（应用化学专业论文）萘普生及其中间体的合成和工艺改进.pdf

硕士论文 y 6 2 4 8 0 6 萘普生及其中问体的合成和工艺改进 摘要 萘普生( n a p r o x e n ) 是一种广泛使用的非甾体n 芳基丙酸类镇痛消炎药。它是 一个手性分子，其s 型的药效是r 型的2 8 倍，目前工业上主要通过拆分法来得到 s n a p r o x e n ，该方法有诸多不足，如何经济有效的直接合成s n a p r o x e n 具有重要的 实际意义。 2 f 1 ( 1 - 溴) 一乙基卜2 一( 6 一甲氧基一2 一萘基) 一l ，3 一二氧戊环是合成n a p r o x e n 的关键中间体之一。在前人研究的基础上，以1 ( 5 溴6 甲氧基一2 一萘基) 丙- 1 酮 为起始反应物，经过脱溴、选择性溴化反应、缩酮化反应最终得到了2 n ( 1 - 溴) 一 乙基卜2 ( 6 - 甲氧基一2 一萘基) 一l ，2 一二氧戊环。在脱溴反应中，主要研究了溶 剂的用量、溶剂配比、物料配比、反应时间和反应温度等对目标产物得率的影响；在 选择性溴化反应中，主要研究了溶剂和溴化剂的选择、物料配比、溶剂的用量等参数 对产物质量和得率的影响，最终得到了合成的最佳工艺条件；在缩酮化反应中，主要 研究了溶剂的选择、溶剂的用量、反应温度、反应时间和催化剂的选择等参数对产物 得率的影响，并得到合成的较佳工艺条件。在此过程中，用d s c 差热扫描、i r 、1 h - n m r 和g s 谱图对目标产物进行分析鉴定。 关键词：萘普生，1 ( 5 溴6 甲氧基一2 一蔡基) 丙1 酮，1 ( 6 甲氧基一2 一萘基) 丙1 酮，2 - f 1 ( 1 - 溴) 一乙基卜2 一( 6 一甲氧基一2 一萘基) 一1 ，3 一二氧戊环，2 溴1 ( 6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮，合成工艺 硕士论文 萘普生及其中间体的合成和工艺改进 a b s t r a c t n a p r o x e ni sak i n d o fn o n - s t e r o i d a la n t i i n f l a m m a t o r y ( n s a i d 、a g e n t sw h i c hi s w i d e l yu s e dt o d a y i ti sac h i r a lm o l e c u l e ， a n dt h es n a p r o x e ni sa b o u t2 8t i m e sm o r e e f f e c t i v et h a ni t sr - i s o m e r a tp r e s e n t ，t h es - n a p r o x e ni sm a i n l yp r o d u c e dt h r o u i g h r e s o l u t i o ni ni n d u s t r y ，a n dt h e r ea r em a n yd e f i c i e n c i e si ni t ，s oi ti so fg r e a ti m p o r t a n c et o f i n da ne c o n o m i c a la n de f f e c t i v ew a yt os y n t h e s i z es n a p r o x e nd i r e c t l y 2 - ( 1 - b r o m o e t h y l ) 2 ( 6 - m e t h o x y 一2 - n a p h t y l ) - 1 ，3 - d i o x o l a n e i so n eo ft h e k e y i n t e r m e d i a t e si nt h ep r o c e s so fs y n t h e s i z i n gn a p r o x e n o nt h eb a s i so ff o r m e rp e o p l e s r e s e a r c h a n du s i n g2 - b r o m o - 1 - ( 6 m e t h o x y - 2 - n a p h t h y l ) p r o p a n - 1 - o n ea st h e s t a r t m a t e r i a l ，t h e2 ( 1 b r o m o e t h y l ) - 2 - ( 6 - m e t h o x y - 2 n a p h t y l ) 一1 ，3 - d i o x o l a n eh a sb e e no b t a i n e d t h r o u 2 hd e b r o m i n a t i o n ， s e l e c t i v eb r o m i n a t i o n ，k e t a l i z a t i o n t h ee f f e c to ft h es o l v e n t s q u a n t i t y ，c o m p o u n d i n g r a t i o ，t h ec o m p o u n d i n gr a t i oo f a u x i l i a r yp r o d u c t ，r e a c t i o n t i m e a n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r et ot h ep r o d u c ty i e l di sm a i n l ys t u d i e di nt h ed e b r o m i n a t i n g p r o c e s s ；t h ee f f e c to ft h es e l e c t i o no fs o l v e n ta n db r o m i n a t i n ga g e n t ，t h ec o m p o u n d i n g r a t i oo ft h ea u x i l i a r yp r o d u c t ，t h es o l v e n t sq u a n t i t ye c t t ot h ep r o d u c ty i e l di sm a i n l y s t u d i e di nt h eb r o m i n a t i n gp r o c e s s ，a n dt h eb e s ts y n t h e s i z i n gp r o c e s sc o n d i t i o n si s o b t a i n e d ；t h ee f f e c to ft h es e l e c t i o n ，q u a n t i t yo ft h es o l v e n t ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ， r e a c t i o nt i m e ，a n dt h ec a t a l y z e rt ot h ep r o d u c ty i e l di sr e s e a r c h e di nt h ep r o c e s so f k e t a l i z a t i o na n dt h er e l a t i v ep r e f e r a b l ep r o c e s sc o n d i t i o n sh a sb e e ng o t t h ed s c - i r ， 1 h n m ra n dg sa r eu s e dt oa n a l y z ea n dc e r t i f i c a r et h ep r o d u c t s k e yw o r d s ：n a p r o x e n ，1 - ( 5 - b r o m o - 6 m e t h o x y 一2 n a p h t y l ) p r o p a n 。1 一o n e ， 1 - ( 6 m e t h o x y - 2 n a p h t y l ) p r o p a n 。1 。o n e ， 2 - b r o m o 1 一f 6 一m e t h o x y 一2 n a p h t y l ) 一p r o p a n 1 - o n e ， 2 - ( 1 b r o m o e t h y i ) - 2 - ( 6 m e t h o x y - 2 一n a p h t y i ) 1 ，3 _ d i o x o l a n e ， s y n t h e s i z i n gt e c h n o l o g y 】i 硕士论文萘普生及其中间体的台成和工艺改进 1 前言 物体在镜象上不能重合的这种性质称为手征性( c h i r a l i t y ) ，任何分子凡不能与其 镜象重合的就日q 做手性分子，手性是三维物体的基本属性之一n 1 手性分子存在一对 对跌体，亦称为旋光异构体( o p t i c a li s o m e l s ) ，当不存在外部手性影响时，除了在旋 转平面偏振光的方向不同外，对映体一般具有相同的化学性质和物理性质，手性物质 的这个现象称为光学活性【2 1 。 1 1 萘普生的生物活性 2 0 世纪8 0 年代以前，人们将镇痛消炎药的目光都集中在甾类化合物上唧j ：2 0 世纪8 0 年代初，布洛芬( 1 b r u p r o f e n ) 的问世标志着人类对镇痛消炎药的研究进入了 非甾体化台物的阶段【2 l 。这是一系列1 3 芳基丙酸的化合物，尤其一c 为( s ) 构型时 表现出了优良的解热镇痛消炎作用。目前全球已经成功研制出3 0 余种2 芳基丙酸 ( 2 a r y l p r o p a n o i ca c i d ) 类化舍物，如萘普生( n a p r o x e n ) 、布洛芬( i b u p r o f e n ) 和酮 布洛芬( k e t o p r o f e n ) 等。 j 诞 布洛芬( i b r u p r o f e n )萘普生( n a p r o x e n ) c o o h 酮基布洛芬( k e t o p r o f e n ) c o o h 其作用机制为：通过环加氧酶的抑制作用，来阻止生成导致发烧和炎症的前列腺 素和凝血恶烷a 2 【引。这类镇痛消炎药的2 甲基乙酸侧链以( s ) 构型存在时大都比 以( r ) 构型存在时活性强、副作用小，如萘普生以( s ) 构型存在时消炎镇痛作用 为( r ) 一构型的2 8 倍，现( s ) 体己应用于临床；( s ) 布洛芬的镇痛作用是( r ) - 异构体的1 0 0 倍，( s ) 氟布洛芬的胃肠道毒性远大于( r ) 体【舢6 1 。 预士论文萘普生及其中间体的合成和工艺改进 萘普生( n a p r o x e n 简称n p x ) ，化学名称为：s 一2 一( 6 甲氧基2 萘基) 丙酸 s 2 一( 6 m e t h o x y 2 n a p h t h y l ) p r o p i o n i ca c i d 】，是一种不含氮原子的非甾体抗炎解热镇 痛新药( n s a i d ) ，对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统 ( 如关节、肌肉及腱) 的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效i ”。中 等度疼痛可在服药后1 h 缓解，镇痛作用可持续7 l l 以上。对于风湿性关节炎及骨关节 炎豹疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、 吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用该药常可获满意效果。 1 2 国内外n a p r o x e n 的合成进展和生产状况 1 2 1 n a p r o x e n 的发展 萘普生最早由美国辛迪斯公司推出的制剂产品，1 9 7 2 年在墨西哥上市，1 9 7 3 年 在英国上市，1 9 7 6 年在美国上市，后来陆续在全世界很多国家上市。它的销售额逐 年稳步上升，平均每年以1 0 4 的速度增长，1 9 9 2 年突破1 0 亿美元，成为继布洛芬 之后又一个跨入1 0 亿美元的解热镇痛药。1 9 9 4 年，美国、英国等许多国家相继批准 其进入非处方药，使它和阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列为四大解热镇痛药之一。 据有关资料统计，非甾体抗炎药是目前世界市场上销售额领先的药物之一，年销售金 额约7 0 亿美元。其中萘普生占有重要位置，它和布洛芬一起占据非甾体抗炎药近一 半市场份额。在美国非甾体抗炎药物中，萘普生占据2 0 的市场份额，列第二位，仅 次于布洛芬。 1 2 2 国内外研究进展 最早开始研究n a p r o x e n 的是意大利c l a u d i og 等人，他们用重金属银作为重排 辅助试剂进行反应【8 j ，但是存在着得率不高、取代反应产物较多且原料昂贵的缺点。 后来澳大利亚人r o b e d 等提出用金属离子交换法来合成n a p r o x e n ”，该方法是 先得到金属配合物，然后进行缩酮化处理，最后得到了外消旋的n a p r o x e n 。该方法 n a p r o x e n 的得率可达8 7 ，但是由于原料价格昂贵、工艺复杂且操作条件苛刻而无 法实现工业化。 但是，市场与生产上的需求促进了2 一芳基丙酸不对称合成方法研究的广泛开展。 其主要的合成方法有：傅，克烷基化反应法、手性a 磺酰氧基缩酮重排法、手性a 氯 代缩酮重排、手性辅基诱导的不对称合成、2 芳基丙烯酸的不对称氢化、不对称羰基 化反应、芳基乙烯的氢烯化反应、烯丙醇的s h a r p l e s s 环氧化反应、芳基丙烯的s h a r p l e s s 塑圭堡苎蓥苎竺墨茎皇塑竺塑全壁塑三蔓坚垄 不对称双烃化反应、格氏偶联反应、电化学还原偶联、酶催化不对称合成等方法。 但是，要获得光学纯或者称为手性纯的2 一芳基丙酸通常有三种方式：拆分、手性 元途径和不对称合成。目前研究较多注重于不对称合成，目前研究较多注重于不对称 台成，其主要方法包括：化学剂量型不对称反应、催化不对称反应、催化不对称反应 的动力学拆分。因为本课题的初衷就是通过不对称合成来制得萘普生，所以下面就不 对称合成的情况作一下介绍1 1 。 1 2 2 1 化学剂量不对称合成 1 9 世纪f i s h e r 开创了不对称反应研究的这一新领域，他用氢氰酸和糖进行反应， 得到了不同比例的氢氰化异构体，化学剂量不对称合成是通过使用手性原料f 糖、氨 基酸、酒石酸、薄荷醇等) ，通过手性元途径和手性辅基两种途径来进行不对称合成 的。 ( 1 )手性试剂的手性元途径不对称合成 手性试剂的手性元途径合成，是以价廉易得的天然手性化合物为原料，经过构型 保留、构型转化或手性转化等反应，可以比较容易的合成新的手性化合物。最常用的 手性源主要有乳酸、氨基酸、羟基酸、萜烯、糖类、生物碱等天然立体单一性化合物， 他们在合成中颇具吸引里，并且可以衍生出很多手性试剂和配体。同时，随着有机合 成的发展也出现了很多非天然手性源，如些醇、胺、环氧化合物等，但是非天然性 手性源只对有相似结构和手性的产物适用。并且通常需要进行基团的保护，从而大大 限制了其工业应用【1 0 l 。 傅克烷基化反应 用傅克烷基化反应合成2 芳基丙酸是直接的方法，其反应历程如下所示1 2 】： 人 + 试i - i h 坚 r t c 0 0 m e 人矿咖h 9 8 e e 硕士论文萘普生及其中间体的合成和工艺改进 但是，由于该方法是在酸性条件下进行反应，光学活性手性试剂进行傅一克烷基 手性a - 磺酰氧基缩酮重排 t u c h i h a s h i 1 3 i 将6 - 甲氧基- - 2 - - 萘基溴化镁与手性n ，n 二甲氧基- a 甲氧基丙酰 胺反应后，用氯化氢的乙醇溶液脱去羟基的保护基，然后再与甲磺酰氯反应生成磺酰 酯。该磺酰酯在甲醇溶液中受热重排，水解后得到( s ) 萘普生，其反应历程如下： m 。厨可嶝r + on 乏，麟m o m e o h , h c ( o m 。) - 3 m e s 0 3 h ，5 0 血叩c h c h 3叫。一缈 坠坚! ，n t 广 c h l 0 7vv o m e 手性a 氯代缩酮重排 p i c c o l o 等【1 4 】用6 甲氧基一2 一萘基溴化镁与具有光学活性的a 氯丙酰氯发生傅- 克反应，然后与原甲酸三甲酯反应，生成缩酮，生成的缩酮在氯化锌的催化下重排， 然后酸化水解生成( s ) 萘普生。其反应历程如下： 0 吼起g + a - 4 0 c 1 4 硕士论文 萦普生及其中间体的台成和工艺改进 焉雠呲 佣，觥呲鼍h 。觥叫 r c o o h 以手性樟脑磺酸酯作为手性助剂的不对称合成 t u c h i h a s h i 等【1 8 】选用手性樟脑磺酸酯作为拆分试剂，拆分，用甲醇重结晶，得到 光学纯手性缩酮，然后诱导重排，得到光学纯萘普生。其反应历程如下： 硕士论文萘普生及其中间体的合成和工艺改进 r e a p t e d c r y s t a l l i z a t i o n f o “m 。o h c h o 1 ) c a c 0 3 , d m f - h 2 0 , 1 1 0 2 ) h 3 旷 c h 3 0 1 0 0 o p t i c a lp u r i t y 1 2 2 2 催化不对称合成 c o o h 不对称催化反应是近3 0 年才出现并被广泛应用的一种新的合成方法，与传统的 化学计量不对称合成相比，他有着催化剂用量少，容量大，即用少量催化剂即可将大 量前手性底物对应选择性的转化为手性化合物，此外还具有产率高，反应速度较快， 产物分离相对容易，催化剂的手性易于通过改变配体来修饰改进等优点，现在已经有 十多种不对称催化反映开始应用于实际的工业生产中，比如氢化反应、硼氢化还原反 应、环丙烷化反应、环氧化反应、双键转移反应、氢转移反应、羰基合成反应等。不 对称催化合成现在被广泛的应用在生产l 多巴、l 薄荷醇、氨基酸、信息素、2 一芳基 丙酸等医药、农药、香料等产品的生产中，但是，由于催化不对称合成的光学纯催化 剂难以合成，且价格昂贵：催化剂难以循环使用，这些都制约了催化不对称合成的推 广应用。 2 芳基丙烯酸的氢化 不对称氢化反应是在手性催化剂的作用下，分子氢对双键( 如c = c ，c = o ，c = n 硕士论文萘普生及其中间体的合成和工艺改进 等) 的加成反应，是第一个在工业上使用的不对称催化反应【1 9 1 。 1 9 6 8 年k n o w l e s 【2 0 】和h o m e r 2 1 】分别发现手性膦铑催化剂能够均相不对称催化氢 化反应，此后人们发现了数以百计的具有高立体选择性和高催化活性的新型手往配 体，如d i p a m p ，d i o p ，b i n a p 等，为了方便催化剂的分离和循环使用，人们还研 制了水溶性膦体及两相催化体系2 3 1 。 h d i o p m d i p a n 【p b i n a _ p p p h 2 p p h 2 在氨基酸的合成反应中，人们充分利用了手性膦配体钌配合物的均相氢化反应。 1 9 8 7 年n o y o r i l 2 4 1 2 5 】等用( s ) r u ( b i n a p ) ( o a c ) 2 催化氢化2 一( 6 一甲氧基一2 一萘 基) 丙烯酸得到纯度为9 2 ( s ) 萘普生。但是，在此方法中存在着压力较高 ( 1 3 7 1 5 2 m p a ) ，采用均相催化，催化荆难以分离和循环使用等问题，从而制约了 该方法的推广应用。其反应历程如下： 硕士论文 紊普生及其中间体的合成和工艺改进 c h 3 c 。h 鬯型c 三a t 9 2 c hn ，秒c 。h 。i k 一，k ，) 3 0 ，v 曲效a r o _ o 此外还有很多相关的报道，赵培庆f 2 6 】等在6 - 8 m p a ，5 - - 0 c 的条件下，用r u c l 2 ( s b i p h e n ) 1 2 ( n e t 3 ) 1 作为催化剂，得到( s ) 一萘普生( 9 7 5 e e ) 。 o h t a 和n o z a k i 27 】发现，在不对称催化合成( s ) 布洛芬时，用手性钉催化剂r u ( h 8 b i n a p ) ( o a e ) 2 与用r u ( b i n a p ) ( o a c ) 2 作为催化剂相比，具有更高的反 应速度和更好的选择性，可以得到9 7 e e 的布洛芬。 1 9 9 4 年。d a v i s 冽等在合成萘普生的时候用水溶性的s a p c 1 r u ( b i n a p 4 s 0 3 n a ) c 1 作为催化剂，用乙二醇作为亲水多孔载体担载催化剂的液膜，在氯仿环已烷( 1 ： 1 ) 中进行常压加氢反应；1 9 9 7 年，j a i r t o n 2 9 1 等用b m i b f 4 及r u ( s ) b i n a p 作 为催化剂，在7 6 m p a 下催化氢化6 甲氧基一2 一萘基丙烯酸制备( s ) 一萘普生，反应时 间为2 0 h 。与前面的方法相比，该方法具有反应条件比较温和，产物与所用的催化剂 分别在不同的两相，容易分离，但是，虽然催化剂的活性和立体选择性没有很大的变 化，产物的光学纯度却有所降低。其反应历程如下： c h 3 c o o h 【r u 阱b i n a p h 2 - - b m i b f 4 i p r o h c h 3 8 u e e 芳基乙烯的氢烯化反应 从6 0 年代末，w i l k e r 3 0 1 发现双键的氢烯化反应开始，该反应成为制备烯烃同系 物的一种有效的方法，到了8 0 年代，该发应又被用来制备( s ) a 芳基丙酸类化合 物【3 1 1 。该反应是在手性磷和镍的复合物的催化下，用异丁基苯乙烯和乙烯反应来制备 的。其反应历程如下： 坝【论文萘普生及其中间体的台成和工艺改逊 心等一砖 卿h 在1 9 9 8 年，r a j a n b a b u 将w i l k e r 的方法进行了改进，使得产物的光学纯度达到 8 0 e e f 矧。 不对称羰基化反应 在有机化合物分子内引入羰基或者是分子内的某些基团转化为碳氧双键的反应 都属于羰基化反应。烯烃、炔烃、卤代烃等都可以进行羰基化反应，根据产物的不同， 羰基化反应可以分为氢甲酰化反应、氢羧化反应、氢酯化反应等几种反应。而在( s ) 2 一芳基丙酸的不对称合成中，对于芳基乙烯的氢甲酰化反应，c a s e y 等【3 3 j 研究了用羰 基铹膦作为催化剂；p a u m a r d 等【3 4 1 研究了用铂双膦配合物作为催化剂；b r o w n 等【3 5 t ”j 研究了用r h b i s ( d i p h e n y l m e t h y l ) n o r b o n a t e 催化苯乙烯氢甲酰化；j a c k s o n 等1 3 6 j 研究了用r h 2 ( o a c ) 4 作为催化剂的反应特性；n o z a i k 等1 3 7 j 研究了含羰基官能团的 烯烃在铑膦催化剂作用下的反应特点；p a r i n e l l o 等p 哪研究了用p t c h f ( ) b p p m s n c l 2 催化6 甲氧基2 乙烯基萘的氢甲酰化反应，然后脱乙氧基、氧化制备( s ) 萘普生。 a l p e r 等【3 94 0 1 研究芳基乙烯的氢羧化反应，并合成了8 3 e e 的( s ) 布洛芬和9 1 e e 的( s ) 萘普生。l e e 等【4 1 1 将氢羧化反应进行拓展，研究了通过a q 芳基乙酯的羟羧化 反应来合成( s ) 2 - 芳基丙酸；吕士杰等【4 2 郴】研究了a 芳基乙醇的不对称羰基化反应， 并得到了8 1 1 0 0 e e 的( s ) 萘普生甲酯。 烯丙醇的s h a r p l e s s 环氧化反应 融a n o 【4 6 1 将3 苯基2 烯丙醇在四异丙醇钛及( + ) r ，r 酒石酸二乙酯的催化作 用下与过氧特丁醇反应，生成手性环化合物，然后被三甲基铝开环，生成的双醇与碳 酸二乙酯反应成环，经傅克反应及黄鸣龙反应在苯环上引入异丁基，再用高碘酸钠 在三氯化钉催化下氧化，得到( s ) 布洛芬；h a r m o n d 及其合作者m 通过s h a r p l e s s 环氧化及钯碳还原反应，用3 芳基3 一甲基烯丙醇来制备a - 芳基丙酸。 芳基丙酸的s h a r p l e s s 不对称双羟化反应 赵河等【4 8 】通过s h a r p l e s s 不对称羟化反应，以2 ( 6 - 甲氧基) 萘丙烯等为起始反 应物，经过五步反应得到了6 4 e e 的( s ) 一萘普生和6 0 e e 的( s ) 布洛芬。h a m o n 等【4 9 】通过用( d h q ) 2 p h a l 代替d h q c l b 来对此方法进行改进，得到了9 6 e e 9 硕士论文 萘普生及其中间体的合成和工艺改进 的萘普生和9 8 e e 的布洛芬。 格氏偶联反应 h i y a m a 和w a k a s a l 5 。1 用n i c l 2 【( ) - ( 2 s ，3 s ) 一2 ，3 - b i s ( d j p h e n y i p h o s p h i n o ) b u t a n e 】 简称n i c l 2 1 ( s ，s ) 一c h i r a p h o s 】) 作为催化剂，通过6 甲氧基一2 一萘基溴化镁与 新戊酸2 烯。3 戊酯的反应来制各( s ) 萘普生。h a y a s h i 5 1 1 以手性膦试剂( b a m i n o a l k y l ) p h o s p h i n e ( r ) t - l e u $ ) h o s 和氯化镍为催化剂，让1 - ( 4 异丁基苯基) 乙基溴化镁和 溴乙烯反应，然后用高锰酸钾和高碘酸钠氧化来制备( s ) 布洛芬，得率为8 0 。 1 2 2 3 其他方法 1 9 9 7 年，d u r a n d e t t i 等p2 】用镍复合物作为催化剂，让6 卤代、2 萘甲醚与a 氯代 丙酸酯发生电化学还原偶联反应，得到萘普生相应的酯，水解即可得到( s ) 萘普生； a l l e 等【5 3 l 在熔融状态下用d b n 等碱使消旋的2 芳基丙酸的构型发生转化，最高可达 7 5 e e ；j a c o b s e n 等用手性s a l e nc o ( i i ) 进行动力学拆分来制备( s ) 萘普生； s h i 等1 5 5 】在酶的作用下选择性水解2 芳基丙酸酯生成2 芳基丙酸，b i a n c h i 等【5 6 】对此 方法进行了改进；x i n 等【5 ”研究了在酯水解酶作用下的( 吸附在光催化固体颗粒上) 消旋萘普生甲酯的选择性水解；a m i t 等闻用通过甲酯化、还原、乙酰化成酯，水解 酶选择性水解，把消旋的2 一芳基丙酸转化为光学活性的2 - 芳基丙酸；此外， e f f e n b e r g e r 5 9 】，r o s s i 6 0 1 ，胡允金【6 l j 等也对此做了一些研究。 1 2 3 国内n a p r o x e n 生产的现状及问题 目前我国萘普生出口价格不到$ 4 0 - k g ，生产厂家处于保本微利甚至亏损境地。 长期以来，萘普生在我国市场上的销售一直较为平淡，销售量和销售额都较小。近几 年，萘普生在我国市场上年消耗原料药4 0 吨左右。现在案普生在国内解热镇痛药市 场上的占有率很低，据统计还不到1 ，至今国内还投有一家企业有叫得响的萘普生 品牌制剂产品。近年来，萘普生在我国的销售开始上升 国内生产n a p r o x e n 的厂家也比较多，他们的生产路线基本都是一致的：通过2 - 甲氧醚直接乙酰化制得1 ( 6 一甲氧基2 萘基) 乙酮，然后经过氧化、重排和水解得到 2 “6 甲氧基，2 萘基) 乙酸，最后经过酯化、甲基化等得到外消旋的n a p r o x e n 。将 得到的外消旋的n a p r o x e n 进行拆分，得到s n a p r o x e n 。具体路线1 6 z j 如下： m 殿7codncdbencshati，ocn。,cf。a，cke。hr，ena。ct：iqnch，。，j!l；i!ii；!i可嚣ch31 v v 1 0 硕士论文萘普生及其中间体的合成和工艺改进 c h 2 c o o h 呱膨h 气，c o o h 这种先合成消旋体再拆分的方法存在以下缺点【6 3 “叫： 从拆分剂的角度考虑，需要用大量的辛可尼丁，d 一( 一) 一仲丁基葡萄糖胺或葡 辛胺等水溶性胺，这些拆分试剂既较贵又难以回收利用，且对环境产生一定的污染： 从拆分的结果看，势必有5 0 的r 一型的萘普生。而5 0 的r 型萘普生如何转化 为s 一型的蔡普生，难度很大。 因而，寻找一条经济、易得、实用的合成s - n a p r o x e n 成为许多科研工作者一直 努力的方向，也一直深受国内外许多生产厂家的关注。 1 3 本论文所采用的技术路线和分析 课题的初衷就是采用直接合成法合成s n a p r o x e n ，并对其进行工艺优化，为国内 s n a p r o x e n 的工业化生产提供一定的参考。本课题的主要工作是首先从工业生产的最 基本原料2 萘酚开始，经过醚化、1 位保护、丙酰化四步反应制得1 ，( 6 。甲氧基一2 一萘基) 丙1 酮，然后对合成的1 ( 6 - 甲氧基一2 一萘基) 丙一1 - 酮进行羰基n c 进 行选择性溴化，缩酮化、重排、水解得到s n a p r o x e n 。本论文只是其中的一个子课题， 其主要任务是合成2 ( 1 - 乙基) 2 ( 6 一甲氧基2 萘基) 1 ，3 二氧戊环。 1 3 1 本论文采用的技术路线 本论文以1 ( 5 溴6 ，甲氧基2 萘基) 丙1 酮为起始反应物，设定的目标产物为 2 - 1 1 一( 1 - 溴) 一乙基卜2 一( 6 一甲氧基一2 一萘基) 一l ，3 一二氧戊环。 通过查阅文献，综合考虑各种因素，我们决定首先对1 ( 5 溴6 甲氧基一2 萘基) 丙1 酮进行脱溴反应，经过脱溴反应后得到1 ( 6 一甲氧基一2 一萘基) 丙1 酮，在接下来 的合成中，我们选定了两条路线：第一条是芳酮先溴化，然后进行缩酮反应；第二条 是芳酮先与乙二醇进行缩酮反应，而后选择性溴化。具体路线如下： 路线一： 坝l + 论文萘普生及其中间体的合成和工艺改进 c h 3 c h 3 b r c h ，o 路线二： 2 堡竺竺! ! 些! 一， c h 3 c u b r 2 - - - - - - - 二- - - - - - - - s o l 7 。“t c h 3 b r l i c h ，。j ：i 二j ：三耋麓 i 拼b r b r 通过实验，我们发现第一条路线比第二条更具可行性，因为它具有反应时间明显 缩短、工艺简单、产物得率提高等特点，具有工业化的应用前景。 坝十论文萘普生及其中间体的合成和工艺改进 1 3 2 技术路线的分析 2 - f 1 ( 1 - 溴) 一乙基 - 2 一( 6 一甲氧基一2 一萘基) 一l ，3 一二氧戊环可以通过几种 途径得到，即先进行溴化反应，得到2 溴( 5 溴一6 一甲氧基2 萘基) 丙1 酮，然后再 进行缩酮化反应，得到2 - f 1 ( 1 - 溴) 一乙基卜2 一( 5 溴6 一甲氧基一2 一萘基) 一1 ，3 一二氧戊环，最后进行脱溴反应，脱去萘环上5 位碳原子上的溴，得到目标产物；先 进行脱溴反应，得到1 ( 6 一甲氧基一2 一萘基) 丙1 酮，然后再对其进行缩酮化反应， 得到2 乙基- 2 - ( 6 - 甲氧基一2 一萘基) 一l ，3 一二氧戊环，最后再对它进行选择性溴 化反应，得到目标产物；先进行脱溴反应，脱去萘环上5 位碳原子上的溴原子，然后 再进行选择性溴化反应，得到2 。溴( 6 - 甲氧基一2 一萘基) 丙1 酮，最后再对其进行 缩酮化反应，得到目标产物。考虑到萘环上5 溪对后续反应的影响，以及后续脱溴难 度的增加，所以实验采用先进行脱溴反应，然后再进行后续反应的方法，即采用后面 两种合成路线，而此方法得到的1 - ( 6 甲氧基一2 一萘基) 丙- 1 一酮亦是生产n a p r o x e n 过程中的一个重要的中间体。 对于1 ( 6 甲氧基一2 一萘基) 丙1 酮，如果先进行选择性溴化反应，由于引入 的溴原子半径比较大，势必给后续的缩酮化反应增加难度，如果先缩酮化反应，然后 再进行溴化反应，则反应的副产物会增加，反应结果难以控制和预测。如果考虑引入 其他卤素原子，如引入氯原子，由于氯原子的反应活性比溴原子高，因而其反应的区 域选择性比较差；如考虑引入碘原子，由于碘的价格昂贵，且碘原子的半径与溴原子 相比更大，更增加了缩酮化反应的难度；如考虑引入氟原子，氟比氯还要活泼，其区 域选择性更差，亦不可行。所以，对于后两步反应，我们设定了两条路线，通过实验 来验证其可行性。 1 4 本论文的主要内容 ( 1 )卜( 6 - 甲氧基一2 一萘基) 丙- 1 - 酮的合成研究 1 ( 6 甲氧基2 萘基) 丙一1 一酮是从1 ( 5 溴6 甲氧基一2 萘基) 丙1 一酮制得的， 由于均三甲苯的三个未取代碳上的电荷密度很高，可以作为溴原子的接受体。1 ( 5 一 溴6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮的脱溴反应是在二氯甲烷和均三甲苯的混合溶液中进行 的。为了研究该合成反应的较佳工艺条件，我们主要从反应温度、反应时间、溶剂的 配比及用量等方面进行了实验，研究这些因素对脱溴产物得率及纯度的影响。 ( 2 ) 2 一溴- 1 - ( 6 一甲氧基一2 一萘基) 丙一卜酮的合成研究 2 溴1 ( 6 - 甲氧基2 萘基) 丙1 酮是以1 ( 6 甲氧基一2 萘基) 丙1 - 酮为原料通 堡圭堕苎 茎苎皇墨苎! 塑堡塑壹堕塑三苎坚垡 过区域选择性溴化反应来制备的。在研究过程中，首先通过单因素实验，确定了影响 此反应的主要因素，然后通过正交实验法从溶剂的选择、溶剂的用量、反应时间、溴 化剂和1 ( 6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮的物料配比等方面进行研究，得到了合成2 溴 1 ( 6 一甲氧基一2 萘基) 丙1 酮的最佳工艺条件。 ( 3 ) 2 一 卜( 卜溴) 一乙基 一2 - ( 6 一甲氧基一2 一萘基) 一1 ，3 一二氧戊环的合 成研究 一 2 - 【1 ( 1 - 溴) 一乙基卜2 一( 6 一甲氧基一2 一萘基) 一l ，3 一二氧戊环的合成可以通 过两条路径。但是，通过实验发现，其中一条路径极不合理，所以我们选择另外一条 路径进行工艺参数的分析，我们对反应的时间、反应温度、溶剂的用量、催化剂的选 择等方面进行了研究，得到了合成2 - f 1 ( 1 - 溴) 一乙基 一2 一( 6 一甲氧基- - 2 - - 萘基) 一 1 ，3 一二氧戊环的较佳工艺条件。 ( 4 ) 在实验研究过程中，对各步合成的产物用i r 和1 h n d r 谱图进行分析，确认 为目标产物。 硕士论文募普生及其中间体的台成和工艺改进 2 实验部分 2 1 卜( 6 - 甲氧基一2 一萘基) 丙一卜酮的合成研究 在课题前一部分的反应中，1 一溴2 萘甲醚在c h 2 c 1 2 中在a 1 c h 的催化下与 c h 3 c h 2 c o c i 进行反应生成了1 ( 5 溴6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮。要得到1 ( 6 一甲 氧基，2 萘基) 丙。1 酮这种n a p r o x e n 生产中的关键中间体就要对此产物进行脱溴还原。 对于1 一( 5 溴一6 甲氧基2 萘基) 丙，1 酮的脱溴反应，曾有人用n a b h 4 在金属p a 的催化下进行脱溴还原，但是这种方法首先要用到贵重金属p a ，并且p a 的回收也很 困难，其次还要用到大量的n a b i - 1 4 。后来，又有人提出用n i n h 2 n i l 2 进行还原，由 于n i 的难以保存，且n i n h 2 n h 2 毒性、危险性均较强，因而虽然此法与以前的方法 相比，成本降低了，但是可行牲仍然不大1 6 6 1 。随后。b o r s o t t i 等提出了用f c 分子脱溴 还原1 ( 5 - 溴。6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮来制备1 ( 6 甲氧基2 一萘基) 丙1 酮，但是 该反应需要在5 0 进行，同时还要严禁2 萘甲醚与溴素反应生成的溴化氢逸出，大 大增加了反应的难度和危险性。国内方面：胡艾希等【6 刁研究了用p d c 在醇溶液中催 化氢化卤代芳酮，得到了芳酮、方醇和烷基芳烃等的混合物：此外，他还研究了用 r a n e y n h 2 n h 2 和p d c h c 0 2 n h 4 进行催化还原，但是由于该方法成本较高，也很难 推广【1 7 】。 本论文所采用的用均三甲苯在c h 2 c 1 2 溶液中对l 一( 5 溴一6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮进行脱溴还原的反应，是以a 1 c 1 。为催化剂，在常温、常压下进行的。该反应同时 避免了高温高压和毒性试剂的使用。混合溶剂的配比、用量、a 1 c 1 3 的用量、反应时 间和反应温度等因素均是影响反应及产物得率的主要因素，实验对此作了主要研究。 2 1 1 药品及主要仪器 1 ( 5 溴6 甲氧基，2 萘基) 丙。1 酮( 自制，r a p ：1 2 3 1 2 5 ) ； c h z c l 2 、h c l 、均三甲苯和a 1 c 1 3 ( 以上均为化学纯，上海化学试剂一厂) s h i m a d z u 1 6 0 1 型差热扫描分析仪； b r u k e rv e c t o r 2 2 型傅立叶红外变换光谱仪( k b r 压片) ； b r u k e rd r x ( 3 0 0 m h z ) 型核磁共振光谱仪； t h i e l e 熔点仪； 搅拌机、搅拌器、温度计、真空泵等。 碳士论文萘普生及其中间体的台成和工艺改进 2 1 2 实验方法 将1 一( 5 - 溴6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮溶解于c h 2 a 2 和均三甲苯的混合溶液中， 将反应器置于恒温器里，待反应体系冷却至5 后，将舢c 1 3 加入反应体系，在室温 下反应数小时。反应完毕后，将反应液倒入冰和盐酸的混合液中，充分搅拌，分液回 收有机相。用水和盐酸洗涤有机相，然后加入一定量的水，用3 0 ( w t ) 的n a o h 水溶液调节p h 值到1 2 ，分液，用无水n a s 0 4 干燥有机相，蒸馏有机相回收溶剂，同 时得到固体产物。产物用正己烷重结晶，称重计算得率，测量熔点，并用1 h n m r 和i r 谱图分析鉴定结构。 。 2 , 1 31 ( 6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮的合成工艺研究 、由于有机反应比较复杂，大多为平衡反应，且通常伴随有副反应发生，因而反应 的一个条件发生改变都会影响翔反应产物的得率。实验通过研究催化剂用量、溶剂配 比、反应时间和反应温度等因素对反应结果的影响，从而得到了合成1 ( 6 - 甲氧基2 萘基) 丙1 酮的较佳工艺条件。 2 1 3 1 催化剂用量对产物得率的影响 催化剂的加入虽然不能改变反应平衡，但是可以影响到反应的速度，在时间一定 的情况下，这种影响就表现为产物得率的变化了。a i c l 3 和f e c l 3 等l e w i s 酸均可以作 为溴化反应的催化剂，在这里我们选用c 1 3 作为催化剂。为了研究催化剂对产物得 率的影响，我们选择1 1 ( a 1 c 1 3 ) ：n ( 酰化物) = 1 5 、1 7 、2 0 和2 2 时进行研究，其 他条件为酰化物5 0 9 ( o 0 1 4 3 m o | ) ，c h 2 c h l 6 7 m l 和均三甲苯3 5 m l 作为混合溶剂，反 应温度1 0 ，反应时间3 h ，实验结果如表1 所示。 表1 催化剂量对产物得率的影响 t a b 1e f f e c to fc a t a l y s t sq u a n t i t yo ny i e l d n f a l c l 3 ) ：n ( a c y l ) 1 5 ：11 7 ：12 0 ：12 2 ：1 - m ( a 1 c 1 3 ) g 2 93 44 65 1 iy i e l d 6 0 2 77 3 9 7 7 1 2 35 7 5 3 从表一可以看出，当n ( 赵c 1 3 ) ：n ( 酰化物) 小于1 ，7 时，随着催化剂量的增加， 产物得率增大；但当催化剂量增加到一定程度，即n ( 舢c b ) ：n ( 酰化物) 大于1 7 时，产物得率则随催化剂量的增加而减小。当催化剂与反应物配比为1 7 时，产物得 硕士论文蔡普生及其中间体的台成和工艺改进 率最高( 7 3 9 7 ) ，因而选