治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt

12/10/2019,1,概述,指一组因中枢神经元退行变性而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinsonsdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis),12/10/2019,2,第一节抗帕金森病药,帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)又称震颤麻痹（paralysisagitants）,是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。,12/10/2019,3,1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”。,12/10/2019,4,分类原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。发病机制目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路,最终导致多巴胺能和胆碱能神经系统功能失调有关。,12/10/2019,5,纹状体（壳核、尾核）DA(-)脊髓前角运动N,12/10/2019,6,丘脑,第三脑室,尾核,侧脑室,黑质,苍白球,壳核,黑质纹状体多巴胺能神经通路,纹状体,多巴胺能神经通路,12/10/2019,7,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),12/10/2019,8,根据以上发病机制，提出PD治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体除此以外，自由基清除剂，DA受体选择性激动药，干细胞移植、基因干预也在探索中。,治疗帕金森病,12/10/2019,9,1、中枢拟多巴胺类药:左旋多巴、卡比多巴、溴隐亭、金刚烷胺。2、中枢性抗胆碱药:苯海索(安坦)、苯扎托品。,药物分类,12/10/2019,10,一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质，酪氨酸L-多巴DA。,12/10/2019,11,体内过程,口服易吸收，T1/21-3小时。约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为DA，不能进入血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。,12/10/2019,12,药理作用及应用,1.抗帕金森病用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常。用药后期；疗效，3-5y无效。,12/10/2019,13,特点,（1）作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。（2）轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。（3）对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。（4）对抗精神病药引起PD的无效。（5）联合用药：L-dopa+carbidopa或苄丝肼（1：10/4）显著提高疗效，减少L-dopa用量。,12/10/2019,14,2.治疗肝昏迷食物中芳香族氨基酸,脱羧酶,酪胺和苯乙胺,肝中MAO,清除,肠菌,肝功能,血浓度,脑组织,羟化酶,苯乙醇胺羟苯乙胺,拟去甲肾上腺素等递质,神经传导障碍,肝昏迷,左旋多巴,去甲肾上腺素,改善神经传导,脑内转变,12/10/2019,15,不良反应,一.早期反应1.胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔。2.心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常。二.长期反应1.运动过多症：如咬牙、吐舌、做怪相及舞蹈样动作，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗。,12/10/2019,16,2.症状波动：少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为活动正常（开），突然出现严重的PD症状（关），可使用L-DOPA/AADC、DA激动剂、司来吉兰。3.精神障碍：其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。停药，用氯氮平治疗。,12/10/2019,17,药物相互作用,1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基,外周副作用,2.抗精神病药：对抗左旋多巴作用,12/10/2019,18,（二）左旋多巴增效药1.氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药卡比多巴（carbidopa,洛得新）（1）不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA进入中枢（减少75%用药量）。（2）本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。（3）与L-DOPA（1:4/10）复方（心宁美）PD治疗。苄丝肼（benserazide，色丝肼）与L-DOPA（1:4）复方（美多巴）,12/10/2019,19,2.单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药）司来吉兰（selegiline）特点：（1）迅速进入中枢，低剂量选择性抑制MAO-B，降低DA代谢,对肠道MAO-A无影响。（2）合用L-DOPA，减少L-DOPA用量，减少外周副反应，有利消除“开-关反应”。（3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟变性和PD发展。,12/10/2019,20,3.COMT抑制药L-DOPAADCCDACOMT3-O-甲基多巴（3-OMD），3-OMD与L-DOPA竞争转运载体减少L-DOPA进入脑组织。硝替卡朋（nitecapone）1.不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT，增加L-DOPA进入中枢。2.对中枢COMT无效。,12/10/2019,21,托卡朋（tocapone）恩托卡朋（entacapone）抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢）抑制中枢COMT（DA中枢代谢），托卡朋为唯一。2.应用：更适合症状波动患者。3.不良反应：托卡朋为肝损害。,12/10/2019,22,（三）多巴胺受体激动药,溴隐亭（bromocriptine)激动黑质-纹状体通路D2R。激动结节漏斗部D2R：减少催乳素和生长激素释放。临床应用1.治疗PD辅助左旋多巴控制运动过多症和过度开关现象。2.闭经或溢乳3.肢端肥大症,12/10/2019,23,(四）促多巴胺释放药,金刚烷胺（amantadine）抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短。与左旋多巴合用有协同作用。可能机制：1.（+）多巴胺释放2.（-）多巴胺再摄取3.（+）多巴胺受体4.拮抗NMDA受体,12/10/2019,24,二、胆碱受体阻断药,疗效不如左旋多巴。用于：1.轻症患者2.不能耐受左旋多巴或禁用的患者3.抗震颤效果好4.与左旋多巴合用，50%进一步改善症状5.抗精神病药引起帕金森病常用中枢性胆碱受体阻断药：苯海索（trihexyphenidyl，安坦）苯扎托品（benzatropine,苄托品）,12/10/2019,25,第二节治疗阿尔茨海默病药,12/10/2019,26,一、发病机制,老年性痴呆一种由器质性脑损伤导致的智能障碍。表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失。可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。,12/10/2019,27,发病机制尚不清楚。,临床症状：认知障碍、记忆障碍和行为障碍。解剖基础：海马组织结构的萎缩。功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。,12/10/2019,28,12/10/2019,29,二、药物分类,1.胆碱酯酶抑制药：他克林、利凡斯的明2.NMDA受体非竞争性拮抗药：美金刚3.M胆碱受体激动药：呫诺美林,12/10/2019,30,胆碱酯酶抑制药,他克林（tacrine）药理作用及机制1.可逆性抑制胆碱酯酶。2.促进乙酰胆碱的释放。3.增加大脑皮质和海马的N受体密度。4.抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放。,12/10/2019,31,临床应用因有明显的肝毒性，现已少用。不良反应肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良，大剂量胆碱综合征女性多见。,12/10/2019,32,多奈哌齐（donepezil）1.第二代产品，口服生物利用度100%，食物不影响吸收。2.选择性抑制中枢AChE,外周作用弱，不良反应少。3.用于治疗轻、中度AD，改善认知能力。利凡斯的明（rivastigmine）第二代AChE抑制