的脑组织中; 而 在成熟 组织中 仅呈 低水平， 见于胰腺、 肾上腺 髓质、 脑干、 子宫 肌层等。 a l 、 受体在 许多 方面与at且 受 体功能相反， 如a t z 受体与血管紧张素n 结 合后具有扩血管和抗增 殖作用， 从而对心 血管、 肾 脏具有保护作用。 血浆中 升高的 血管紧张素n 通过激活冉 t z 受体可通过缓激 肚书0途径， 产生舒张血管、 降低血 压， 抑制 心血管重构作用， 有益于高血压与心 衰 的治疗。a t z 受体调节细胞生长、促进分化和增生，并与血管升压素分泌、前列腺素 合成、肾 功能调节( 水盐代谢 ) 有关， 且在发育肾 组织中 呈重表达，也 可能 参与 病理 状 态下的 伤口愈 合及组 织结构的 重塑。 在某些组织， a r z 受体或许 激活导 致细胞生长 抑 制的 通道， 甚至细胞程序性死亡 通道 1 ，jo l 2. 2血管紧张素n 受体拮抗剂( a r b ) a n g ll 受体 拮 抗剂 11 01 可 特 异 地 阻 断 ras 。 ang n 受 体 拮 抗 剂 按 化 学 结 构 分 为 三 类 : 联苯四哇 类( 洛沙坦及其代谢物 e x p 3 17 4 、 康得沙坦、 伊贝沙坦、 c v l l9 74犷 1 a so s a rt a l l ) 、 非 联苯四哇 类( 伊普沙坦、 替 米沙坦) 、 非杂 环类 ( 维尔沙坦) 。 彻9 1 1 受 体拮抗剂降压 机 制:阻 断劫9 1 1 的直接缩血管作 用， 降低中枢 和周围 交感神经系统的活动，降 低肾 小 管的 钠水重吸收， 降低at， 受体介导的醛固酮 释放， 通过 灯2 受体刺激pgl 释放， 降 低v s m c 和心 肌的增生肥厚。 灿9 1 1 受体拮抗剂除用于治疗高血压和临床心力衰竭(chf) 外，尚可用于预防和 逆转心肌肥厚及血管壁增生、 减轻心肌梗死 后的 心肌纤维化、 防治血管成形术后再狭 硕士学位 论文 3 一 甲基一 4 一 正丁酞胺基一 5 一 硝基苯甲酸甲醋的合成工艺研究 窄、防治肾功能衰竭等。 细9 1 1 受 体 拮 抗 剂 是 继acei后 的 新 一 类 抗高 血 压 药 物， 安 全 、 有 效、 耐 受 性 好 ， 对常 用降 压药疗效不好或用a c ei后出 现顽固性千咳的轻、 中、 重 度高 血压病人有较 好的效果。 其副作用小， 主要有头 痛、 头晕、 乏力、肾损 害、 高血 钾等。目 前国外正 处于临 床试验阶段的主要有c l eset i l 、 1 妞 扣 s a rt a n 等。 此类药 物有 望成为新世纪有前途 的 抗高 血压药物之一。 血管 紧张素n 受体 拮抗剂 做为一种新型降压药物近年来受到普遍关 注。具 有以 下特点: (l ) 高亲脂性， 在各种组织中它 对特异性 彻9 1 1 结合部 位具 有高 度亲和性(2 ) 高 选 择 性 (3 ) 高 特 异 性 (4 )无 激 动 性 活 性 (5 厌 ace i 的 作 用， 不 影 响劫9 1 向入 刃 9 11 转 化，也不加强缓激肤的减压效能。 i j 3替米沙坦们 飞 如is a rta习 替 米 沙 坦 是 一 种 新 型 的 抗 高 血 压 药 ， 为 血 管 紧 张 素11 ( ang l l ) 受 体 拮 抗 剂， 化学 名为4 一 l， 4 一 二甲 基 2 一 正丙基 一 2，6 一 二一 i h-苯并咪哇 卜 1 一 基 甲 基卜 l，1 一 联苯基1 一狡 酸.于1 999 年首 次作为1 类新药在美国 上市， 商品名为诵c 田 月 1 5 111 1 。结构 式如下: 替米沙坦可选择性地阻断血管 紧张素11 与许多 组织中的ati 受体结合， 因而阻断 血管紧 张素的 血管收缩和醛固酮分 泌作用. 它高选 择性、 不 可逆地拮抗at i 受体， 而 不抑制血管紧张素转换酶 ( a c e)，不 影响缓激肤的效应:也不与其它激素 受体和离 子通道结合或 产生阻断作用， 因而不 影响 包括心血管调节的 其它受 体系统112 l。 和同 类药相比，其 咳嗽、 头疼、 头晕和疲劳 等副作用的发生率明显 较低。 它于1 998 年11 月在美国、 德国上市， 能有效地治疗轻中 度高血压， 耐受性良 好， 半衰期较长， 无肾 脏毒副作用， 优于同 类其它 产品. 替 米沙坦 半衰期 长， 每 天口 服一次 ， 即能 有效降低2 4 卜 和清晨高峰 期的 血压， 从而 减少心 脑血管 事件的 发生。 其副 作用小， 依从性 好， 因而临 床应用价值高， 尤其适用 于对其它降 压药不能 耐受或过敏的各种高 血压患者。 替米沙坦作用迅速， 并能持久抑 制血管紧张素11 静注引起的 血压升高， 同时 还能 增加尿量和钠离子的排出， 抑制血浆 肾 素反 馈性的 升高。 药物动力学显示，口 服 替米沙坦吸收迅速， 2 小时后即可以 达到 硕士学位论文 3 一 甲 基一 4 一 正丁酞胺基 一 5 一 硝基苯甲酸甲酷的合 成工艺研究 峰值血药浓 度， 对轻，中 度高 血压患者， 生物半衰期为24 小时左右。替 米沙坦的量 效关系资料 显示出典 型的 二室分布模型，而且 浓度和效应关系之间存 在一定 的滞后， 这可能是由 于替 来沙坦和at， 受体的缓慢解 离造成的， 这种代谢 特点 是替 米沙坦长作 用效 应的原因， 同时也是替 米沙 坦对血管紧张素11 具 有不 可逆抑制作用的 所在。 替米 沙坦 可能 会特异性地定位于血管平滑肌部 位， 因此 在二室模型中， 血浆中 游离的替 米 沙坦可以 在此部位和受体重新结合，继续 发挥抗高血压效 应。 近年来对替米沙坦研究的范围 还涉及有心 血管 ( 心力衰竭、心肌肥厚、 心肌梗死 等) 、 内分泌 ( 糖尿病等) 、肾 病 ( 糖尿病肾 病、 蛋白 尿等) 和神经系 统 ( 脑卒中) 等 众多领域， 已成为近年 来心血管领 域研究的热点， 倍受 临床关注。 替米沙坦( teli n i sa d a n ) 的c a登记号为1 447 014 84。 该化合物最早的专 利为1 992 年9 月9 日 公开的欧 洲专利， 专利号为ep5 023 14。1 997 年该 化合物又在美国申 请专 利，专利号 u s 559i762 。其美国专利失效日为2 014年 1 月 7日，新药失效期为 2003 年11月10日 。到目 前为止该药尚 未在中国申 请行政保护。 综上所 述， 替米沙坦是一个可以 为高血压患 者提供良 好疗效且服用方便的药物， 具有广阔的市场前景。 1 2 .4替米沙坦的 合成 由 替米沙坦的结构 式可以 看出， 替 米沙 坦分子由 三部分构 成， 包括两个 取代的 苯 并味哇单元和一个联苯单元: 1 改 卜 。 拿 之 h ooc 文献 116 川介 绍了 替 米沙 坦 的 合 成 路 线: 硕士学位论文 3 一 甲 基一 4 一 正丁 酞胺基一 5 一 硝基苯甲 酸甲 醋的合 成工 艺研究 、co oc 彦一 十 散 _ 欢 h溉_ 玫 a 、/ ca 饰 l l 一书卜 h 孟 01 c方 h n 谕 / c 剥 o 、声药 n o注 - 加卜 h z ， p 山 h 声 了 h ， f 扮 “ 瑞 不 药 ooc / 、 叼 尹 、 、 尸 门 叨， 2 心 nhz 气份一 恻 、户 _。二ch: 厂，叮 -一 弓 . 卜 杯p p a h 移 ooc 比 嘛 二、 丹 _ 、 昭 声 熟 场 /份 / 1. 传 1 一份 c 日 ， . 1 八 刃 为 尹飞 koh 一 -一 一- 一- 一一 j卜 f 3 c c 0 0 h 忘、 _ 心卜 c人 尹 长 了 一 己 ， :、 乍 尹、 片o o c 尹飞 该合成路线是以3 一 甲 基4 一 氨基苯甲 酸甲 酷为原料， 与正丁 酞氯在氯 苯中于10 0 进行酞化反应生成3 一 甲基 斗正丁酞 胺基苯甲 酸甲 醋:然后经 硝化得到3 一 甲基4 一 正丁 酞胺基一 5 一 硝基苯甲酸甲醋， 在把/ 碳催化 下加氢 制得3 一 甲基斗正 丁酞胺基一 5 一 氨基苯甲 酸甲 醋， 经冰醋酸 环合得 4 一 甲 基 一 2 一 正丙基一 6 一 甲 氧拨基一 i h 苯并咪 哇， 经氢氧化 钠水 硕士学位论文 3 一 甲基- 4 一 正丁酞胺基一 5 一 硝基苯甲酸甲酷的合成工艺研究 解得 到今 甲 基 一 2 一 正 丙 基 一 1 体苯 并 味哇 吞甲 酸 ， 在 多 聚 磷 酸 的 作 用 下 与n 一 甲 基 邻 苯 二 胺缩合反应得到今 甲基 一正丙 基一 6- ( 1 一 甲 基一 i h-苯并味 哇小基卜 1 体苯并 咪哇， 然后在 叔丁醇钾的作用下与 4 一 滨甲 基联苯一 甲 酸叔丁醋缩合， 粗品经柱色谱纯化得到 4 1一 4 一 甲 基 一 6- ( 1 一 甲 基 一 i h 一 苯 并咪 哇 一基 ) 一正 丙 基 一 i h 一 苯 并 咪 哇 一 1 一 基 甲 基 联 苯 一甲 酸甲 酷，最后经三氟乙酸水 解2 4h制得替米沙坦。 该合成工艺有一定的不 足， 氢化反应收率较低， 反应条件 较苛刻， 试剂成 本较高， 对环境有污染， 现在的 合成工艺都在 其基础上进行了 改进， 从而提高收率， 降 低成本。 比 较普遍的做法是选 择易于 购得的 原料经过简单 反应来 制备 3 一 甲 基斗氨基苯甲 酸甲 酷 tls l; 酷 化反 应中 使 用 不同 的 溶 剂 从 而 提 高 收 率 ; 采 用 不 同 的 氢 化 方 法 来 提 高 收 率 并 且使用温 和的反 应条 件避免 高温高压; 用碳酸钾代替叔丁 醇钾作为缩合剂， 用氢氧化 钠代替三氟乙酸用于水解， 用重结晶的方法代替柱色谱纯化，采用其他的合成方法代 替多聚磷 酸( p pa) 作为 环合剂， 因为多聚磷酸存在明显的 环境污染问题。 1 3 本课 题的主要 研究内 容和方案 3 一 甲 基斗正丁酞胺基一 5 一 硝基苯甲 酸甲 醋是合成化 合物 1 的关键中间体，也是 合 成替米沙坦的关键中间体。本课题研究该中间体的合成工艺， 优化合成工艺条件，为 实现工业化生产而创造条件。 1 二1 冬甲基4硝基苯甲酸的合成 以 往 对 该 化 合 物 的 制 备 工 艺 研 究 不 多， 文献 1，9 报 道， 以2 斗二 甲 基 硝 基 苯为 起 始 原料， 经 4 位甲 基的 选择性氧化生成3 一 甲 基一硝基 苯甲 酸。氧化反 应可用稀硝酸作 氧化剂，也可 在乙 酸介质中乙 酸钻2 丁酮催化体系作用下 用空气作氧化剂，在85 及 空气压力为0. s m p a 条件 下， 反应最高 转化率为58 % ， 3 一 甲基 礴 一 硝基苯甲酸的 选择性 为50 % ， 产物 实 际 收 率为2 9./0。 以 分 子 氧 作 氧 化 剂 时 ， 可 在乙 酸 钻 催 化剂 体 系 ( 乙 酸 钻/ 丁 酮/ 乙 酸) 中 加入助催化剂滨化钠， 提高 温度和压力， 延长反应时间以 后， 3 一 甲 基 一硝基苯甲 酸的收 率有所 提高， 产物实际收率为51% ， 0 】 . 本课题以 高锰酸钾做为氧化剂通过 相转移催化 氧化法由 2 ， 小 二甲 基硝基苯合成 3 一 甲 基礴 一 硝基苯甲 酸，在水， 有机 相两 相体 系中 相转移催 化氧化2 ， 今 二甲基硝 基苯， 得到3 一 甲基 斗硝基苯甲 酸，常压 下就能 反应， 且较短的时间能 获得较好的收率。 种严 “ 孰 _ 竺 些 卫 坚 介 ， uz低 硕士学位论文 3 一 甲基一 4 一 正丁 酞胺基 一 5 一 硝基苯甲 酸甲 醋的合成工艺 研究 沃2 孚甲 基斗氨基苯甲 酸甲酷的 合成 由3 一 甲 基斗硝基苯甲酸制备3 . 甲 基斗氨基苯甲 酸甲醋可以 先将硝基还原 成氨基 再进行酷化或先酷 化再还原硝基。 在第一条路线中， 常 采用化学还原法 还原硝 基， 比 如用铁酸等， 这样 可以 使梭基不受影响， 但是用铁酸还原时， 收率 一般不高， 且后处 理较复杂， 需要经萃取等过 程。 本课题采用先将梭基甲 酷化保护， 再用催化氢化法还 原硝基的 路线， 收 率达9 9 % . 同时研究了 用水合 腾法还原 硝基， 收 率达到99一 5 %. 合 成路线如下: h3 羁、 群 二 群 片 人 chs”2助 扮气 chs 眠呱 价/ p d ， c 石 而;丽一 知 o rn z h h 刃八1 34 首 先， 醋化反应中直接 用酷 化试剂甲 醇为溶剂，以 浓硫酸为催 化剂， 条件简单， 反应平稳，收率高。 其次， 硝基化合物的 氢化采用催化氢化， 采用把或者镍等 做催化剂， 在常压 下就 跳实现氢化， 而且收率高， 后 处理简 单， 只要经过简单的 过滤就能将 产物分离， 比 较 方便。以雷尼镍做催化剂， 水合麟做为供氢体， 还原硝基芳烃也有很好的效果， 后处 理简单。通过对催化剂的合理选择，反应条件的选择而提高氢化收率。 1 3 3 3 一 甲 基本正丁酞胺基苯甲 酸甲 酷的合成 正丁酞氯自 制。 现有的合成工艺 常用三乙 胺中 和反 应过程中 产生的氯 化氢， 用 氯 仿， 氯苯等作溶剂， 在常温下滴 加正丁 酞氯， 然后回流反 应。 本课题拟以甲 苯为 溶剂， 高温下滴加正丁酞氯，微回流反应。 公 c 。 ， 了 h 介 nh co 叭 h 刃 oo c 1 3 .4 3 一 甲基本正丁酞 胺基吞硝基苯甲酸甲 醋的 合成 硝化反 应中主要 考虑硝化剂的种类 对硝化反 应的 影响; 温度对 硝化反 应的 影响; 硝化反 应的副反 应: 取代 基对于硝化位置选择性的影响等。 拟采用固 体超强 酸五氧化 硕士学位论文 3 一 甲墓一 4 一 正丁酞胺基一 5 一 硝基苯甲酸甲酷的合成工艺研究 二妮做催化剂进 行硝化，以 避免 采用硝 硫混酸 硝化带来的环境问 题。 种 :秒 介 “”c“，卜介 h 声 0 0 。份h 声 o o c、 n 仇 综上 所述， 本课题 拟采用的 合成路线是: 令 二举 二 箫 ficha 氟 汽 溉3分 ， 黯 呱 翻/改 黑 阳2 硕士学位论文 3 一 甲 基一 4 一 正丁酞胺基一 5 一 硝基苯甲 酸甲 醋的合成工艺 研究 2 . 实验部分 2. 1实验仪器与试剂 实验仪器如下: 旋转蒸发仪 r x 一 3 0 0 mf 匕型核磁共振仪 r x 户 s oom h z 型核磁 共振仪 x-6 型显微熔点侧定 仪 jb5 0 一 d型增力电 动搅拌器 8 5 一 1 型磁力搅拌器 v e c i ( r-22型红外光谱仪 r e . 5 2 c型 德国b rl 上 e r 公 司 德国b n 止 e r 公司 北京泰克仪器有限公司 上海标本模型厂 上海忠威电器有限公司 德国b n 止 e r 公司 实验主要试剂如下: 2 ， 4 一 二甲 基硝基苯市售 高锰酸钾市售 盐酸a.r 四丁基澳化氮 ( tba b ) 市售 甲醇a.r 硫酸a.r 碳酸氢钠a.r 正丁酸a.r 氯化亚讽a.r 发烟硝酸a.r 浓硫酸a.r 五氧化二妮2. 5 n 冰醋酸a.r 醋醉a.r 国药集团化学试剂有限公司 硕士学位论文 3 一 甲 基一 4 一 正丁酞 胺基 一 5 一 硝基苯甲酸甲酷的 合成工艺研究 2 2 3-甲 基4硝基苯甲 酸的 合成 公x 】 于 伞 九 chs丫 、 chs 跳 在z l 三口 烧瓶中加入2 ， 今 二甲 基硝基 苯4 09( 。 .2 6 m o l ) ， t b a b 4 . 8 59， 水135 0 l l l l . 升至 95，分批加入89.5 9 高锰酸钾 (0.5 7 m o l ) ，搅拌反 应 lh。 趁热过滤，滤液静置 冷 却 后 调p h 值至3 析出 沉 淀 ( 若 滤 液 呈 紫 红 色， 则 用 亚 硫 酸 氢 钠还 原 后 再次 过 滤， 然 后 调ph 值) ， 过 滤 洗 涤 后 干 燥 得3 一 甲 基 4硝 基 苯甲 酸1 9. 3 9 (0 .ll mol) 。 m .p z 17 2 1 9 ， 收率4 1 %。 仪 献m .p . 2 1 6 2 1 8 ) 2 3 孚甲基本硝基苯甲酸甲酷的合成 丁 c h了 oh 姚5 0 n 02 3 在 配 有 机 械 搅 拌 的z l 三口 烧 瓶中 加 入3 一 甲 基 礴 一硝 基 苯甲 酸oo g(0.5 mol)， 7 5 0 ml ，加热溶解，缓慢滴加浓硫酸 55m l ，回流反应 1 0h，冷却，加 1 佣o ml 甲醇 水， 加饱和 碳酸氢钠调至中 性， 过滤， 水洗， 干燥得淡黄色晶 体9379 价48mol) ， m . p. sl 8 3 ，c ， 收率9 6 %。 ( 文献m .p . 8 2 一8 3 ) 2. 4 3 一 甲基斗氮基苯甲酸甲 醋的 合成 2. 4. 1雷尼镍为催化剂合成3-甲 基 4氨 基苯甲 酸甲 酷 雷尼镍的制备 称 取10 .鲍的 铝 镍合 金， 在0. 5h内 分 批 逐 次 加 入 到1 50 m l 饱 和 氢 氧 化 钠 溶 液 中 。 控制溶液温度在 6 0 士 5 。 用7 0 8 0 水洗两次，再用 常温水洗至p h= 8 一 9， ) ， 并保持2. 5h。 静置， 倾去溶液。 之后用无水乙醇浸没保存，待用。 加料完毕， 升温至 9 0 士 5 硕士学位论文 3 一 甲基一 4 一 正丁酞胺基一 5 一 硝基苯甲酸甲醋的合成工艺研究 2 .3 一 甲 基4 一 氨基苯甲 酸甲 酷的 合成 矛 h ，丫 h 介 noz .介 叭 h刃ooc 尹h 3 c 00c 一v 在配有机械搅拌的zl 三口 烧瓶中 加入3 一 甲基本硝基苯甲 酸甲 酷 1 17 9 ( 0. 6mol ) ， 溶 解于1 0 因 肋 l甲 醇中 ， 加入 雷尼 镍1 19 . 于40 50 通 氢气( 常 压) ， 至 氢气 不 再 吸 收为 止， 约72h ， 过滤 ， 适量 浓 缩， 结 晶， 过 滤 得 白 色 固 体8 7 .4 s(0.5 3 m o l ) ， m . p . 1 1 9 一 1 2 0 ， 收率5 5 . 3 %。 ( 文献m .p . 1 1 9 1 2 0 ) 2. 4. 2把一 碳为催化剂合成 李甲基斗氨基苯甲酸甲醋 罕 h ，丫 h ， 洲 沂 / n 仇 二 竺 竺二 竺 !尹 丫n 、 h 3 c o 口h a c o 0 c 在 s oom l单口 烧瓶中加入 3 一 甲 基本硝基苯甲 酸甲酷 22. 1 g( 0 . 1 13 m ol ) ，甲醇 zlo m l ，1 0%钻 碳1 . 8 59，用 冰水浴降 温至 10以 下， 抽真空， 通入氢气， 再重复 抽 放氢 气三次， 升温至40一50， 持续 通氢气zh， 至不再吸收 氢气， 停止反应， 过滤， 回 收把一 碳， 滤 液 为 淡黄 色透明 液体， 蒸 干 得 淡 黄 色晶 体18 .5 9 (0 . 1 12 mod ， m .p 1 1 7 1 2 0 ，收率9 9 0% 。 ( 文献m . p . 1 1 9 1 20，c ) 2. 4 3水合肪为供氢体制备3 一 甲 基一氨基 苯甲 酸甲 醋 罕 h ，丫 h ， 么/ n o 二产 丫n日 日 ，c o o c 尹 、 尸” h 。 ，c 。 。 c 户、尸 在配有回流冷凝管的 巧o m l三口烧瓶中，加入甲醇 53m l ，3 一 甲基斗硝基苯甲酸 甲 酷4 .0 0 9 (0 .02 mol) ， 8 0 % 水合 脱4 . l3 g( 0. 0 “ mol) ， 配 制 好的 雷 尼 镍1 .09， 在50 搅 拌下反 应3h ， 浓 缩至 干， 得 白 色固 体产品 3 2 7 g( 0 .0 1 98 mol)， 收 率99% ， m p . 1 18 一1 20 。 ( 文献m 夕 . 1 1 9 1 2 0 ) 硕士学位论文 3 一 甲基一 正丁酞胺基一 5 一 硝基苯甲酸甲醋的合成工艺研究 2 占正丁酞氯的合成 在装有搅拌 器， 温度计， 回流冷凝器， 滴液 漏斗以 及尾气吸收装置的四口 烧瓶中 加 入 正 丁 酸印 切 工 ( 0. 58 mol)， 室 温 下 滴 加 氯 化 亚 讽56 m l ( 0 .75 mol) ， 在3 软内 滴 完 继续搅拌1 z h ， 升温至75， 回流状态下反应2 3 h 。蒸馏收 集981 2 0 馏分， 得无色透明 液体正丁酞氯68一8 9 ，收率99.6 %。 2. 冬甲 基斗正丁酞胺基苯甲 酸甲 酷的合成 丫 h ，丫 h 介 nhz 摆 卜介 nh 。 ， c o oc了决 粉 /又 白 卜c 、 。 多 o oc 厂， 、 / 在配有 机械搅拌， 回流冷凝器，滴液漏斗以 及干燥管的25仓 m l三口 烧瓶中加入 3 一 甲 基斗氨基苯甲 酸甲 醋1 6 .5 g( 0 . l m 0 1 ) ， 甲苯n o m l ， 搅拌溶解， 于901 00滴 加 正丁酞氯 14 m 以 0 . 12 moo ， 加热回 流 zh，浓缩至 干， 加入 1 5 o m l 水， 过滤，水 洗至 中 性， =f 燥 得 白 色 固 体2 2 .5 g(0.o 9 8 m o l) ， m .p . 1 1 9 1 2 1 ， 收 率9 5 % . ( 文 献m .p . 1 2 0 1 2 3 ) 2. 7 孚甲 基 本正丁酞 胺基 冬硝基苯甲 酸甲 醋的 合成 2. 7. 1 混酸硝化 甲 3甲 3 h3or 众一 药 ， * 众黑 在配有机械搅拌的 1 0 肠 旧 l三口 烧瓶中加入 3 一 甲 基斗正丁酞胺 基苯甲酸甲 酷 4. 79(0 .02m ol )， 冰醋酸 1 0m l ， 加热溶解， 在冰水浴下 加入浓硫酸 1 0 功 工 。 在0 5 下 滴加配好的混酸， 混酸由z m l 发 烟硝酸 和 1 0 m 工 浓硫酸配制而 成。 滴加 完毕后， 0 5 下反应3 h ， 巧下 反应3 h . 将反应液在剧烈搅拌下 缓慢倒入冰水中， 静置， 过滤， 干燥，得 淡黄色粉末 4 . 4 69(0 .0 16 mol) ， 液谱纯度 94% ， mp . 1 46巧 0 ， 收率 79石 %， ( 文献m . p . 1 5 2 1 5 4 ) 1 4 硕士学位论文 3 一 甲 基一 4 一 正丁酸胺基 一 5 一 硝基苯甲 酸甲 醋的合成工艺 研究 2. ， j 冰醋 酸和醋醉为溶剂， 五氧化二 妮为催化剂硝化 勿 吟 在配有机械搅拌的 1 0 0n 止 三口 烧瓶中加入 3 一 甲 基本正丁酞 胺基苯甲酸甲醋 2.35 g(0.0lmol)， 冰 醋 酸s ml ， 醋 醉s ml ， 五 氧 化 二 妮0. 59 . 。 在。 5 下 滴 加 发 烟硝 酸0. 8 1l l l 。滴 加完毕后，15 左右反应zh。 将反应液在剧烈搅拌 下缓慢倒入 冰水中， 静置， 过滤， 千 燥，重结晶得淡黄 色晶 体 1 . 6 g(0 .oo6m ol ) ， 液谱纯 度%， m p ， 1 49 1 5 2 ， 收率5 7 % ，( 文献m .p . 1 5 2 1 5 4 ) 2. 月二叙甲 烷为溶剂，五氧化二 锯为 催化剂 硝化 价 _