药物代谢动力学.ppt

第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,第一节,第二章,DrugTransport,药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式,简单扩散,载体转运主动转运易化扩散,滤过,简单扩散,滤过,载体转运主动转运易化扩散,1简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion),脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关,酸性药(Acidicdrug):HAH+A碱性药(Basicdrug):BH+H+B(分子型),离子障（iontrapping）分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反,Ka=,H+AHA,pKa=pH-log,AHA,AHA,10pH-pKa=,酸性药：,碱性药：,pH和pKa决定药物分子解离多少,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问题,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,2.滤过（Filtration）,毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,3主动转运(Activetransport),逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性,需依赖细胞膜内特异性载体转运,特点：,4易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）,需特异性载体顺浓度梯度，不耗能,药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion,第二节,从给药部位进入全身循环,(1)口服给药(Oralingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,主要在小肠,1吸收(Absorption),胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07,首过消除(Firstpasseliminaiton),（2）肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)吸收快而全,（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2),（4）经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,2分布(Distribution),FreedrugBoundDrugMetabolites,ReceptorFreebound,TissueFreebound,Excretion,Blood,脂溶度局部pH和药物解离度毛细血管通透性组织器官血流量血浆蛋白结合率与组织结合能力特殊屏障,Factorsmodulatingdrugdistribution,血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。,胎盘屏障（Placentalbarrier）,3.代谢（生物转化),代谢部位：主要在肝脏其它如胃肠、肺、皮肤、肾,PhaseI,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),PhaseII,结合,结合,内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢步骤和方式,药物氧化代谢(Oxidation),细胞色素P450单氧化酶系,药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等自身耐受性交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物),药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、异烟肼等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。,药物代谢酶的活性可被诱导或抑制,无诱导,苯巴比妥诱导,苯并芘诱导,氯苯唑胺(骨松药)浓度（g/g组织）,时间（小时）,大鼠，注射诱导剂2次/日4日,排泄途径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等,4.排泄（Excretion),Liver,Gut,Fecesexcretion,Portalvein,胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环,(Enterohepaticrecycling),Bileduct,消化道排泄,体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration,第二章,第三节,一、单次给药,Time(min),Plasmaaspirinconcentration(mg/L),Cmax,Tmax,单次静脉注射,单次口服,hrs,Plasmaconcentration,AUC,Areaundercurve,二、多次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs,稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTCCssMEC,Css-maxMEC,需4-5half-life,药物在体内积蓄和从体内消除时程,87.5%94%97%,药物消除动力学EliminationKinetics,第二章,第四节,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)n=1dC/dt=-kC,零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=k,dC/dt=-kCn,k：消除速率常数(Rateconstantforelimination),药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics,第二章,第五节,血浆药物浓度消除一半所需时间,一、消除半衰期（Half-life,T1/2）,零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k,一级消除动力学:t1/2=0.693/Ke,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,Slope(斜率)=-Ke/2.303,时间（h）,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变,单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变,单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏CL肝脏CL其它计算公式：CL=D/AUC,二、消除率（Clearance，CL）,体内药物总量和血浆药物浓度之比VdDC,三、表观分布容积（Volumeofdistribution）,设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数,血浆3L,细胞间液12L,细胞内液27L,体液总量、组成和药物Vd的关系,Acidicdrugs,Basicdrugs,Amphotericdrugs,Neutraldrugs,碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值,总体液：42L,推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织计算用药剂量：Vd=D/C,Vd的临床应用意义,药物到达全身血循环内的相对量和速度,2.吸收速度：比较Tmax,绝对生物利用度：,F=,100%,AUC血管外,AUC静注,不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)100%,四、生物利用度（Bioavailability）,1.吸收相对量,相对生物利用度：,同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,药物剂量的设计和优化DosagedesignandOptimization,第二章,第六节,一、靶浓度（targetconcentration）,安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。,1.选择靶浓度（TC）；2.参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的Vd和CL；3.根据TC,Vd,CLTC计算并给予负荷量或维持量；4.观察病人效应并监测血药浓度；5.根据测得浓度修正Vd和CL；6.重复步骤35调整剂量以达到和维持TC。,根据靶浓度确定药物剂量的步骤,二、维持量（Maintenancedose）,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:,给药速度：单位间