非甾体抗炎药 NSAIDs 216-07-26.doc

成都平安医院药剂科实习生培训记录v 培训项目：NSAIDsv 培训资料发放时间：2016年7月26日 v 实习生签名：v 主讲：刘安娜 曹 鹏v 培训内容：非甾体抗炎镇痛药物NSAIDs第一节、炎症炎症是十分常见而又重要的基本病理过程，体表的外伤感染和各器官的大部分常见病和多发病(如疖、痈、肺炎、肝炎、肾炎等）都属于炎症性疾病。 具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应称为炎症。炎症（inflammation）：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。血管反应是炎症过程的中心环节。炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等等。在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。局部表现，以体表炎症时最为显著，常表现为红、肿、热、痛和功能障碍。全身反应，炎症病变主要在局部，但局部病变与整体又互为影响。在比较严重的炎症性疾病，特别是病原微生物在体内蔓延扩散时，常出现明显的全身性反应：（一）发热（fever)（二）白细胞增多（三）单核吞噬细胞系统细胞增生（四）实质器官的病变从炎症的主要的组织变化可分类如下：（1）变质性炎症。（2）渗出性炎症（浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、坏死性炎、卡他性炎）。（3）增生性炎症。（4）特异性炎症（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等）。 第二节、抗炎药物分类 按照化学结构可以分两类：1.甾体药物:甾体说的就是类固醇类物质，通常指这一类的激素：肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素，具有一定的作用。一般，激素类的抗炎作用强，但存在水钠潴留，变虚胖，感染危险，骨质疏松等副作用(甾体化合物具有一个四环的母核，这个母核像“田”字，C10和C13处各有一个角甲基，在C17处有一侧链，这样在母核上的三个侧链像“巛”字，“甾”字十分形象的表示了这类化合物)。2.非甾体抗炎镇痛药物：NSAIDs是一类不含类固醇甾体结构而具有抗炎、止痛和解热作用的药物，非甾体类抗炎作用弱，副作用主要是胃肠道反应，还有心血管疾病的风险。第三节、非甾体抗炎镇痛药物NSAIDs 作用机制:不同种类的NSAID有相同的作用机制。它们都是通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。 NSAIDs 分类 非甾体抗炎药按化学结构类型分为：1.水杨酸类、2.乙酰苯胺类、3.吡唑酮类、4.吡唑烷二酮类、5.芳基烷酸类、6.邻氨基苯甲酸类、7.苯并噻嗪类等。 一、 水杨酸类 阿司匹林（Aspirin）已在临床应用了100多年，为有效的解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。近年来经研究发现阿司匹林为不可逆的环氧合酶抑制剂。阿司匹林还能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。长期服用阿司匹林有时可导致胃肠道出血，这是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。另外阿司匹林及水解产物水杨酸酸性较强对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。因此，对阿司匹林进行一系列结构修饰，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基将其制成盐、酰胺、酯类以降低羧酸对胃肠道的刺激性。如在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水杨酸赖氨酸盐-赖氨匹林（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸盐(Aspirin-Arginine)，双水杨酯（Salsalate），贝诺酯（Benorilate）等。阿司匹林 贝诺酯化学名：4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯，又名苯乐来。 阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯，制成苯乐来。苯乐来为前体药物，在体内被水解为阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚发挥药效，减小了副作用。 2. 、 乙酰苯胺类 苯胺具有解热镇痛作用，但其毒性太大。将其乙酰化得到乙酰苯胺，毒性仍很大，均不能供药用。因发现他们在体内均被代谢为毒性较小的对氨基酚，将酚羟基醚化得到非那西丁(Phenacetin)曾广泛用作解热镇痛药，后因发现其致癌作用而被淘汰。将对氨基酚乙酰化，得到对乙酰氨基酚，毒副作用较低，临床用作解热镇痛药，但无抗炎活性。 对乙酰氨基酚(Paracetamol)化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名扑热息痛。性质：A 对乙酰氨基酚为白色结晶或粉末，在空气中稳定，水溶液在pH6时最稳定，在酸性及碱性条件下被水解为对氨基酚，因分子结构中有酚羟基和芳氨基，可被进一步氧化变色，制备其制剂时应予注意。B对乙酰氨基酚成品中可能含有少量的合成中间体对氨基酚，如果贮存不当也会被水解生成对氨基酚。因此中国药典规定要进行检查，可利用对氨基酚与亚硝基铁氰化钠试液反应显色进行限量检查，对氨基酚含量不得超过十万分之五。 C对乙酰氨基酚结构中有酚羟基，与三氯化铁试液反应，生成蓝紫色配位化合物。用途：对乙酰氨基酚为解热镇痛药，无抗炎活性。用于发热、头痛等。常用于复方感冒药中。 3、 吡唑酮类 5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近（Metamizole Sodium, Analgin），它解热镇痛作用迅速而强大，因其易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。 四、3，5-吡唑烷二酮类 3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone），它具有良好的消炎，镇痛作用，但对胃肠道的毒性大，长期服用可损伤肾功能，对肝脏、心脏和神经系统也有影响，还可引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症等。其体内代谢产物羟布宗（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。 五、芳基烷酸类包括芳基乙酸类和芳基丙酸类。 (一) 芳基乙酸类：5-羟色胺(3-(-羟基乙基)-5-羟基吲哚)是一种炎症介质。对吲哚乙酸衍生物进行研究，发现了吲哚乙酸类非甾体抗炎药吲哚美辛(Indomethacin)具有良好的抗炎活性，但常有胃肠道等副反应。对吲哚美辛进行结构改造，将吲哚环上的-N=用其电子等排体-CH=取代，得到茚衍生物，找到抗炎药舒林酸(Sulindac)，副作用小于吲哚美辛。临床上常用的还有苯乙酸衍生物双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)，依托度酸(Etodolac)与其他多数非甾体抗炎药相比，对COX-2有更大的选择性(COX2:COX-1活性比约为10)，胃肠道副作用小。芬布芬(Fenbufen) 具有羰基酸结构，为前体药物，在体内生成联苯乙酸发挥药效。 1吲哚美辛(Indomethacin)化学名：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸。又名消炎痛 性质：（1）吲哚美辛为类白色或微黄色结晶性粉末，室温下在空气中稳定。结构中含酰胺键，其水溶液在pH2-8时较稳定，遇强酸，强碱易被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸，其分解产物可进一步氧化成有色物质。吲哚美辛遇光也会逐渐分解，应避光保存。 （2）吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加重铬酸钾溶液加热至沸，酰胺键被水解，再加硫酸加热则显紫色。吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加亚硝酸钠溶液，加热至沸后放冷，加盐酸显绿色，放置后渐变黄色。用途：吲哚美辛为芳基乙酸类非甾体抗炎药。用于治疗风湿性关节炎等. 2舒林酸(Sulindac) 舒林酸为前药，体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。副作用比吲哚美辛小。 3双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)化学名：2-（2，6-二氯苯基）氨基-苯乙酸钠，又名双氯灭痛。 双氯芬酸钠为苯乙酸衍生物，结构中有氯原子，加碳酸钠炽灼至炭化，进行有机破坏后，加水煮沸过滤，滤液显氯化物鉴别反应。双氯芬酸钠为强环氧合酶抑制剂，具有消炎、解热镇痛作用。 （二）芳基丙酸类在芳基乙酸的碳原子上引入甲基，为芳基丙酸类。引入甲基可增强消炎镇痛作用并减小副作用。例如布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、酮洛芬(Ketoprofen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)等。芳基丙酸类药物分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，一般，S(+)异构体的活性强于R(-)异构体。 1布洛芬(Ibuprofen)化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸 性质：1)布洛芬为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，分子结构中有羧基，易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液。 2)布洛芬分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，S(+)异构体的活性强于R(-)异构体。在体内代谢过程中，部分R(-)异构体转变成S(+)异构体。供药用为其外消旋体。用途：芳基丙酸类非甾体抗炎药。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。 2萘普生(Naproxen)化学名：（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸， 性质：萘普生为萘丙酸衍生物，分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，以其S(+)异构体供药用。遇光可慢慢变色，应避光保存。 用途：萘普生为非选择性环氧合酶抑制剂。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。 六、邻氨基苯甲酸类 （亦称 灭酸类） 为N-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作用，此类药物也称为灭酸类药物。临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。常用的有甲芬那酸（Mefenamic Acid，R1R2CH3，R3H）、氯芬那酸（Chlofenamic Acid，R1R2H，R3Cl）、氟芬那酸（Flufenamic Acid，R1R2H，R3CF3）、甲氯芬酸（Meclofenamic Acid，R1R3Cl，R2CH3）、。此类药物副作用较多，主要是胃肠道障碍如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症，临床上已渐少用。 七、1，2-苯并噻嗪类(昔康类)1，2-苯并噻嗪类也称为昔康类（Oxicams），是一类新型消炎镇痛药，半衰期较长。主要有吡罗昔康（Piroxicam）、美洛昔康（Meloxicam）、替诺昔康（Tenoxic