（化学工艺专业论文）手性四氢萘胺衍生物的合成与催化.pdf

摘要 本文以1 四氢萘酮和甲酸铵为起始原料通过胺化、水解合成了( ) 1 四氢萘 胺。然后以l _ ( + ) 一酒石酸作拆分试剂，以9 0 的乙醇分步结晶拆分得到光学纯 的俾) 1 四氢萘胺。 僻) 1 四氢萘胺与九种潜手性的1 - ( 2 - 羟基- 5 一甲基苯基) 烷基酮、1 ( 2 羟3 ，5 二甲基苯基) 烷基酮和1 ( 3 ，5 二氯2 羟基苯基) 苯基甲基酮反应转化为相应的亚 胺，再用硼氢化钠诱导还原，制得九种手性氨基烷基酚配体( 6 a 。鳓，收率为5 3 1 8 7 8 。将氨基烷基酚转化成相应的酰胺，通过手性h p l c 对酰胺的测定确定 相应手性配体的d e 值为9 6 4 - 1 0 0 0 。成功的制备了配体2 ，4 - 二氯- 6 一 ( 慷) - 1 - 【( 坎) 一1 ，2 ，3 ，4 - 四氢萘胺基】苯甲基) 苯酚( 6 i ) 的单晶，通过单晶x 射线衍射得到单晶的 3 d 结构。从而确定了6 i 的绝对构型为俾皿) 。利用a m l 半经验法分别对九种配 体不对称诱导反应的两种过渡态进行量化计算，比较两种过渡态能量的高低，推 导出各配体优势产物的绝对构型都为尺。量化计算结果同单晶测试结果一致，从 而为绝对构型的确定提供了理论依据。 将手性配体6 a 6 h 应用于催化丙二酸二乙酯对环己烯酮的不对称m i c h a e l 加成反应，取得了6 3 2 8 3 2 的收率和5 4 8 7 6 4 的e e 值。本文考察了催化剂用 量、反应温度及反应时间对催化效果的影响。研究发现随催化剂用量增加，催化 产物的化学收率和e e 值都有所增加；延长催化反应的时间能显著提高收率，但 是产物e e 值提高并不显著；升高温度有利于提高反应收率，但是产物e e 值反而 有所降低。优化后的反应条件为：催化剂用量2 0 m o l ；催化反应时间4 8 h ；反 应温度2 0 。c 。在最优反应条件下，检验八种手性氨基烷基酚配体的催化效果， 催化产物的绝对构型为尺。其中6 h 配体取得了最好的催化结果，收率为8 3 2 ， e e 值达7 6 4 。在参考文献和实验数据的基础上提出了设想的催化反应机理，为 进一步的催化研究提供理论依据。 本研究中各种中间体及最终产物的结构均通过i r 、1 h n m r 和元素分析得以 鉴定。 关键词： 手性；不对称诱导；不对称m i c h a e l 加成；对映选择性 a b s t r a c t 1 , 2 ，3 ，4 - t e t r a h y d r o n a p h t h a l e n - 1 - a m i n ow a ss y n t h e s i z e df r o m3 , 4 一d i h y d r o n a p h t h a l e n l ( 2 n ) - o n ea n da m m o n i u mf o r m a t et h r o u g ha m i n a t i o na n dh y d r o l y s i s t h e n 僻) - 1 ，2 ，3 ，4 t e t r a h y d r o n a p h t h a l e n - 1 - a m i n o w a so b t a i n e d t h r o u g h r e s o l u t i o nw i t h l - t a r t a r i ca c i df r o m9 0 e t h a n o ls o l u t i o n 僻) - 1 ，2 ，3 ，4 一t e t r a h y d r o n a p h t h a l e n 一1 一a m i n or e a c t e dw i t hp r o c h i r a l1 - ( 2 一h y d r o x y - 5 一m e t h y l p h e n y l ) a l k y lk e t o n e s ，1 一( 2 一h y d r o x y - 3 ，5 - d i m e t h y l p h e n y l ) a l k y l k e t o n e sa n d ( 3 , 5 - d i c h l o r o 一2 一h y d r o x y p h e n y l ) ( p h e n y l ) m e t h a n o n er e s p e c t i v e l y t o g i v e t h ei m i n e i n t e r m e d i a t e s t h en i n ek i n d so fc h i r a la m i n o a l k y l p h e n o l sw e r es y n t h e s i z e db y s t e r e o s e l e c t i v er e d u c i n gt h ei m i n ei n t e r m e d i a t e sw i t hn a b h 4 a l lc h i r a la m i n o a l k y l - p h e n o l sw e r eo b t a i n e di ng o o dc h e m i c a ly i e l d s a n dh i g hd ev a l u e su n d e rm i l d r e a c t i o nc o n d i t i o n s t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o no fo n el i g a n dw a sc o n f i r m e db yx r a y d i f f r a c t i o no fc o r r e s p o n d i n gs i n g l ec r y s t a l t h es t e r e o c h e m i s t r yo ft h ea m i n o a l k y l - p h e n o l sw a s a l s oc o n f o r m e dw i t ht h ea m ls e m i e m p i r i c a lc a l c u l a t i o n t h ec a t a l y t i ca c t i v i t yo ft h ea m i n o a l k y l p h e n o l sw a se x a m i n e dw i t ha s y m m e t r i c m i c h a e la d d i t i o no fd i e t h y lm a l o n a t et oc y c l o h e x e n o n e ，r e s u l t i n gi nm o d e r a t et og o o d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( 5 4 8 - 7 6 4 ，e e ) a n dh i g hy i e l d s ( 6 3 2 - 8 3 2 ) t h ea f f e c tf a c t o r s s u c ha sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，t i m ea n dc a t a l y s tl o a d i n gw e r es t u d i e di nt h i sp a p e r t h e o p t i m i z e dc o n d i t i o nw a sc o n c l u d e da s2 0 m 0 1 c a t a l y s tl o a d i n g ，r e a t i o nt i m e4 8 ha n d 2 0 。c i nt h e s ee x p e r i m e n t s ，t h ee n a n t i o s e l e c t i v i t yw a sm a i n l ya f f e c t e db yt h eb u l ko f a r y ls u b s t i t u e n t so nc h i r a lc e n t e r u n d e ro p t i m i z e dc o n d i t i o n ，t h ec o n j u g a t ea d d i t i o n g a v et h eb e s tr e s u l tw h e nl i g a n d6 hw a su s e d p r o v i d i n gp r o d u c ti n8 3 2 y i e l da n d 7 6 4 e e s t r u c t u r e so fa l li n t e r m e d i a t e sa n dt e r m i n a lp r o d u c t sp r e p a r e di nt h i sp a p e rw e r e c o n f i r m e db yi r ，1 h n m ra n de l e m e n ta n a l y s i s k e yw o r d s ：c h i r a l i t y ；a s y m m e t r i ci n d u c t i o n ；e n a n t i o s e l e c t i v em i c h a e la d d i t i o n ； s t e r e o s e l e c t i v i t y 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：垒蛆日 期：论文作者签名：盘塑 日 期： 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解济南大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校 保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被 查阅和借鉴；本人授权济南大学可以将学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和 汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名： 奎蛆 导师签名： f 区乞么日期：坦孟： ：7 济南人学硕l ：学位论文 1 1 手性的意义 第一章前言 手性是三维物体的基本属性，如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手 性物体，在这种情况下这两种可能的形态被称为对映体。当不存在外部手性影响时， 对映体可能有相同的化学和物理性质，但有一种性质是不相同的，那就是他们的旋光 性。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高 度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多数具有一定空间构型，如组成蛋白质 和酶的氨基酸为l ，构型，糖为d 构型，d n a 的螺旋结构均为右旋。在肌体的代谢和调 控过程所涉及的物质( 酶和细胞表面的受体) 一般也都具有手性，在生命过程中发生的 各种生物化学反应过程均与手性的识别和变化有关，治疗疾病的手性药物因为必将参 与人体内某一部分的生物化学过程和反应，所以不同构型的手型药物将会产生不同的 生理活性和药理作用。反应停( t h a l i d o m i d e ，1 ) ，是一种缓解孕妊反应的镇静剂，它的副 作用曾使欧洲2 万多孕妇产生灾难性后果胎儿发生畸变。后来才知道使胎儿致畸 的罪魁祸首是其中的岱) 异构体，而( 尺) 异构体既无胎毒作用，也不致畸【1 3 1 。假如人 们能及早将两种对映体分别进行相关的药理试验，就不至于产生那种灾难性的后果 了。司来吉_ _ _ 兰( d e p r e n y l ，又称丙炔苯丙胺，2 ) 是一种单胺氧化酶抑制剂，用于治疗抑 郁症，其中( + ) 异构体不但疗效很小，而且代谢产物会引起一些不良症状，故选 ( - ) - d e p r e n y l 做临床使用l4 1 。再如抗哮喘药“沙丁胺醇”中的有效成分光学纯化合物“左沙 丁胺醇”的使用剂量仅为原来的2 5 。 op i i 么h m n v c 夕 反应停1司米古兰2 这样看来，化学合成药生产中采用“手性合成”技术生产的单一异构体不仅可以消 下性p q 氧萘胺衍生物的合成j 催化 除或减轻原有消旋体药物的副作用，还能降低使用剂量，提高疗效。1 9 9 2 年美国食品 药品管t 里局( f d a ) 规定，今后凡研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分的结 果，欧共体也采取了相应的措施。故开发手性合成技术生产光学纯药己成为国际制药 工业的共识。 自9 0 年代以来，手性化合物开发开始走上快车道，其销量迅速增长。不仅如此， 手性分子还在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、导电高分子等方面显示出诱 人的前景。随着人们对手性分子的认识的不断深入，人们对单一手性物资的需求量越 来越大，对其纯度的要求也越来越高。广阔的应用前景和巨大的市场发展推动了探索 新的更有效的获得单一手性化合物方法的研究。 单一手性化合物的获得方法有三种：( 1 ) 手性源合成法：以手性物质为原料合成其 他手性化合物。这种方法是有机化学家最常用的方法。( 2 ) 不对称催化合成法：是在催 化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法。化学不对称合成和生物不对称 合成近2 0 年来取得了长足进展，并且己开始进入工业化生产。( 3 ) p b 消旋体拆分法：是 在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体，这种方法已被广泛使用。据统计， 大约有6 5 的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物的拆分得到的。 其中，不对称催化是最有经济效益、最具有挑战性、最为理想的方法，也是目前 最为活跃的研究领域。2 0 0 1 年诺贝尔化学奖之所以授予三位从事不对称催化研究的科 学家k n o w l e s 、n o y o r i 和s h a r p l e s s ，以表彰他们在这一领域的基础和应用研究方面的 杰出贡献，同时也说明手性催化研究领域本身的重要意义以及对相关学科如药物、新 材料将产生的深远影响5 1 。 催化不对称合成仅使用少量的手性催化剂便可获得大量的手性产物。从理论上讲， 通过这种方法可以合成人们所需要的任何手性物质。同时，通过改变配体或配位金属 可以改良催化剂，提高其催化活性和立体选择性。但是昂贵的过渡金属以及有时比过 渡金属还要贵的手性配体却限制了这一方法的应用。所以，探讨简单易行的合成手性 配体的新方法，筛选出高活性、高立体选择性的催化剂就成为化学家需要解决的重大 课题f 6 1 。 1 2 手性氨基醇类配体的研究现状 自1 9 世纪术f i s c h e r 进行了氢氰酸与糖的加成反应【7 】，得到了不同比例的氰羟基化 济南人学颂i ：学位论文 合物的异构体以来，人们设计合成了大量的手性配体，并研究了其对氢化、氧化、烷 基化、羰基化、环丙烷化和h e c k 、r e f o r m a s k y 等反应的不对称催化【8 1 2 1 。在各种各样 的手性催化剂中，手性氨基醇及其衍生物占有重要的地位，由于它含有氨基和羟基两 种活性基团，结构变化复杂，种类、性能呈现多样化。 1 9 8 1 年i t s u n o 等人【1 3 j 首次发现b 氨基醇与硼烷形成的络合物3 可以催化酮的不 对称还原，并继而开发了手性聚合物体系【1 4 】。这是一类研究得较为成熟得反应。 r h h 2 n 1 ，r 2 o h r + b h 3 h i h n 、b 1 0 廿 h 3 1 r 2 + h 2 1 9 8 7 年c o r e y 发展c b s 体系【1 5 】，利用4 和5 作为催化酮的不对称还原，显示出 手性氨基醇硼烷络合物体系得良好催化活性。 r r 45 1 9 8 4 壬1 z 日本化学家o g u n i 【1 6 】等用亮氨醇6 为手性配体，催化二乙基锌的不对 称催化加成反应，得到1 苯基丙醇的e e 值为4 9 o ，这为手性氨基醇催化不对称合成 开创了一个新的时代。 g 洲_ t 2 s n o y o r i 等人认为， n m e 2 o h 门, p h n 。fp h i6 h 7 ) - 8僻) - 8 氨基醇中羟基和氨基相邻的手性碳上的手性和空问位阻是必 r _ 6 丫 于。阵p q 氧萘胺衍生物的合成j 催化 须的，它对不对称催化起到至关重要的作用。基于上述考虑，1 9 8 6 年，n o y o r i 1 7 i d , 组设计出了著名的d a i b 配体7 ，用2 m 0 1 配体催化二乙基锌对苯甲醛的烷基化反 应，得至1 j 9 8 0 e e 值的岱) 1 苯基1 丙醇，化学收率达9 7 0 。d a i b 配体的高度的立体 拥挤是获得如此好的催化效果的主要原因。 n o y o r i 小组的研究结果很快就引起人们的关注，此后有报道合成一系列性能优 良的手性氨基醇配体，并取得了很好的催化效果【1 8 。2 4 1 。s o a i 和w a n g 曾分别由脯氨酸 合成了多种氨基醇配体8 、9 和1 0 。其中，8 催化二烷基锌对苯甲酰基苯甲醛的 加成反应，产物的e e 值大多大于9 0 t 2 副。限) 8 催化二异丙基锌对芳香醛的加成，产 物的e e 值大多也达8 0 以上【2 6 1 。9 、1 0 催化二乙基锌对醛的加成，也得到很好的立体 催化效果。收率都在9 0 以上，e e 值最高可以达至u 9 9 t 2 7 j 。 rp h o 砖h 9 r = m e ，e t1 0 r = h ，b n1 1 由氨基酸衍生的氨基醇中，催化和立体识别效果最好的当属苯甘氨酸的衍生物 1 1 和1 2 ，用6 m 0 1 的l l 催化二乙基锌对醛的加成，无论芳香醛或脂肪醛，产率都 接近定量，e e 值均在9 2 以上，大多达到9 7 9 8 1 2 8 1 。1 2 催化二乙基锌对醛的加成反 应，化学收率和对应选择性与8 都很接近【2 9 1 。 a 洲n r 咕2 = 3 滞1洲咕ou 洲 1 4 a r = p h b r = n - b u c r = p h c h 2 c h 2 其它几种天然氨基酸衍生的氨基醇( 1 3 ，1 4 ) ，在催化二乙基锌对醛的加成反应中， 也都有很好的效果。例如，仅用4 m 0 1 的1 3 催化二乙基锌对各种醛的加成，产率达 9 4 9 9 ，e e 值都大于9 0 ，最高达9 7 1 3 0 1 。由1 4 c 催化的_ 乙基锌对芳香醛的加成 产物，e e 值多大- = j ：9 5 ，对脂肪醛的加成产物，e e 值也达8 8 9 5 1 3 。 麻黄碱足大然的手性氨基醇，其衍生物( i s ，2 n ) 1 5 和( 1 r ，2 s ) 1 5 ，很早就被s o a i 4 卧b 崛 一 2 孙 帕 l 济南人学硕一l ：学位论义 等用于催化二乙基锌对芳香醛和脂肪醛的对映选择性加成，取得了较好的收率和极高 的e e 值，均大于9 0 【3 2 1 。 ( 1 s ，2 r ) 一1 5 p h m e 一， a r = n - b u ，卜、 b r ：乒p r h o n r 2 ( t r ，2 s ) 一1 5 c t 二苯基取代的氨基醇能大大的提高烷基锌对醛的烷基化的立体选择性【3 3 。3 6 1 。 蒋耀忠等从天然的l 广氨基酸出发合成了一系列的c t ，o 【二苯基氨基醇1 3 一1 7 【”】，并用于 催化二乙基锌对苯甲醛的不对称烷基化反应。结果表明，这些氨基醇都具有较高的催 化活性，5 m 0 1 的催化剂用量，于正己烷中反应4 h ，收率在3 2 0 9 4 0 。除氨基醇0 【 位具有位阻的双苯基外，b 位的位阻取代基的存在是获得好的立体选择性所必须的； 另外，氮上的二取代会大大提高反应的立体选择性。 n b uh n - b n b u 1 3r = i - b u ；1 4r = f - p r1 5r = c h 3 ；1 6r = p h c h 21 7 龚流柱等用手性氨基醇与l 脯氨酸缩合成含2 个以上手性中心的2 羟基脯氨酰 胺，并系统的考察几个不同构型的手性中心之间的手性匹配情况，从中筛选更有效的 小分子催化剂，发现1 8 手性识别效果最好，用2 0 m 0 1 的1 8 催化丙酮与醛的不对 。 称舢d o l 反应，产物g e e 值也达8 1 9 8 1 3 8 1 。 1 8 。椭 曰 r 人h +r 8 1 9 8 e e s a l v a d o r i 等从扁桃酸出发，合成了氨基醇1 9 2 1 3 引，用1 9 催化苯甲醛的不对称 烷基化反应得至l j 8 8 0 的e e 值，而用2 0 和2 l 进行催化时e e 值稍低一些，一般在 8 0 。o 左右。 5 卧 ， ， n h 忡p q 氧萘胺衍生物的合成j 催化 _ c h 3 p 岭n a p h h o 亨h 3 p 岭n h 人p h h o c h 3 p 岭n 入p h 二 l 二 l h o h a c 2 1 z zz 3 p e d r o s a l 3 0 1 、k o s s e n j a n s 4 1 】等合成了具有c 2 对称轴的手性氨基醇2 2 ，2 3 。用2 2 催 化二乙基锌对苯甲醛的烷基化得到了9 0 0 9 8 o 的e e 值，用2 3 则得到了9 4 0 的e e 值，它们都显示出极好的催化效果。 1 3 手性氨基烷基酚类配体的研究现状 手性氨基烷基酚与氨基醇结构相似，分子中的氮原子和氧原子有很强的配位能力， 可与过渡会属元素形成配合物。近年来，手性氨基烷基酚的合成以及作为配体和助剂 在不对称催化中的应用研究引起了化学界很大注意，并取得了较好的催化效果【4 2 硝】； 另外手性氨基烷基酚也是许多抗生素和生物活性物质的主要成分，在某些方面表现出 优越的化学性质【4 5 1 。因此，手性氨基烷基酚的合成越来越受到人们的重视，有关它的 合成方法及应用研究成为不对称合成的热点之一。 近一个世纪前，著名的b e t t i 碱2 4 及其对映异构体2 4 和职) 2 4 就已被报道 4 6 】，但直至：u 1 9 9 8 年，c a r d e l l i c c h i o 纠4 7 】才报道其作为手性配体在不对称催化反应中的 应用，从此手性氨基烷基酚配体及其衍生物的研以及在不对称催化中的应用越来越 引起人们的关注。 b e t t ib a s e ( 2 4 ) hh 一2 4职) 一2 4 6 h 济南人学顾：f ：学位论文 y a m a s h i t a 等【4 8 】使用亚胺酚类手性配体 固2 5 催化二乙基锌对芳香醛加成，并 在反应中使用催化量的丁基锂和糊t i ( o e r , f ) 4 ，反应的对映选择性7 8 - - - 8 5 。 c o z z i 等 用手性s a l e n 配体僻皿) 2 6 催化芳香醛的乙基化反应，也显示良好的对映 选择性( 7 7 e e ) 。 固一2 5僻月) - 2 6 c a r d e l l i c c h i o 等【5 0 】改进了b e t t i 碱的拆分方法合成了b e t t i 碱的衍生物2 7 ， 僻) - 2 7 和僻) - 2 8 ，并成功地使用了这些手性配体催化二乙基锌对芳香醛对映选择性加 成，其中一2 8 取得高达9 9 的e e 值。 一b u ) h - 2 7僻) - 2 7僻) - 2 8 近来，p a l m i e r i 掣5 1 - 5 3 】成功地合成了一系列手性叔胺萘酚类配体僻月) 2 9 和 僻月) 3 0 a 3 0 f , 并把它们用于二乙基锌对苯甲醛的对映选择性加成，取得良好的手性 诱导效果( e e 8 5 ) 1 5 3 1 。几乎同时，王锐等【5 4 】在不同的反应条件下也合成了职水) 2 9 的对映异构体岱，回2 9 ，在二乙基锌对苯甲醛的不对称加成中，化学产率为9 5 ，e e 值 为9 9 4 。 m em e 僻水) - 2 9职月) 一3 0 r = b n ( a ) ，n b u ( b ) ，p h ( c ) ，m e ( d ) v i n y l ( e ) ，a l l y l ( f ) 手性p q 氧萘胺衍生物的合成j 催化 2 0 0 1 年，g i a n n ip a l m i e r i 等【5 5 】首次利用无溶齐l j m a n n i c h 不对称反应合成了一系列 新型的手性氨基烷基酚3 l 、3 2 、3 3 ，并用于催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应， 取得了良好的催化效果。 3 l3 2 p h o ，h h n 人c r 该反应操作简单，且产物通过重结晶即可纯化。但此方法仅限于具有富电子的芳 香酚化合物( 例o h 2 萘酚、1 萘酚、8 喹啉等) 与光学纯的苯乙胺或其衍生物以及芳香 醛发生m a n n i c h 反应，这就限制了这一反应的推广。 张雅文等【5 6 】通过手性二胺和水杨醛或其衍生物缩合获得新型氨基酚配体岱，d 3 4 a 和 ，$ 3 4 b ，并将这些配体应用于催化二乙基锌对芳香醛的不对称加成反应中， 其中催化间氯苯甲醛和二乙基锌的加成反应获得了较高的化学产率( 9 5 ) 和中等的e e 值( 5 7 ) 。 p 广h 厂弋 m e p 、卢h 厂弋 m e n v n m e 6 ，$ - 3 4 a ，s ) - 3 4 b 最近，j u a r i s t i 等把a 苯乙胺和非手性的邻羟基苯乙酸结合起来合成了一些手 性氨基酚和酰胺酚类配体3 5 ， ，s ) 一3 6 ， ，$ 3 7 ，这些配体在二乙基锌对苯甲醛的 不对称加成反应中表现出一定的活性( 1 4 - - - 6 6 e e i 复) 1 5 训。 h h y l 多毋 m 萏 济南人学颀l ：学位论文 m e 一3 5 ，$ 一3 6岱固- 3 7 1 4 不对称m i c h a e l 加成反应研究进展 通过催化不对称m i c h a e l 加成反应来对映选择性地形成碳碳键是有机化学的重 要研究领域之一。也有报道手性氨基醇能有效催化1 ，3 二羰基化合物的不对称 m i c h a e l 力l l 成反应【5 8 】。s h i b a s a k i 深入研究了两金属原子中心的手性催化剂。从l i 舢h 4 和b i n o l 带0 备的手性配体俾) a l b3 8 ，其结构通过x 射线衍射得以确认。当催化剂 的用量为0 3 时，丙二酸二乙酯对环己烯酮的不对称m i c h a e l 力n 成反应的e e 值为 9 9 1 5 9 1 。在s h i b a s a k i 提出的可能的催化机理中，环己烯酮与铝原子优先配位，然后再 和烯醇的锂盐发生加成反应。手性配体俾) a l b3 9 也可以高效地催化a l d o l 反应( 9 1 e e 值、) 。 6 姒三( r ) - a l b ( 0 3 m o i ) h e 晚 凸弋c 蛸0 2 e t h 眺眺 9 4 y i e l d ， 9 9 e e ( r ) 一a l b ( 1 0m 0 1 ) 6 4 y i e l d 9 1 e e 于性p u 氯萘胺衍生物的合成j 催化 僻) - a l b ，3 8职) 一a l b ，3 9 不对称m i c h a e l 加成反应已经被成功地应用与合成g u b i f o l i d i n e4 0 1 删和 c o r o n a f a c i ca c i d4 1 1 6 1 l 以及前列腺素( 1 1 d e o x y p g f l ) 4 2 【6 2 1 。 c 0 2 h 4 14 2 手性金属配合物中的二醇结构对催化剂的立体选择性有重要的作用。 s u n d a r a r a j a n 和m a n i c k a m 用c 2 对称性的手性氨基二醇4 3 替代b i n o l ，与l 础h 4 反应形成六配位的化合物4 5 ，取得了理想的催化效果【6 3 】。而c h o u d a r y 等合成的手 性配体4 4 由于较难形成类似4 5 结构的配合物，仅取得了很低的e e 值1 矧。 + c h 2 ( c 0 2 r 1 ) 2 a i l i ( l i g a n d ) 2 t h f 5 h 卧r i ! 1 1 c h ( c 0 2 r 1 ) 2 r l = e t ，t - b u 4 3 ：r = b n ，9 4 e e ；4 4 ：9 5 e e ；4 5 a 羰皋酯也可以和环烯酮发尘m i c h a e l 加成反应，其产物的e e 值达9 1 1 6 5 1 。 一“j 一 济南人学硕j ：学位论文 部分生物碱也能催化这个反应，缺点是反应异常缓慢，例如使用金鸡纳啶做催化剂， 需要反应5 0 0 小时才能达到8 8 的化学收率【吲。a n g e l o 等人使用树脂固载的奎宁 类催化剂4 6 催化2 氧代环戊基甲酸乙酯对直链烯酮的m i c h a e l 加成反应得到了8 7 的e e 值和8 5 的收率1 6 7 1 。 r r p f a l t z 等人合成了具有c 2 对称结构的双酰胺4 7 。他们用4 7 和c o ( i i ) 催化丙二 酸二烷基酯对查尔酮的加成反应取得了中等程度的e e 值，但是收率较低【硎。 沪。一 ，从p h + c 郴。：的：i c a t , 面c o ( o a i c h c 0 2 r r = e t ，7 5 e e ；r = i - p r , 8 2 e e ；r = t - b u ，8 9 e e ； 4 7 文献报道，双唑啉衍生物4 8 在丙二酸二烷基酯对2 硝基苯乙烯的不对称m i c h a e l 加成反应中表现出了良好催化效果，得到了较高的e e 值【6 叭。 o 。n 卧+ r i ! 兰塑竺坠。剁 r 2c h c l 3 ，s i e v e s ，r t r i = m e ，c h m e ；r 2 = o e t ，o e t ；2 9 - 9 5 e e r 1 最近，n a r a s i m h a n 等报道了带有酯基和羟基的手。陀氨基酚配体岱) 4 9 a 4 9 d 和 1 1 丁| 件p u 氯萘胺衍生物的合成j 催化 - 5 0 a 4 - - 5 0 d ，其与氢化铝锂形成新型的杂双金属有机试剂，催化丙二酸二乙酯对2 一 环己烯酮的对映选择共轭加成【7 0 1 ，其中4 9 a 表现出较高的不对称诱导活性，化学 产率9 0 ，e e 值高达9 5 。值得一提的是，4 9 a 和5 0 a 具有诱导生成相反构型产 物的特点，这样可方便地通过该反应体系分别得到一产物和僻) 产物。 + c h 2 ( c 0 2 e t ) 2 i ( s ) - 而4 9 a f j l i a i h 4 n h o c h ( c 0 2 e t ) 2 ，义 o h 一4 9 a一5 0 a r = i s o p r o p y l ( a ) ，i s o b u t y l ( b ) ，s e c b u t y l ( c ) ，b e n z y l ( d ) 1 5 本课题的提出 综上所述，手性氨基醇类配体的设计、合成及其在不对称催化中的应用受到愈来 愈多的重视。由于手性氨基醇类配体原料来源广泛、便于合成，在某些方面表现出很 强的实际应用价值【7 1 , 7 2 】。 具有较强配位能力的手性氨基烷基酚，在结构上和手性氨基醇具有相似性，从理 论上说，应该具有较好的不对称催化作用。由于其合成上的困难，到目前为止，其应 用于不对称催化的报道很少【7 3 , 7 4 】。 m i c h a e l 加成反应在有机化学中占有重要的位置，通过m i c h a e l 反应，可以构建 新的手性分子骨架。因此，人们对相关催化剂和反应进行了大量的研究，并不断有新 的手性氨基醇配体催化m i c h a e l 加成反应的报道，但大多数催化剂的催化效果都不是 很理想。因而丌发具有广泛底物适应性的手性催化剂并应用于催化m i c h a e l 加成反应 仍具有重要意义【7 5 1 。 通过对自订人合成的手性氨基醇类配体的研究分析，发现大部分设计成功的手性氨 基醇类配体，都是对氨基部分加以修饰，利用氨基上墩代皋的立体效应米提高反应的 1 济南人学坝1 j 学位论文 对映选择性。为了寻找具有广泛的底物适应性的手性催化剂配体，本研究沿着这样的 思路合成了一系列的手性四氢萘胺的衍生物即手性氨基烷基酚，其结构如下： i h r 2 r 1 = h ，m e ： r 2 = m e ：s 3 = m e ，e t ，p h ，b n ： 由于酚羟基的亲核性远远大于醇羟基，从而使得其配位能力有了较大的提高。 其中手性碳和苯环直接相连，有较大的空间位阻，而且还可以通过变化r 1 、r 2 、 r 3 基团的大小来改变其刚性结构，对氨基部分加以修饰，利用氨基上取代基r 3 的 立体效应来提高反应的对映选择性。 本研究设计合成了一系列的手性氨基烷基酚，以期在不对称诱导和不对称 m i c h a e l 加成反应方面得到较理想的催化性能。 于性p u 氧萘胺衍生物的合成j 催化 第二章手性1 四氢萘胺的合成 外消旋体拆分、化学计量不对称合成和不对称催化反应是以化学手段获得光学 活性物质的三种方法。其中经典的外消旋体拆分仍是一种基本的常用的方法。 用手性试剂将外消旋体中的两种对映体变成一对非对映异构体，然后利用非对 映异构体之间的物理性质，主要是溶解度不同，通过重结晶将其分开，再生成光学 纯的两种对映体，这就是化学拆分的一般过程。最常见的是用一种光学纯的碱去拆 分一个酸，或用一种光学纯的酸去拆分一个碱，酸碱可以形成盐进行重结副7 6 1 。拆 分的难点合关键是选择合适的拆分试剂及溶剂。 理想的拆分试剂应具备以下条件： ( 1 ) 必须容易与外消旋体中的两个对映体结合生成非对映异构体，经拆分后， 又容易再生出原来的对映体化合物。 ( 2 ) 所形成的非对映异构体，至少二者之一能形成好的结晶，且溶解度有较大 差别。 ( 3 ) 拆分试剂应当尽可能达到旋光纯。因为原则上讲，被拆分的化合物所能达 到的旋光纯度超不过所用拆分试剂的旋光纯度。 外消旋体拆分简单易行，许多实验室都能做到，在很多情况下也是经济和行之 有效的。因此这种方法至今仍然是最被常用的重要拆分方法。 本章以1 四氢萘酮( 1 ) 和甲酸铵为起始原料，经胺化、水解等反应合成了外消旋 的1 - 四氢萘胺( 2 ) ，然后以l ( + ) 酒石酸作为拆分试剂，通过分步结晶法拆分出僻) - 1 - 四氢萘胺( 俾) 2 ) ，并通过h p l c 测定其e e 值大于9 9 。 2 1 实验部分 2 1 1 主要仪器和试剂 日本岛津i r 4 5 0 型红外光谱仪、x l 2 0 0 型核磁共振仪、p e r k i n e l m e r 2 4 0 c 型元 素分析仪、w z z 1 s 数字式自动旋光仪、德国s y k a m 手性高效液相色谱( h p l c ) 。 所用试剂均为分析纯。 济南人学硕j ：学位论文 2 1 2 外消旋1 - 四氢萘胺( 2 ) 的合成与拆分 2 1 2 1 1 四氢萘胺( 2 ) 的合成 1 1 h 0 0 0 n h 2 浓h c l c i n a o h 2 取四氢萘酮( 1 ) 1 4 6 1 9 ( 0 1 0 m 0 1 ) ，加入甲酸铵3 2 5 9 ( 0 5 1 t 0 0 1 ) ，1 7 2 c 反应6 h ，冷 却至室温，加入氯仿1 0 0 m l 溶解，水洗有机相至澄清透明，无水n a 2 s 0 4 干燥、过 滤，蒸去氯仿。往残留物中加入6 0 m l 浓盐酸，回流反应1 h 。加入5 0 m l 水，水相用 1 0 n a o h 溶液调至p h = 1 2 ，用5 0 m l 氯仿萃取，有机相水洗，无水n a 2 s 0 4 干燥、 过滤，蒸去氯仿。减压蒸馏收集7 2 7 3 。c l m m h g 馏分，得27 8 6 9 ，收率5 3 4 。 化合物2 的结构表征： i r ( k b r ) c m 3 7 4 7 ( u n h ) ，2 9 2 9 3 d - c i - , 1 2 ) ，1 4 8 9 7 ，( 芳环l , c _ - c ) ，1 4 5 1 1 ( d c i l 2 ) ， 1 2 1 9 ( 1 ) c n ) ，6 6 3 8 ，7 3 7 2 ( 苯环d = c 8 ) 。( 见附录：图1 ) 元素分析：测定值( 计算值) c ：8 1 5 9 ( 8 1 6 2 ) ，h ：8 9 0 ( 8 9 2 ) ，n ：9 5 1 ( 9 4 6 ) 。 2 1 2 2 手性1 四氢萘胺( 俾) 2 ) 的制备 l - ( + ) - t a r t a r i ca c i d 2(冠)-2 取1 一四氢萘胺( 2 ) 7 8 6 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) ，加入l - ( + ) 一酒石酸7 5 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) ，2 0 m l 甲醇 溶解。蒸除甲醇，用9 0 乙醇重结晶两次，得到其酒石酸盐的结晶。【a 】d 2 0 = + 1 7 8 ( c = 0 5 ，m e o h ) 。结晶产物溶于4 0 m l 水中，用1 0 n a o h 溶液调至p h = 1 2 。氯仿萃 取，无水n a 2 s 0 4 干燥、过滤，蒸除氯仿，得到职) 1 四氧萘胺( ) 2 ) 2 4 5 9 ，收率 3 1 2 。【a 】d 2 0 = - 4 7 1 ( c = 0 5 ，m e o h ) 。 1 气 2 1 2 3 n - ( i ，2 ，3 ，4 - 四氢萘基) 乙酰胺( 3 ) 的合成 十( c h a c o ) 2 0 2 3 将外消旋20 2 9 9 ( 2 m m 0 1 ) 溶于t h f l o m l ，加入乙酐0 5 1 9 ( 5 m m 0 1 ) ，室温搅拌反 应1 2h 。蒸去溶剂，加水2 0 m l ，搅拌，过滤，滤饼干燥，硅胶g 板层析分离( 展开 剂：氯仿甲醇( v v = 3 0 ：1 ) ) ，得30 2 1 9 ，收率5 6 7 。 僻) - 2僻) - 3 手性俾) 3 的合成过程同上，收率5 4 3 。 手性h p l c 测定e e 值 9 9 ( 手性h p l c 环境：以c h i r a l c e lo d hc o l u m n 为手 性柱，以异丙醇正己烷( v v = 5 ：9 5 ) 为流动相，流速为0 5 m l m i n ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ，d p p m ) ：7 2 8 - 7 0 8 ( 4 h ，m ，缸h ) ，2 7 7 ( 2 h ，n h 2 ) ，2 1 7 ( 1 h ， n h 2 - c 旦- c h 2 ) ，1 8 1 - 2 2 2 ( 4 h ，c h 2 ) ( 见附录：图2 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：8 1 4 8 ( 8 1 5 9 ) ；h ：8 9 2 ( 8 9 0 ) ；n ：9 6 0 ( 9 5 1 ) ； 2 1 3 结果与讨论 2 1 3 1 外消旋1 四氢萘胺的合成 1 四氢萘酮羰基胺化反应合成1 四氢萘胺，本实验采用过两种方法：一种是甲酸 铵还原法即l e u c k a r t 反应，另一种是肟化还原法。 1 ) 甲酸铵还原1 一四氢萘酮； 济南人学颀i - q ：位论文 1 四氢萘酮和甲酸铵按摩尔比1 ：5 在1 7 2 。c 下回流反应6 小时，再经过浓盐酸 水解、碱化得到游离的胺化产物。反应一步完成，中间体不需要纯化，收率在5 0 以上。 2 ) 肟化还原法； 丛h 2 q hh g e t o h 吡啶 n a - - - - - - - - - - - - - e t o h 酮和盐酸羟胺按摩尔比1 ：5 在乙醇- p t t 啶体系中回流反应2 4 h 成酮肟，收率 6 0 左右，所得到的酮肟是白色粉末状的固体。加入有机碱吡啶的目的是中和盐酸 羟胺中的盐酸，使反应在弱碱体系中进行。酮肟再用金属钠乙醇还原得到胺化产物， 此反应收率在6 5 7 5 之间。两步总收率在4 0 左右。 相对于用盐酸羟胺金属钠胺化，甲酸铵胺化法收率高而且操作简单，因此采用 甲酸铵胺化法合成1 四氢萘胺。 2 1 3 2 外消旋1 四氢萘胺的拆分 在选择拆分试剂时，试用了l ( + ) - 酒石酸、去氢枞酸、d - ( - ) - 酒石酸、一( + ) 一扁桃 酸和僻) 一( 一) 一扁桃酸作拆分试剂，拆分( ) - 2 ，结果发现i 广( + ) 一酒石酸和d - ( - ) - 酒石酸的 拆分效果最好。 用i 厂( + ) 一酒石酸作拆分试剂时，试用了多个单一溶剂( 甲醇、乙醇、乙