抗菌药物的合理应.ppt

抗菌药物的合理应用,抗菌药物的作用,抗菌药物是临床上控制感染的必备药物，涉及临床各个学科。随着时代的变迁，宿主、细菌、抗生素都发生了变化，这就给抗菌治疗带来了一些新问题。,临床疗效,安全性,抗菌作用,抗菌药物,病原体,患者,感染,耐药性,抵抗感染力,合理应用抗菌药物的基础理论,抗菌药物三角理论,杨帆。中国急救医学。2011年第8期第673页-676页。,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的选择性,减少耐药菌的传播,抗菌药物的作用,临床治愈症状与体症迅速消退,细菌学清除,规范的给药方式意味着足够的抗菌药物治疗,规范的给药方式,敏感菌耐药菌,Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776782,TMIC40-50%,细菌学治愈:97%,防止耐药菌的传播,合理使用抗菌药物的临床药理概念安全有效地使用抗菌药物，即在安全的前提下确保有效，是合理使用抗菌药物的基本原则首先要掌握抗生素的抗菌谱根据致病菌的敏感度选择抗生素根据感染疾患的规律及其程度选择抗生素根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素严格掌握适应症、禁忌症、药物副作用,合理使用抗菌药物的概念,1.有效控制感染，达到最佳疗效；2.有效预防和减少抗生素的毒副作用；3.剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；4.避免导致病人体内正常菌群失调。,抗菌药物使用理想目标,目前临床使用抗菌药物的现状,85家医院抗菌药物使用率调查使用率%二联%三联%按药敏%79311014(6780)(2150)(521)(435)中华医院感染管理专业委员会调查美国使用率20%，WHO调查为30%,我国抗菌药物应用现状医院住院病人抗生素应用情况,2013年全国综合医院抗菌药物实际使用率：住院患者：70%，门诊患者：35%，急诊患者：49%卫计委要求综合医院（妇幼保健院）抗菌药物使用率住院患者使用率要低于60%，门诊患者处方比例不超过20%急诊患者处方比例不超过40%,我国抗菌药物应用现状,各种药店可以随意购买抗生素饲料中加用抗生素很常见医疗处方中抗生素最常见家庭中常备抗生素感冒发烧常用抗生素,抗菌药物滥用的现状,非细菌感染而应用抗菌药物选用了无效或不恰当的抗菌药物抗生素剂量不当-不足或过量联合用药不当-不合理的联合用药给药方法不当-疗程太长和频繁换药手术前后预防应用时间太长,临床上抗菌药物不合理应用情况,临床医生对抗生素的基本知识缺乏临床医生不重视病原学检查设备及技术条件限制，细菌送检率和药敏试验率太低不重视合理用药病人对细菌耐药和抗生素应用缺乏常识病人常在无指征的情况下要求应用抗生素生产厂家及广告的负面影响经济利益驱使,滥用抗菌药物的原因,细菌耐药增加、二重感染延误了有效治疗增加医疗费用破坏机体正常菌群-菌群失调药物的毒性反应、附加损害增加感染性疾病的发病率及死亡率增加,抗菌药物滥用后果,不规范的给药给临床带来的危害,药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除1可能有助于耐药细菌的产生2,1.CraigWAetal,PediatrInfectJ.1996;15;2562.CraigWARespirMed,95SupplA:S12-19;discussionS26-272001,临床不规范的给药方式将导致,细菌学治疗失败：临床治愈下降症状与体症消退缓慢增加治疗失败的危险性增加并发症的危险耐药菌的产生,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776782,TMIC1天、或术后8天,合理使用抗菌药物理论要求,没有一个患者愿意一天用3次药以上；没有一个患者愿意进行5天以上的连续治疗；没有一个患者愿意用使他们感到病情加重的药物；没有一个患者愿意为一昂贵的处方付钱。,“经得起时间考验的”抗生素应该经受5年以上时间的考验有足够的时间广泛了解药物（尤其副作用）对患者而言，价格相对便宜,合理使用抗菌药物理论要求,抗菌治疗中须坚持几项原则,一、药物杀伤力是控制感染重要因素（疗效）,致病菌对不同药物敏感性不同，判断杀菌力的客观指标是最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）MIC50：试验中50%受试菌被抑制MIC90：试验中90%受试菌被抑制MBC:试验中活菌减少99%以上,在考虑抗菌药物疗效同时应想到不良反应我国残疾人有0.5亿，1/3为听力残疾，其中60%与药物有关我国药物不良反应（AdrerseDrugReactionADR）监测中心报告1833例药源性疾病死亡率1.6%，其中抗菌药物引起占首位，225例药源性疾病死亡有抗菌药物引起者占43.1%。其中抗结核药占33%，氨基糖甙类占20.6%，还有致畸、肝肾功能损伤等。,二、安全性（低毒）,ADR分为：,A类：量变性异常（正常剂量下）B类：质变性异常（与剂量药理无关）,内酰胺类：A类青霉素N系统一代头胞肾B类：休克氨基糖苷类：A类肾耳大环类：A类肠胃肝耳（老年肾功不良偶发耳聋）喹诺酮类:A类消化道神经系统关节B类光敏,青霉素640万2.48元哌拉西林2G6.8元环丙沙星02（支）16.5元左氧氟沙星片0.2G（片）X1212.57元左氧氟沙星针100ml3.0元红霉素针0.25G1.4元庆大霉素针8万0.3元,三、价低（价廉）,口服肌注静脉决定于生物利用度，半衰期,四、使用方便,非细菌感染不用（不是对症药，不是抗病毒药）癌性热、胶原病、过敏、病毒感染不用,五、指征明确,两种药物同时用时，可直接理化作用、蛋白结合点的竞争和置换或药物代谢酶的诱导，使其中一种药物受到干扰产生毒性或疗效改变。如：氨基糖苷类和第一代头孢菌素单独应用时，可产生一定肾毒性，合用时毒性加剧，二者与强利尿剂呋喃苯胺酸合用更严重。氨基糖苷类与利尿酸或呋喃苯胺酸合用耳毒性喹诺酮类与利福平拮抗喹诺酮类与氨茶碱氨茶碱药物浓度：环丙沙星+氨茶碱氨茶碱血药浓度上升50%。,六、注意药物相互作用,一、熟知每种药物的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）抗菌药物与其他药物不同，他的靶位不是人体器官而是致病菌，感染器官是药物与细菌斗争的战场，因此明了药物人体致病菌之间的相互关系是合理应用抗生素的前提。,用药技巧,PK是机体对药物的作用：药物吸收、分布、代谢、排泄。PD是药物对机体的作用：剂量与药效的关系、药物对疾病的疗效。PAE（抗生素后效应）：细菌在抗生素作用后复苏的时间，抗菌药物与细菌短暂接触，药物清除后细菌生长仍然受到抑制的时间是药效学重要参数，抑制细菌蛋白合成的抗菌药PAE显著（氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、利福平）。-内酰胺类中除碳青霉烯类有PAE其他药无或很短。,PCAE（抗菌后促白细胞效应）：细菌与抗菌药物接触后菌体变形，易被吞噬细胞识别，促进吞噬细胞趋化和释放溶菌体酶等杀菌物质。SME（亚MIC效应）：抗菌药降至MIC以下，细菌仍被抑制，如氨基糖苷类对葡萄球菌和G-杆菌SME达1-3h或更长，大环内酯及喹诺酮类也有SME。,I繁殖期杀菌剂(-内酰胺类)II静止期杀菌剂(氨基糖苷类)III快效抑菌剂(新FQ,大环内酯类)IV慢效杀菌剂(磺胺类)I+II-协同；I+III-减效；I+IV-无影响或累加II+III-累加或协同；III+IV-累加作用,抗菌药物分类,时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素,抗菌药物分类,根据PK/PD国外学者将杀菌作用分为浓度依赖性与时间依赖性药物。,时间依赖杀菌作用的特点无或略有持续后效应-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林霉素和大环脂类(红、阿奇)、四环素类、万古霉素在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和,杀菌作用主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是主要参数TMIC30-40%起效TMIC40-50%保证有效细菌清除,抗菌药物分类,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,-内酰胺类：时间依赖型的抗生素,MIC90,浓度,时间,T,浓度依赖杀菌作用药物的特点有显著的PAE。氨基糖苷类、喹诺酮类、硝唑类投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大,最佳杀菌效果是在MIC10-20倍水平24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、Cmax/MIC是疗效相关的主要参数血药浓度低于MIC（sub-MIC）时对致病菌仍有一定的抑菌作用。,抗菌药物分类,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,（1）浓度依赖性药物应提高Cmax、AUC（药物曲线下面积）与MIC的比值即：AUIC（2）时间依赖性药物应尽可能使血药浓度超过MIC的时间延长如-内酰胺类除碳青霉烯类无PAE头孢曲松T1/27h一次给药TMIC12h青霉素及其他头孢类T1/28-10疗效达90%,为提高疗效和细菌清除率,杀菌效应属剂量依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应抗菌谱：需氧G-菌，肠球菌，无抗厌氧菌作用可损伤第八对脑神经，妊娠期不应使用可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重,1.氨基糖甙（苷）类,青霉素：青霉素G、V，氧哌嗪、阿莫西林头孢菌素：I代头孢：头孢唑林、头孢拉定代头孢：头孢呋辛、头孢克洛代头孢：头孢噻肟、头孢曲松（G+、G-）头孢他定抗绿脓杆菌，抗G+差代头孢：头孢匹罗/比肟兼三代头孢优点BL/BLI：安灭菌、优立新、舒普深、特治星,2.内酰胺类,氨曲南：可用于其他内酰胺类抗生素过敏者。泰能：更耐酶、广谱、高效，尤对ESBL（+）菌，但嗜麦芽黄单胞菌耐药。长时间接受泰能治疗患者黄杆菌属细菌感染常见。头孢美唑（头霉素）：具有代头孢抗需氧菌抗菌谱，且具有抗脆弱类杆菌等厌氧菌作用，对绿脓杆菌效果差。,3.非典型内酰胺类,抗菌谱：G+球菌和厌氧菌，对许多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性。选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染潜在致畸作用，妊娠期禁用。多用于青霉素过敏患者。,4.克林霉素,抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌,5.硝唑类,对大多数G+、G-菌有效。不典型菌（分支杆菌、军团菌、衣原体）。新型喹诺酮类药物（左氧氟、司帕、莫西）有抗厌氧菌和耐青霉素肺炎双球菌之作用。优点：口服吸收好、临床应用方便、较少有过敏、抗菌谱广、组织穿透力强（尤其肺）。潜在骨病，妊娠期不应使用。,6.喹诺酮类,罗红霉素和阿奇霉素抗菌谱比红霉素广，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血杆菌）。具有良好的抗支原体、衣原体、鸟衣原体复合物、军团菌作用。阿奇霉素单剂量治疗无并发症的衣原体感染。最易与其他药物起相互反应：茶碱、地高辛、阿司咪唑、麦角胺等。,7.大环内酯类,只用于耐药G+球菌，罕有例外情况红颈综合征（组织胺介导皮疹上部躯干潮红、喘鸣、低血压）另有替考拉宁、国产去甲万古霉素,8.万古霉素类,预防应用抗菌药物,预防应用抗菌药物,1.内科、儿科预防用药不宜常规预防用药：病毒感染（感冒、麻疹、水痘等）、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤等。有一定效果的预防用药：风湿热复发、流脑、结核病、疟疾、菌尿症、肺孢子菌病、霍乱、脑脊液鼻漏等。,预防用药感染发生率（%）,2.外科手术预防用药目的减少术后手术部位感染（Surgicalsiteinfections,SSIs）发生率:切口感染（表浅与深部切口）;器官或腔隙感染（胸腔、腹腔、脓肿形成）。可能发生的全身感染,选择有效：覆盖手术部位的常见病原菌安全：不良反应少价格低,伤口类别清洁手术只有在植入物手术及心脏、血管、脑部等手术才需使用抗生素。清洁污染手术需要术前预防性应用抗生素；污染脏手术需要治疗性应用抗生素；,清洁手术（头颈、胸腹壁及四肢手术）病原菌：主要为葡萄球菌抗菌药：1.第一代头孢菌素，头孢唑啉最常用2.第二代头孢菌素，头孢呋辛3.甲氧西林耐药葡萄球菌（MRSA）高发区域，涉及重要脏器的手术，可选万古霉素,清洁-污染手术（腹部、盆腔手术）病原菌：需氧菌肠杆菌科细菌（大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等）厌氧菌脆弱拟杆菌等抗菌药：1.哌拉西林或庆大霉素+甲硝唑或克林霉素2.内酰胺酶抑制剂合剂氨苄西林-舒巴坦、阿莫西林-克拉维酸、头孢哌酮-舒巴坦3.头霉素类头孢西丁头孢美唑4.第三代头孢菌素,用药方法给药时间皮肤切开前60分钟内给药一般宜在全身麻醉开始诱导（或硬膜外麻醉穿刺）时，即切开皮肤前2030分钟开始给药,给药次数手术时间3h或手术时间超过药物的2个半衰期时，需再加1剂，使有效浓度覆盖手术全过程,预防用药持续时间通常用药至术后24h（指导原则）个别情况，如心血管手术延长至2448h,降阶梯治疗,升级治疗：,开始使用一般抗菌药物，如病情恶化或细菌耐药则升级选用广谱强力抗菌药。原因：先用便宜抗菌药及害怕细菌耐药,降阶梯治疗：,最快速使用强力广谱覆盖有可能致病菌，以“重拳猛击”致病菌，2-3天后病情控制或者明确病原菌后再用窄谱针对性抗菌药物，从全过程而言是减低费用、防止耐药。临床实践证明起始治疗不当是影响死亡的重要因素，再换用致病菌敏感药物并不能提高生存率。Alverez-lerma报道起始治疗不足组与治疗足够组病死率分别是24.7%、16.2%（P=0.