治疗心力衰竭的药物.ppt

治疗心力衰竭的药物,山西医科大学汾阳学院药理教研室,心力衰竭（heartfailure,HF）,定义各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征。分类1.收缩性心力衰竭:大多数心肌收缩力，心搏出量，不能满足机体的代谢需要，器官、组织血液灌流不足；同时出现体循环和(或)肺循环淤血。2.舒张性心力衰竭：少数心肌收缩力尚可维持正常心排血量，左心室充盈压异常肺静脉回流受阻，肺循环淤血。常见于原发性肥厚性心肌病、冠心病、高血压心脏病心功能不全早期充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)：心力衰竭伴有体循环和(或)肺循环的被动充血。,CHF的病理生理学,心肌功能变化1.收缩功能障碍：收缩力，搏出量，射血分数正性肌力药物反应良好。2.舒张功能障碍：心室舒张功能受限，不协调，顺应性搏出量舒张末期压射血分数不明显正性肌力药物疗效差。3.高搏出量心衰：极少数，见于动静脉瘘、贫血、甲亢心脏结构变化1.心肌细胞肥大、凋亡和/或坏死(心肌细胞数量减少)；2.心肌细胞外基质堆积，胶原量增加，胶原网破坏纤维化重构(remodeling)：心肌肥厚、心腔扩大收缩和舒展功能障碍。,CHF的病理生理学,CHF的病理生理学,交感神经系统激活：1.早期：代偿2.长期：后负荷及耗氧量，促进心肌肥厚，诱发心律失常3.高浓度NA：心肌细胞凋亡、坏死。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活1.早期：代偿，2.长期：全身小动脉强烈收缩，促进肾上腺皮质释放醛固酮3.心肌肥厚、重构：促进生长因子产生、促生长、促原癌基因表达细胞外基质合成,CHF的病理生理学,精氨酸加压素(AVP):作用：收缩血管，增加心脏负荷机制：特异受体V1与G蛋白耦联PLC激活IP3和DAG血管平滑肌细胞Ca2+内皮素(endothelin，ET)：血液及心肌组织中作用：1.强烈收缩血管作用和正性肌力低氧、氧自由基、Ang刺激心内膜下自分泌、旁分泌2.明显的促生长作用:心室重构其他心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、肾上腺髓质素(AM)作用：舒血管、减少水钠储留,CHF的病理生理学,心肌肾上腺素受体信号转导的变化1.1受体下调:密度，数目，减轻NA的损害；2.1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏：Gs(减少或活性下降)/Gi(抑制性增多或活性提高)比值-1受体激动药的反应性降低AC(腺苷酸环化酶)活性下降cAMP减少细胞内Ca2+收缩障碍3.G蛋白耦联受体激酶(GRKs)活性增加受体减敏,CHF的病理生理学,CHF药物治疗的演变,心脏模式(洋地黄，20世纪20年代)心肾模式(洋地黄和利尿药，4060年代)心循环模式(强心，利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药醛固酮拮抗药，90年代现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚降低病死率和提高生活质量，延长寿命,治疗心力衰竭药物,分类肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药1.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利、贝那普利等2.血管紧张素受体(AT1)拮抗药：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等3.醛固酮拮抗药：螺内酯利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等强心苷类药：地高辛（降低血浆肾素活性）等扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪；非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等,RAAS抑制药,肾素-血管紧张素系统1.NO作用：舒张血管、降低血压，促进凋亡2.肾素：酸性蛋白水解酶3.Ang与缓激肽主要在肺血管内皮细胞经ACE转化4.Ang作用于AT2激活缓激肽B2受体与NO合酶促NO和PGI2生成，舒张血管、降低血压抗血小板聚集抗心血管细胞肥大增生和重构作用,心脏和血管,兴奋髓质、交感神经末梢突触前膜AT1,Ang收缩出球小动脉，灌注压，肾率过滤及水盐重吸收ACEI舒张出球小动脉：肾动脉阻塞、硬化？,激肽释放酶,羰基,脯氨酸末端的羧基,“附加结合点”结合数目,ACE抑制药,【治疗CHF的作用机制】1.降低外周血管阻力降低心脏后负荷抑制Ang向Ang转化，Ang收缩血管作用抑制缓激肽降解，促NO和PGI2生成扩血管、后负荷2.减少醛固酮生成减轻钠水潴留，前负荷3.抑制心肌及血管重构小剂量4.对血流动力学的影响-运动耐力增加全身血管阻力，心搏出量，舒张功能改善；肾血管阻力，肾血流量5.降低交感神经活性,ACE抑制药,【临床应用】1.对各阶段心力衰竭者均有益：消除或缓解CHF症状、提高运动耐力、改进生活质量防止和逆转心肌肥厚、降低病死率；延缓尚未出现症状的早期心功能不全者的进展，延缓心力衰竭的发生心衰一线药物:利尿药对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。2.高血压：降压，增加心脑肾血流量；降低病死率。3.糖尿病性肾病和其他肾病,ACE抑制药,【不良反应】1.咳嗽：刺激性干咳-缓激肽、PG、P物质在肺内蓄积2.首剂低血压：口服吸收快，生物利用度高3.高血钾：依赖Ang的醛固酮减少4.低血糖：卡托普利增强对胰岛素的敏感性5.肾功能损伤：Ang收缩出球小动脉维持肾灌压6.妊娠与哺乳:畸形，亲脂性福辛普利、雷米普利7.其他：味觉异常，血管神经性水肿蛋白尿，皮疹等,ACE抑制药,血管紧张素受体拮抗药,【治疗CHF的作用机制】1.直接阻断Ang与其受体的结合拮抗作用。ACE及非ACE途径(糜酶,chymases)产生的Ang2.减负荷；提高心功能；降低交感活性；3.预防及逆转心血管重构：拮抗Ang促生长作用【临床应用】常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。对CHF作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，不影响缓激肽代谢，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等,抗醛固酮药,1.醛固酮：CHF时血中的浓度可明显增高，心房、心室、大血管的重构,加速心衰恶化；阻止心肌摄取NA，使NA游离浓度增加诱发冠状动脉痉挛和心律失常，增加心衰时室性心律失常和猝死的可能性。2.螺内酯(spironolacton):常规加用明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。3.与ACE抑制药合用同时降低Ang及醛固酮水平进一步减少病死率，降低室性心律失常的发生率。,盐皮质激素受体醛固酮-受体复合物核转位醛固酮诱导蛋白,利尿药,【治疗CHF的作用机制】1.促进Na+、H2O的排泄，血容量心脏前负荷改善心功2.降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿【临床应用】一线药物对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。1.轻度CHF:单用噻嗪类；2.中、重度CHF或单用噻嗪类疗效不佳者:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用3.严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者-呋塞米iv,利尿药,【不良反应】1.大剂量：心力衰竭恶化机制：有效循环血量，反射性兴奋交感神经加重组织器官灌流不足，肾血流量加重肝肾功能障碍2.电解质平衡紊乱：CHF时诱发心律失常的常见原因之一，与强心苷类合用时，补充钾盐或与留钾利尿药合用,受体阻断药,受体阻断药,【治疗CHF的作用机制】1.拮抗交感活性阻断心受体、拮抗过量儿茶酚胺对心的毒性作用改善心肌重构，减少肾素释放，抑制RAAS，改善受体对儿茶酚胺的敏感性：-上调心肌受体恢复其信号转导能力2.抗心律失常与抗心肌缺血作用-降低CHF病死率和猝死的重要机制,受体阻断药,【临床应用】有抑制心肌收缩力，加重心功障碍的可能卡维地洛(carvedilol）比索洛尔(bisoprolol)美托洛尔(metoprolol)改善CHF的症状提高射血分数改善患者的生活质量降低死亡率卡维地洛兼有阻断1受体、抗氧化等作用，表现出较全面的抗交感神经作用。目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。,受体阻断药,【临床应用】2.主要用于扩张型心肌病。对扩张型心肌病及缺血性CHF，长期应用阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。【注意事项】1.正确选择适应症：扩张型心肌病CHF的疗效好。2.长期应用：心功能改善与治疗时间成正比，平均3月。3.应从小剂量开始，个体化剂量4.应合并使用其他抗CHF药与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用；与ACE抑制药合用疗效进一步增加。【禁忌症】严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用,强心苷类,注：来源于植物，主要为洋地黄类（digitalis）。包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K,强心苷类,化学结构：强心苷=苷元(甾核、不饱和内酯环)糖(葡萄糖、稀有糖）构效关系1.苷元：是强心苷作用的关键部位C3位-羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效C14位-羟基(强心必需)C17位-不饱和内酯环(打开，被饱和失效)甾核上“OH”数目影响药动学(OH多极性高)毒毛花苷-K(4个“OH”)速效、短效洋地黄毒苷(1个“OH”)慢效、长效2.糖数目多作用加强稀有糖维持久；若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短,强心苷类,【体内过程】,强心苷类,【药理作用】（一）对心脏的作用1.正性肌力作用(positiveinotropicaction）【作用特点】加快心肌纤维缩短速度使心肌收缩敏捷舒张期相对延长；加强衰竭心肌收缩力心搏出量不增加心肌耗氧量，甚至有所,强心苷类,1.心输出量心衰：心肌收缩力输出量窦弓压力感受器交感神经兴奋心率输出量反射性引起迷走神经兴奋血管扩张回心血量正常：强心甙收缩血管下肢及肠系膜血管收缩外周阻力抵消了输出量2.耗氧量耗氧强心甙耗氧心率心肌收缩力室壁张力心肌耗氧量耗氧量心肌耗氧量耗氧量,强心苷类,强心苷正性肌力作用机制：抑制强心苷受体Na+-K+-ATP酶细胞内Na+K+离子Na+-Ca2+双向交换机制，心肌细胞内Ca2+正性肌力作用,细胞内Ca2+外流Ca2+内流Ca2+释放,强心苷类,【药理作用】（一）对心脏的作用2.减慢心率作用(负性频率)机制：心搏出量，反射性引起迷走神经兴奋，抑制窦房结增加心肌对迷走神经的敏感性。治疗量:对心率快及伴有房颤的心功能不全显著正常心肌影响小过量：心动过缓和传导阻滞-阿托品对抗,强心苷类,3.对传导组织和心肌电生理特性的影响治疗量：缩短APD和ERP；高浓度：过度抑制Na+-K+-ATP酶细胞K+最大舒张电位减小(负值减小)自律性，细胞内Ca2+振荡、早后除极、滞后除极等中毒剂量：中枢交感活动各种心律失常如室性早搏、室性心动过速,强心苷类,【药理作用】（二）对神经和内分泌系统的作用1.兴奋脑干副交感神经减慢心率和抑制房室传导2.中毒剂量：可兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐；兴奋交感神经中枢，交感神经冲动发放明显引起快速型心律失常。3.CHF患者血浆肾素活性，Ang及醛固酮拮抗过度激活的RAAS,强心苷类,【药理作用】（三）利尿作用1.肾血流量和肾小球的滤过功能：心功能改善后2.直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，肾小管对Na+的重吸收促进钠和水排出。（四）对血管的作用直接收缩血管平滑肌，外周阻力上升，与交感神经系统、心排血量变化无关,CHF患者用药后交感神经活性降低作用直接收缩血管平滑肌作用-外阻，心排血量及组织灌流动脉压不变或略升,强心苷类,【临床应用】心力衰竭：以收缩功能障碍为主。利尿药、ACE抑制药、受体阻断药疗效欠佳的CHF患者1.房颤伴心室率快的心衰疗效最佳；2.瓣膜病、风心病(高度二尖瓣狭窄除外)、冠心病高血压心脏病所致心衰较好；3.肺源性心脏病、活动性心肌炎(风湿活动期)严重心肌损伤-效差，易中毒；4.扩张型心肌病、心肌肥厚、舒张性心衰-首选受体阻断药、ACE抑制药。,强心苷类,【临床应用】心律失常1.心房纤颤：大多数不能终止机制：减慢房室传导：对房室结直接作用或兴奋迷走神经；增加房室结中隐匿性传导、减慢心率、增加心排血量2.心房扑动：机制：不均一缩短心房的ERP，使扑动转为颤动；增加房室结中隐匿性传导、减慢心率、增加心排血量部分患者在转为心房纤颤后停用可恢复窦性节律-缩短心房的不应期作用取消，心房ERP延长折返冲动落于不应期而终止3.阵发性室上性心动过速：增强迷走神经功能，心房兴奋性,强心苷类,【不良反应及防治】心脏反应约有501.快速型心律失常占1/3室性早搏：最多见和最早见也可发生二联律、三联律及心动过速，甚至发生室颤机制：高度抑制Na+-K+-ATP酶，细胞失钾，最大舒张电位(负值)，自律性细胞内Ca2+增加引起滞后除极；治疗：氯化钾：强心苷中毒所致的快速性心律失常心律失常严重应使用苯妥英钠、利多卡因。,强心苷类,【不良反应及防治】心脏反应2.房室传导阻滞机制：高度抑制Na+-K+-ATP酶，细胞失钾，最大舒张电位(负值)，0相除极速率治疗：不宜补K+，用M受体阻断药阿托品3.窦性心动过缓：抑制窦房结，自律性胃肠道反应早期中毒症状：最常见，厌食、恶心、呕吐、腹泻，剧烈呕吐失钾加重中毒,强心苷类,【不良反应及防治】中枢神经系统反应：头痛、眩晕、谵妄等；视觉异常(黄视、绿视、视物模糊)强心苷中毒的先兆预防：1.避免诱因：低血K+、低血Mg2+、高血Ca2+酸碱平衡失调CA、肾功心肌缺氧心肌损害、排钾利尿药2.个体化剂量3.监测ECG及早期毒性症状等。,扩血管药,【治疗CHF的机制】扩张静脉，静脉回心血量，心脏前负荷肺楔压、左心室舒张末压(LVEDP)等缓解肺部淤血扩张小动脉外周阻力，心脏后负荷，心排出量，动脉供血缓解组织缺血症状，弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。,扩血管药,【治疗CHF常用药】1.扩张小V：硝酸甘油(nitroglycerin)硝酸异山梨醇(isosorbidedinitrate)机制：心脏前负荷，略降后负荷，选择性扩张心外膜冠状血管，冠脉流量，促进心脏收缩和舒张功能应用：冠心病、肺内压高所致CHF患者。2.扩张小A：肼屈嗪(hydralazine)心脏后负荷，心排出量，肾血流量明显应用：肾功能不良或不耐ACE抑制药的CHF，死亡率明显3.小A、V：硝普钠(nitroprussidesodium)哌唑嗪(prazosin)降低心脏前后负荷的作用快，可快速控制危急的CHF，iv,扩血管药,【治疗CHF的新药】1.奈西立肽(nesiritide)基因重组技术制得的内源性脑利钠肽(brainnatriureticpeptide,BNP)的人工合成品。特点：1.利尿作用和增加血管平滑肌细胞内cGMP含量，降低动、静脉张力2.t1/2短(18min),先静脉注射,然后静脉点滴维持疗效2.波生坦(bosentan)竞争性的内皮素受体阻断药，口服有效，应用：1.肺动脉高压的治疗。2.对动物心力衰竭模型有改善作用，对临床病例的研究尚未得出最后结论。,扩血管药,【注意事项】1.降压时反射性兴奋交感神经和激活RAAS；不单用2.血压不宜过度降低，不超过1015mmHg，避免冠脉、肾血流降低。3.硝酸酯类耐药现象(释放NO耗竭SH)4.不作为第一线药，辅助性措施。,非苷类正性肌力药,分类受体激动药磷酸二酯酶抑制药等。缺点：可能增加心衰患者的病死率，不作常规用药儿茶酚胺类-受体激动药应用：强心甙反应不佳或禁忌者，伴有心率减慢或传导阻滞者更佳机制：1.CHF时1受体下调，1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联；2.Gs/Gi比值，对儿茶酚胺和受体激动药敏感性-易引起心率加快和心律失常。,儿茶