遗传病的孕前咨询.ppt

孕前优生与遗传咨询,孕前优生培训班讲座,南京医科大学组织胚胎学系徐昌芬,讲座内容,一、遗传病的相关知识及遗传咨询二、遗传病的诊断三、遗传病的预防四、遗传病的治疗,第一部分遗传病相关知识及遗传咨询,一、遗传病相关知识,（一）遗传因素在疾病发生中的作用,1.疾病发生是环境因素与遗传因素相互作用的结果；,2.不同疾病中环境因素与遗传因素所起作用不同。,遗传度,遗传度：衡量遗传因素所起作用的指标先天性心脏病遗传度35先天性巨结肠遗传度80脊柱裂遗传度60无脑儿遗传度60腭裂遗传度76先天性幽门狭窄遗传度75精神分裂症80%,（二）遗传病的概念,“遗传病”即“遗传性疾病（hereditarydisease)”，是指生殖细胞或受精卵的遗传物质发生突变或畸变而罹患的疾病。,（三）遗传病的特点,（1）先天性(congenital)；（2）家族性(familial)。（3）危害大,（四）遗传病的分类,（1）单基因遗传病(single-genedisease)（2）多基因遗传病(polygenicdisease)（3）染色体病（chromosomedisease)（4）线粒体遗传病(mitochondrialgeneticdisease)（5）体细胞遗传病(somaticcellgeneticdisease),二、遗传病的咨询,1、对象（1）夫妇双方或一方患有某种遗传病或有遗传病家族史（2）已生过一胎有遗传病或先天性畸形儿（3）夫妇双方或一方已知或可能为致病基因携带者（4）致畸物质接触史（5）近亲婚配夫妇（6）女方35岁以上，男方45岁以上的夫妇,2、步骤（1）认真询问与检查，确定是否为遗传病；（2）明确遗传病种类，即单基因病、多基因病还是染色体病，该病的遗传方式；（3)计算出亲属子女中发病的风险率；（4）推测各个家庭成员的基因型；（5）对患者的家庭成员提出指导意见。,（一）单基因遗传病,（1）是指单个突变基因引起的遗传病。,（2）突变基因可在常染色体上或性染色体上，呈现显性或隐性，故而可表现出四种不同的遗传方式。,1、基本概念,（2）系谱分析注意点,（1）系谱概念,2、系谱与系谱分析,从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,符号使用准确；系谱中应包含家族所有成员，资料完整，通常绘制3-4代3）须进行多个家系系谱的综合分析。,3.系谱分析常用的符号,正常男性：正常女性：男性患者：女性患者：性别不详：先证者：婚配：近亲婚配：同卵双生：异卵双生：双生关系不明：,？,男性数：2女性数：3常染色体隐性杂合子：X连锁隐性基因携带者（女性）：死于其他疾病：死于本遗传病：性别不明的流产或死产：婚后不育：婚外两性关系：未婚先孕：离婚：一女与二男生育孩子：养子、养女：;送养儿：;,（1）常染色体显性遗传（AD),1）概念：某种遗传病的致病基因位于常染色体上，且为显性基因，杂合状态时就表现出相应的疾病。,2）书写：致病的显性基因用大写英文字母表示，相应的等位隐性基因用小写英文字母表示，可有3种不同的基因型，即AA、Aa、aa。,4、单基因遗传病的咨询,3）常见常染色体显性遗传病举例：疾病名称染色体定位家族性高胆固醇血症19p13.2软骨发育不全症17q21.3-q22a地中海贫血16pter-p13.3多发性结肠息肉5q21-q22成年多囊肾病16p13.3-p13.12遗传性舞蹈病4p16.3,4）实例：软骨发育不全；多发性结肠息肉。,软骨发育不全症,一个软骨发育不全症的家族,多发性家族性结肠息肉,多发性神经纤维瘤,其他常显遗传病,神经纤维瘤,短指症,并指症,缺趾症,多指症,成骨不全症,早老症,5）两种婚配型式下后代的发病情况：,亲代：Aaaa生殖细胞：Aaa子代：Aaaa患者正常人概率：1/21/2概率比：1：1,亲代：AaAa生殖细胞：AaAa子代：AAAaAaaa严重患者或致死患者正常人概率：1/41/21/4概率比：1：2：1,6）系谱特征：患者双亲中至少有一位是患病的；患者同胞中发病率为1/2或3/4；男女发病机会相等；每代都有患者。,（2）常染色体隐性遗传（AR),1）概念：某种遗传病的致病基因位于常染色体上，且为隐性基因，杂合状态时不表现相应的疾病，只在纯合隐性时才表现出来。,2）书写：致病的隐性基因用小写英文字母表示，相应的等位显性基因用大写英文字母表示，可有3种不同的基因型，即DD、Dd、dd,3）常见常染色体隐性遗传病举例：疾病名称染色体定位镰状细胞贫血11p15.5B地中海贫血11p15.5苯丙酮尿症12q24.1半乳糖血症9p13肝豆状核变性13q14.3-1q21.1粘多糖累积症1型4p16.3先天性肾上腺皮质增生6p21.3,白化病,白化病,着色性干皮病,4）三种婚配型式下后代的发病情况：,亲代：DdDd生殖细胞：DdDd子代：DDDdDddd正常人携带者患者概率：1/41/21/4概率比：3：1,亲代：DDDd生殖细胞：DDd子代：DDDd正常人携带者概率：1/21/2概率比：1：1,亲代：Dddd生殖细胞：Ddd子代：Dddd携带者患者概率：1/21/2概率比：1：1,5）系谱特征：患者双亲都是携带者且可能是近亲婚配；患者同胞中发病率为1/4，表现正常的同胞中杂合子占2/3；男女发病机会相等；系谱中看不到连续遗传，往往为隔代遗传或散发。,(3)X连锁显性遗传（XD),1）X连锁遗传：某种遗传病的致病基因位于X染色体上，Y染色体上无相应的等位基因，这些基因将随X染色体传递，这种遗传方式称X连锁遗传。2）按致病基因的显隐性分为：X连锁显性遗传（XD);X连锁隐性遗传(XR)。,3）X连锁显性遗传病实例：疾病名称染色体定位抗维生素D佝偻病Xp22.1-22.2高氨血症1型Xp21.1色素失调症Xq28Alport综合征Xq22.3,4）实例：抗维生素D佝偻病（VDRR),抗维生素D佝偻病,5）两种婚配型式下后代的发病情况：,亲代：XYXRX生殖细胞：XYXRX子代：XRXXXXRYXY杂合女性患者正常女性男性患者正常男性概率：1/41/41/41/4概率比：1：1：1：1,亲代：XRYXX生殖细胞：XRYX子代：XRXXY杂合女性患者正常男性概率：1/21/2概率比：1：1,6）系谱特征：患者双亲中必有一方是患者；每代都有患者；男性患者只将致病基因传给女儿，没有父传子现象；女性患者多于男性患者，约呈2:1的关系。,(4)X连锁隐性遗传（XR),1）实例：疾病名称染色体定位进行性肌营养不良Xp21血友病Xq27.1-27.2G-6-PD缺乏症Xq28红绿色盲Xq28睾丸女性化综合征Xq11-12鱼鳞癣Xp22.3眼白化病Xp22.3,假性肥大性肌营养不良,血友病,亲代：XYXdX生殖细胞：XYXdX子代：XdXXXXdYXY女性携带者正常女性男性患者正常男性概率：1/41/41/41/4概率比：1：1：1：1,2）两种婚配型式下后代的发病情况：,亲代：XdYXX生殖细胞：XdYX子代：XdXXY女性携带者正常男性概率：1/21/2概率比：1：1,3）系谱特征：呈现交叉遗传和隔代遗传；男性患者远多于女性患者；患者呈斜向分布。,（二）多基因遗传病某些遗传病由若干对基因作用累积后所形成明显的表型效应。另外，还受环境因素的影响，故称复杂性疾病。如，糖尿病、精神分裂症、哮喘等。此类疾病发病率高，要对遗传因素、环境因素进行综合分析。,（三）染色体病,1、基本概念,（1）染色体病的定义,由于内部或外界原因使染色体数目或结构发生先天性改变，从而导致机体结构和功能的异常，称为染色体病。,（2）染色体病的分类,常染色体病（autosomaldisease)：122号染色体发生数目或结构异常所引起的疾病。性染色体病（sexchromosomaldisease)：X或Y染色体发生数目或结构异常所引起的疾病。,（3.）染色体病的共同临床特征,常染色体病的共同临床特征：先天性智力低下，生长发育迟缓，伴有五官、四肢、皮纹、内脏等方面的多发畸形。性染色体病的共同临床特征：性征发育不全或两性畸形，或仅表现为生殖力下降、继发性闭经、智力稍差、行为异常等。,2、常见的染色体数目异常,（1）染色体数目异常的类型,整倍体(euploid)非整倍体(aneuploid）嵌合体(mosaic),（2）染色体数目异常的原因,生殖细胞形成过程中发生染色体不分离现象。受精卵早期卵裂过程中发生染色体不分离现象。,3、常见的染色体结构异常,染色体结构异常的类型,缺失（deletion,del）倒位（inversion,inv）易位（translocation,t）重复（duplication,dup）环状染色体（ringchromosome,r）等臂染色体（isochromosome,i）双着丝粒染色体（dicentricchromosome,dic）,4、常见的染色体病,（1）21三体综合征（DownsSyndrome）,是最常见的常染色体病。新生儿发病率约为1/800-1/600。母亲生育年龄是影响发病率的重要因素。,主要临床特征智力低下：是本综合征最突出、最严重的表现。,主要临床特征具特殊面容：,主要临床特征多发畸形：颈背部短而宽，有多余的皮肤。1/2以上患者有先天性心脏病。四肢较短，通贯掌，指短，第五指短小或缺如指中节，草鞋脚。,（2）18三体综合征（EdwardsSyndrome）,发病率约1/80001/3500。主要临床特征多发畸形头长而枕部凸出，眼距宽，有内眦赘皮，角膜混浊，鼻梁细长，嘴小，耳位低，耳廓畸形，小颌。紧握拳，3、4指向掌心，1、2、5重叠其上。下肢为“摇椅底足”。,嵌合型18三体患者（46，XY/47，XY，+18）及其母亲。,（3）13三体综合征（PatausSyndrome）,发病率约1/100001/4000，高龄母亲是生出患儿的原因之一。主要临床特征颅面部畸形：小头，头皮缺损；鼻宽而扁平，2/3患儿有上唇裂，并常伴腭裂。四肢畸形：常见多指（趾），手指弯曲变形、通贯手，马蹄内翻足。,（4）5p-综合征（猫叫综合征）,最常见的缺失综合征发病率约1/50000。主要临床特征患儿哭叫声酷似小猫的咪咪叫声。患儿面部表情似乎很机灵，但实则智力低下。颅面部特征：小头、满月脸、眼裂过宽、外眼角下斜、内眦赘皮、下颌小且后缩。,（5）先天性卵巢发育不全综合征（Turnerssyndrome）,又称45,X或45,XO综合征。新生女婴中发病率约1/50001/2500。主要临床特征表型为女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞。,主要临床特征面呈三角形，常有眼睑下垂及内眦赘皮，上颌窄，下颌小且后缩，口角下旋呈鲨鱼样嘴。,主要临床特征后发际很低，可一直延伸到肩部，约50%患者有蹼颈。,（6）先天性睾丸发育不全综合征（Klinefeltersyndrome）,患者性染色体组成为XXY，故又称“XXY综合征”。男性新生儿中发病率为1/8001/1000。,主要临床特征患者身材高，四肢长。,主要临床特征睾丸小而质硬，曲细精管萎缩。97%患者不育。男性第二性征发育差，有女性化表现，如无胡须，体毛少，阴毛分布如女性，生殖器小等，约25%患者有乳房发育。,主要临床特征部分有智力低下，一些患者还有精神异常及精神分裂症倾向。,（7）超雌综合征（多X综合征）,常见为47,XXX综合征，发病率约1/1000。主要临床特征多数外形、性功能、生育力都正常，少数患者有月经减少、继发闭经或过早绝经。约2/3智力稍低，并有精神分裂症倾向。也有48,XXXX49,XXXXX等病例，X染色体数目越多，症状越明显。,（8）XYY综合征,新生男婴发病率约1/1000。主要临床特征表型正常，身材高大，常超过180cm；偶见隐睾，睾丸发育不全并有生精障碍、生育力下降，尿道下裂等，但多数可以生育。XYY个体性格严重受损，极端不安定和不负责任，自我克制力差，易产生攻击性行为，通常针对财产犯罪。,9.脆性X染色体综合征,又称Martin-bell综合征，与X染色体连锁，呈隐性遗传。脆性X染色体(fragileXchromosome,fraX):在X染色体Xq27和Xq28之间出现裂隙，此部位易断裂，从而形成染色体末端缺失。,男性患病率为1/10001/1500。主要临床特征中度到重度智力低下。身长、体重超常，发育快。特殊面容：长脸、方额、前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出。大睾丸。有些还伴有多动症、攻击性行为或孤癖症。,第二部分遗传病的诊断,（一）临症诊断,1.定义医务工作者根据已出现症状患者的各种临床表现，对疾病进行诊断，并判断该遗传病的遗传方式。,2.方法病史、症状、体征分析；系谱分析；细胞遗传学检查；生化检查；基因诊断；皮纹分析等。,（二）症状前诊断,1.针对某些常染色体显性遗传病的杂合子个体，其患者往往发病年龄推迟。,2.方法系谱分析，各种临床检查和实验室检查，DNA诊断技术。,（三）出生前诊断,1.定义以羊膜穿刺和绒毛膜取样等为主要手段（侵袭性方法），对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因组成是否异常。以母亲血清和尿液分离、B超、X线、CT及磁共振（非侵袭性方法）进行诊断神经管畸形，面部畸形等。,2.对象（1）夫妇之一有染色体畸变，或夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿的孕妇；（2）35岁以上的高龄孕妇；（3）夫妇之一有开放性神经管畸形，或是生育过这种畸形儿的孕妇；（4）夫妇之一有先天性代谢缺陷，或是生育过这种畸形儿的孕妇；（5）X连锁遗传病致病基因携带者孕妇；（6）有原因不明的自然流产、畸胎、死产及新生儿死亡史的孕妇；（7）羊水过多的孕妇；（8）夫妇之一有明显致畸因素接触史；（9）具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。,神经管缺陷,神经管缺陷,神经管缺陷,3.出生前诊断的方法和应用（1）非侵袭性方法：孕妇血清与尿液分离、B超检查、X射线、CT及磁共振等。,X射线检查主要用于检查18周以后胎儿骨骼先天畸形。X射线对胎儿有一定影响，现已极少使用。,B超检查简便、对母体无痛无损伤；目前应用最广。可直接对胎心及胎动进行动态观察，并可摄像记录分析，亦可作胎盘定位，选择羊膜穿刺部位，可引导胎儿镜操作。,出生前诊断的方法和应用（2）侵袭性方法：包括羊膜穿刺术、绒毛取样术、脐带穿刺术及胎儿镜等。,羊膜穿刺术抽取羊水最佳时间是妊娠1620周。羊水中的胎儿脱落细胞，经体外培养，可进行染色体分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查和DNA分析等。,胎儿镜又称羊膜腔镜或宫腔镜，是带有羊膜穿刺的双套光导纤维内窥镜。能直接观察胎儿，可于怀孕1521周进行操作。主要用于胎儿血的取样、活检和产前诊断。利用皮肤活检可诊断出8种以上的遗传性皮肤病，也可对胎儿形态异常进行观察，此外还可判定胎儿性别和对某些遗传病进行宫内治疗。,绒毛取样术可在B超监视下经宫颈部取样，一般于妊娠911周进行。绒毛枝经处理或经短期培养后进行染色体分析、酶和蛋白质检测，也可直接抽提DNA进行基因分析。,脐带穿刺术在B超引导下抽取胎儿脐静脉血，一般于孕中期、孕晚期（1722周）进行。脐血可作染色体或各种血液学检查，亦可用于因羊水细胞培养失败，DNA分析无法诊断却能用胎儿血浆或血细胞进行生化检测的疾病，或在错过绒毛和羊水取样的情况下进行。,第三部分遗传病的预防,（一）遗传筛查,1、出生前筛查诊断胎儿有无遗传性疾病，在遗传咨询的基础上，对有高风险的妊娠，经产前诊断，选择性终止妊娠，防止出生。2、新生儿筛查新生儿阶段及时对某种遗传病明确诊断，在患儿不可逆损伤前得到治疗，可能防止临床症状出现。3、携带者筛查采用经济实用、准确可靠的方法，在群体中进行筛查，筛出携带者进行婚育指导，即可达到预期目标。,4、耳聋的基因筛查（1）遗传性耳聋的分类：常染色体隐性（80%）、常染色体显性（15%）、伴性染色体遗传和线粒体母系遗传（3-5%）（2）常规筛查的基因：线粒体A1555基因、GJB2基因、SLC26A4（3）筛查对象：1）具有家族性耳聋病史，又面临婚育抉择的遗传性耳聋患者或其亲属；2）具有遗传性耳聋家族史背景的新生儿；3）携带线粒体基因A1555G突变，对氨基糖苷类抗生素敏感的药物耳聋患者（二）遗传咨询,第四部分遗传病的治疗,（