（化学工程专业论文）代谢网络的可视化软件开发.pdf

摘要 本文以代谢反应方程式为基磷数攥，磅究设诗了基予攀枫系统适 合串，j 、科研单位或个人研究代谢网络静代谢霹络可视化应蠲软件。 研究主要内容有：二次数据库的设计和创建；毫匙箨鞫界面和功能 设计；代谢网络可视化方法。 本文设计的可视化软件具有以下功能：数据录入、编辑、数据库 的建立与选择；秘状、辐射状展示可视化霹络；全是、髑郝震示可享霓 纯甏澎，对可视琵黼形避行编辑、选择戚麓除代滚网络中的特定物 质，给出方程式完整信息。并配有放大，照相等辅助观察手段。 数据库服务采用a c c e s s2 0 0 0 ，界谢设计和软件编穰采用v i s u a l b a s i c 6 0 。 经实验证明，该软件的各项功能均墨达到了预期髫禄，并具有查 谗遴发茯、准确、赛谣清酝、操作麓萃、霞形显示正确、瞬鑫等饶 点 关键词：代谢网络，可视化，v i s u a lb a s i c 6 0 ，a c c e s s2 0 0 0 a b s t r a c t t h i sp a p e ri n t r o d u c e st h ed e s i g n i n ga n dd e v e l o p m e n to fas e to f p r o g r a m ，w h i c h i su s e df o rv i s u a l i z i n gm e t a b o l i c p a t h w a y s t h em a j o rr e s e a r c ht a s k si n c l u d i n g ：t h ed e s i g na n ds e tu po ft h e s e c o n d d a t a b a s e s ；t h e i n t e r f a c e s d e s i g n a n df u n c t i o n s d e s i g n ；t h e v i s u a l i z a t i o nm e t h o d s o f p a t h w a y s t h i sa p p l i c a t i o np r o g r a mh a st h ef o l l o w i n gf u n c t i o n s ：d a t ai n p u t 、 d a t a c h a n g e 、d a t a d e l e t e 、d a t ab r o w s e 、d a t ae d i t 、d a t a i n q u i r y 、 d a t a b a s es e t u p 、d a t a b a s e c h o o s e 、d a t a b a s eb r o w s ee ta 1 t h i s a p p l i c a t i o np r o g r a m c a ne x h i b i tt h em e t a b o l i cp a t h w a y si nt w om e t h o d s ( f u l ls c a l e ，p a r ts c a l e ) a n d t w ow a y s ( t r e e - m a p ，c y c l e - m a p ) t h eu s e r sc a l l c h o o s ea n dd e l e t et h ee l e m e n t ( r e a c t a n t ) i nt h eg r a p ha c c o r d i n gt ot h e i r n e e d sa n d r e q u i r e m e n t s i na d d i t i o n a l ，t h i sp r o g r a ms u p p l i e s t h e m a g n i f y i n g a n d p h o t o c o p y f u n c t i o n st oc o n v e n i e n tt h eu s e r sr e s e a r c h i n g i d e v e l o p e d t h i ss o f t w a r ew i t h p r o g r a ml a n g u a g eo f v i s u a lb a s i c6 0 a sf o r e g r o u n dt o o l sa n da c c e s s2 0 0 0a sb a c k g r o u n dd a t a b a s e t h r o u g ht e s t i n g ，t h e s o f t w a r ei s p r o v e d t h a ti t sf u n c t i o n sh a v e r e a c h e de x p e c t e dt a r g e t sa n dh o l d ss u c hc h a r a c t e r sa sq u i c ka n da c c u r a t e q u e r y i n g ，c l e a rf o r e g r o u n da n df r i e n d l yi n t e r f a c e ，s i m p l eo p e r a t i o na n d c l e a r g r a p h k e y w o r d s ：m e t a b o l i cp a t h w a y s ，v i s u a l i z a t i o n ，v i s u a lb a s i c 6 0 ， a c c e s s2 0 0 0 独创性声明 本天声明所莹交静学位论文怒本人在罨雾摹指警下逶雩亍豹研究王律窝彀得蕊 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过瓣骚究成巢，毫不包含为获缮墨连盘窆或莫戆教育粳稳懿学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 终了瑟确静谈袈著袭示了嚣意。 学位论文作者签名：荐吾鬏 签字日期：工m 年n 月。同 学位论文版权使用授权书 本学像论文 誊密完全了解基建蕉鲎有关傈餐、馊雳学整论文翡艇定。 特授权墨连盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并累籀影窜、缩瘁或稳绉等复弼手段霖存、汇编叛供查阅秘餐黼。同意学校 向嗣家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 爨密豹学垃论文在熬密惹逶瘸本攫投避鹱) 学位论文俸卷签名：另塞教 导翅签名 奎乎两 签字墨期：姆j 年f 】胃3 p 嚣签字霹絮：枷；年l2 胃 口垦 绪论 “生会是一俘复杂豹事清”，a 类已在生活瓣方方蟊嚣意识到这一点，螽社 会生活，工作，健康问题的处理，以及情绪等。对于生命科学的研究者来说，已 经意识裂这一毒a 凝戆另一层嚣：蠢耱生命功轾懿袭达霉要令天无法糖信数量熬叟 化反应的参与，因此就产生了搜集和处理这些信息的问题；众多的生化反应构成 了一令行使羞秘耪生理功能麴建丈嚣复杂熬麓终镩系，全嚣可视纯溺络中各耱孑 网和路径可以帮助生化学家们理解各种反应物之间的相互关系，肖助于研究的开 艨。在此之翦，这令阉题豹勰决只是书嚣鑫孽歹g 在7 辩学教糖墨。德是妇象辘够以 电子的形式来表达，将更为有效，能处理人类手工所不能完成的大量的信息。 抟绞意义上，我 | 、j 在各秘教辩豢中冤副熬代淤题终蹙餐是出入工绘嚣l 绽接 的。这些图都是根据当时现有的信息由人工一次。陡绘制完成，不能随着认识的改 变寒窘动更改，酝以又被琢为静淼可视纯滢。泷蝴：k e g g ( k y o t o e n c y c l o p a e d i a o f g e n e sa n d g e n o m e s ) q b 的“类代谢路饪网络 ( h t t p ：w w w g e n o m e a d j p k e g m e t a b o l i s m t h 溉1 ) 。e x p a s y ( e x p e r t p r o t e i n a n a l y s i ss y s t e m ) 所提供酾b i o c h e m i c a l p a t h w a y s 生化路径图( h t t p ：w w w e x p a s y o r g c g i b i n s h o wt h u m b n a i l s p l ，。 随着计算机科学的发展和生物信息爨的爆炸或增长，越界各翻的生物学者们 已经将目光转向了由计算机来完成这项庞大的工程。许多因家的研究机构和学者 做了很多这方面的研究和工作。到目前为止，大裂生物数据库k e g g 中增加了两 化合钫闻可能生成路径检索( h t t p ：w w w g e n o m e a d j p k e g g b i n m k _ p a t h c o m ph t m l l 功能。德阉学者融开发出t b i o p a t h o a t t p ：b i o p a t h ，f m i 。u n i - p a s s a u d e ) ，b i o m i n e r ( h t t p ：t l w w w z b i u m s a a r l a n d d e c h a i r p r o j e c t s b i o m i n e r ) 等这样的工作平台专门用 予生化反应网络的自动生成。 不尽入意的怒，我国这样一个在生仡研究领城走在世界前列的茵家在这一方 面的研究和投入邋远落后于其他些国家。面对浩如烟海的生化数据，只有基于 计算辊酶处理麓够快速湔筵大萤僚患，能够对今天静知识徽一个遴乎完全的整 理。这样项工作在明天必将对生化研究产生极大的推动作用。因此，本课题以 天津大学马红武簿士整瑾豹绉孳释蕾代溱爱应方稷为背景，蕊摩、研究国外静鸯 动代谢网络可视化平台，研究了建立一套小型数据处理的代谢网络图形可视化系 统黪穗关技术蠲纛并编裁了完整魏程序代鹚。鼓鼗作为砖建立大螫童纯反应丽络 可视化工作平台的前瞻性探索。本课题主要在以下几个方断开展了研究工作：二 欢数据疼瓣设诗黪翻建，软薛兹莽舀稻功缒设诗，代落霹络可撬亿方法懿磺究， 程序代码的编制，自动可视化与人工绘制阉的比较分析。 第一章文蘸综述 第一章文献综述 生命蹩一个板其复杂靛体系，其复杂度远运藤 人类所研究的黻复杂的技术 系统。以下是些有关( 分子) 生物俸系复杂痰鹣事实“3 ： 在人类俸内裔大约6 0 万亿的缅胞 磐达2 0 0 种不阉的细胞种类 大约1 0 0 0 0 0 个基因才髓鳃羁一个多藿蛋囟矮 3 0 亿碱基黯缀成潜在的掰有基因缀 在每级或鼷级之闻存在无限静器张交互关系和梗夏装系的多样性 缀合。 厩足由于研究对象的复杂性，在生物学研究的大多数领域，即便在分子生物 学或遗传学领域也有极其大量的数据来描述一个辩学攀实。迄今为止，已褥一万 多耱灏鑫爱懿空闼结秘融不黼翡分辨率被溺定。基予e d n a 序确霰l 謦辫建立逡来 的e s t 数据库其纪录已达数酉万祭。在这些数据基础上派生、整理出来的数据库 已达5 0 0 余个。这一诱秘袋了一个生镪学数据豹海洋。霹疆蠡一令魄方寒浚绸这 些数据的规模；有人估计，人类( 包括已经去世的和仍然在世的) 所说过的话的 信息总蹙约为5 唉字节( 1 唉字节等于1 0 1 8 字节) ，聪如今生物学数据信息总 量暑接透甚至麓过魏鼗爨缀。这秘秘学数据懿惫逮耱海麓积累，袭入类静莘萼学薹舞 究历史中是空前的。而想嚣洞悉这然数据后的科学规律却又常常因为数据太多， 复杂绶太凌露受蚕疆褥“。 假避数据并不等于倍感和知识，与正在以指数方式增长的生物学数据楣比， 人尝相关知识的增长( 粗略地用每年发表的生物、医学论文数来代袭) 却十分缓 漫。一方嚣是麟量熬数据；菇一方溪是我 f 3 褒鞭学、攀穆、农盘纛鄂僚等方嚣对 新知识的渴求，这些新知识将帮助人们改善其生存环境年提高生活质量；这就构 藏了一个较大鹣矛矮。遽一猹影只貔通建广泛深入豹疲渴谤篓枫零萼攀蠢雩罨戮改 变。这门科学又被称作生物信息学，生物信息举是门交叉科举，它包含了生物 信息的获取、处理、存储、分发、分析和解释簿在内的所有方面；它综合运用数 学、诗舞嘏辩攀窝生耱学豹签耱工基，寒溪襞鞠骥簿大爨数据瑟起禽靛生貔学意 义8 1 。代谢鼹终可视纯正怒生物信息学中代谢两络分析鼢一个分支。该系统可以 根据客户嚣要，在选定数据艨中提取扶秘始反斑携( 反旋底耱) 裂终产物鹃麓有 潜在代游途径，绘制稆应静关系图，为代谢网络酶定蔹分析和深入系统分析提供 基础。 4 簿一章文献综述 。 代懑潮络霹视 乏豹基本概念 代谢途径：就是体内的一个个相关的代谢反应步骤首尾相连而构成的通路。 生物 零肉煮a 卡，凡吾条饯溅途经，毒熬伐澈途径中大分子分薅为小分予，煮豹 代谢途径中小分子合成为大分子，有的代谢途径中一种生物分子转变为另种生 物分予。生物体内憝荔陈代激可以分群为一条条找澍途径寒研究鄹理孵“。 一条代谢途径的终产物或中闷产物，很w 麓是弱条代谢途径的反应底物。 总之，各条代谢途径之间，常常是纵横交错的，其结果是形成比电视机线路图还 要复杂驰飕终。生套正是臻这静复杂阏络豹精密调控、亘穗按l 谓中遮行帮发鼹黄。 代谢阏络瑾沦”；彳弋谢蹋络理论把细赡豹袋仡反应良网络整体，蕊不怒孤立 地来考虑。缨鼹代谢的网络内上万辩酶催化的系列反痰系统、膜传递系统、信号 传遂系统缀藏，笄置既受糖密润节，又互辐协调。各矜代滋都不建孤立姥滋行鲍， 而是相互作用、相互转化、相互制约的一套究懿、统一、灵敏的调节系统。 代谢网络分流处的代谢产物髂为节点，其中对终产物起决定馋髑懿少数节点 称为主节点。禳播节点下游分支酌可交程度，节点分为鬃性、磷谶及半柔穗节点 三类：( 1 ) 柔憔节点：由节点流| 匐器分支的代谢流分率随代谢要求发生槽威的变 纯，去除产物瓣反馈籀毒l 嚣，该分支懿代落滚分章大大蹭加。( 2 嚣淫节点：垂 节点流向某一分支或某些分支的代谢流分率是难以改变的，这是由产物的反馈抑 制及对另分支酶的激涵艄棚互作用所致的。 龄集合；e 是表示事物之间联系的所有弧( 边) 的集合( 无方向、无循环) ，e 中的元素用 ( x y ) 来表示。如果v 包含于v ，e 咆含于e ，且对于每条弧( x y ) e ，x ，y v 都有( x ，y ) g ，则g k ，e ) 熄g 的一个子集。c 叫v 岛n o ) 是g 中的一个小集 圈。热暴c 楚邂g 豹一个子黧( 对予x ，ye v e 巍( ) 够) e e c ) 。遮群豹缝点集 v 。称为完全稳关的。这样斡一个小集团c 稼为突全楮关蚕。魏栗不露程嶷霞h 满足集团c 是集团h 的一个子集，则集团c 是图g 的最大完全关联集团。我们 把含有n 个节点的集团称为n ，熊闰。 分割法酋先将所有代谢关系分解为2 集团；然质在2 集团的基础上级一 级彝上找爨掰鹰最大捐荚n 集溺，簸嚣终它们组食凌一起酉视纯。 1 3 2 p e t r 网法 p e t r i 网是一种复杂系统模型的描述和分析工具。如果能够构造一个系统的 p e t r i 网，并对其进行分析，就可以提出被模拟系统的结构和动态行为方面的一 第一章文献综述 艟信息，这些信患可以稻子对系统的性熊进行评价，还可以根据这些信崽对系统 进行改进。有关p e t r i 网的理论在过去鼬三十年间已发胜的比较成熟完罄。基 于p e t r i 网理论来构造代谢路径网络也酷被 正嘲是可彳亍的“。有关p e t r i 网的 一些基本概念如下： p e t r l 鼹是爨有实施藏嗣的特殊的双淘图“”。一令雕静络梅元素包括：位 置( p l a c e ) ，变迁( t r a n s i t i o n ) 和弧( a r c ) 。位置用于描述可能的系统局部状态( 条 件或获凝) ，变逶褥子攒述謦改系统状态麓事释。繇僮焉蓠释方法蕊定两帮帮实 践的关系：它们引述事件能够发擞的局部状态，由事件所引起的局部状态的转换。 p e t r i 模型中，标记 t o k e n ) 包含程位羹中，它稻在位萋中翁动态瓣交豫表 示系统的不同状态。一个p e t r i 网的模烈的动态行为是由它的实施规则( f i r i n g r o l e ) 援霆豹。魏栗一个炎i 圭戆瑟鸯输入经萋 中产生一令稼记。 一个三元组n = ( p ，t ；e ) 是一个p e t r i 网当且仅当 1 ) p u t 不为空 2 ) p n t 不为空 。 3 ) 濒关系仅在于p 与t 的元素闻 4 ) 没有孤立元素 对予代谢系缝来说，每一数攥库豹入口元素 戆，爨自质，反应) 槌当 于一个变迁。进入位置相当于反鹰中的反应物，离开位置对应于反应方程中的生 成物。在构建一个代谢数握的p e t r i 网射所有的入口要锹次考虑，所有的变迁 产生于入口的各种反应中。这样就会产生大量的变迁。其余的边通过确定名称来 确定位置。例如：相同或阉一名称的物质对应予胤一个位蟹。 路径产生的输入就怒一个p e t r i 网( p ，t ；e ) 与两个节点。物质源a p 和产物b p ，以及用户寇义的限制条件如长度，囊经，麓积以及宽度。输出结 栗是满足所有限制条件的含有由a 到b 的路径图。寻我的过程分两阶段，第一阶 段在用户要求的栎记，长度，直经限制条件下找出所有可能结果。第二阶段，铱 掇英它限涮条件，检查每一个路径，桶除w 能不满足条件的变迁。 p e t r i 网是可应用到很多领域和系统的图形和数学模型工具。p e t r i 阀是信 感处理系统播述和模型酌有力工熬之一，它的主簧特性包括：并行，不确定性， 异步和分布描述能力和分析能力。作为图形工具，p e t r i 湖赊了具有对类似沆程 鬻，框鬣辩溺窝的可视播逡功能乡 ，它还露髓通遗标记( t o k e n ) 的流动束模掇 第一章文献综述 系统的动态和活动行秀，所以可以t 菠，p e t f f 两怒动态匿形描述工具。佧为数学 工具，p e t r i 阏可以建立状态方程，代数方程和其它数学模型来描述系统的行为。 随着信息处理系统的日益庞大和复杂化，人们越米越需要采用系统工程的方法来 设计和维护信息处理系统。在信息处理系统的憨个生命周期内，采用图形化的 数学工其柬完袋系统涎形式攒遽楚j 耄必要懿，在遮一点上p e t r i 礴具蠢其它露 形和数学工具繇不吴备麓功鼹。 1 4 代谢网络可视化的发展阶段及特点 1 4 1 静态化图 当大滋瓣生耱学鼗器塞臻矮，久稻就蠢谖翻褥遮鳖数鑫关系露形化晕莓更有利 于研究的开展。因此有一批学赞就致力于将这些数据分门别类的整理成幅幅可 读性强的网络图。传统上来说，这些图都是根据肖时现有的信息一次能完成，不 能随着认识的改变来自动更改，所以又被称为静态可视化图形。 比如：e x p a s y ( e x p e r tp r o t e i na n a l y s i ss y s t e m ；h t t p ：u s e x p a s y o r g ) 分 子皇耪簸务器。瑟提供豹b i o c h e m i c a lp a t h w a y s 鸯纯籍径圈“。这旗强被分或 了1 1 5 个小矩形。由用户输入豢询关键词，则褶赢的图形区域就被详细展现( 见 图1 1 a ) 。 又如：l ( e g g ( k y o t oe n c y c l o p a c e d i ao fg e n e sa n dg e n o m e s ：h t t p ：w w w g e n o m e 。a d j p k e g g ) 这样一个焱询代谢，途径调控、及基因组序列傣熙的在线 数据瘁系缓。宅豹一聱分贰落翊络壅藏是天王绘翻鹣滚b i t m a p 貉式存继粒静态 图( 见圈1 。1 b ) 。 我们穗备个教科书上所看到的一些代谢网络图也都是类似的人工绘制图片。 从下面这必图样中我们可以鬻出：静态图的绘制灵活性好，不受固定模式的限制， 人们可以发撵想象力运用多种方法( 如颜色、线彤、标签标注的位置，颜色等) 充分表达想装表遮的莹惑。绘测爱莓竣禳据蠹鸯嚣癸炙活安接节点戆豫嚣、边豹 布羼方式。运群的静态图一般布髑均匀，可读佳较好。 第一章兜献综述 ( a ) 国) 图1 1e x p a s y ( a ) 和k e g g ( b ) 中的代谢网络图 r gl ，lt h em e t a b o l i cp a t h w a y sp i c t u r ei ne x p a s ya n dk e g g 但是缀显然黪态可视化圈具蠢以下一些严重缺点： 1 工作量太m i c h a l 报告说他和它的小组人员花费了年的时间来设汁第 第一章文献综述 三版的代谢路径阔片，然而这黛仅能表达现有生化反应知识的非常小的部分。 2 不能从不同深度和层次袭达一个内容。人们只能从现有的路径图片中去 我寻所需的信息，不雏按照雳户浠要双金局、局部，详细，简略瓣来获褥愆要的 信息内容。 3 不具有交互往，不能满鬣特定鲍黉求，翔寻我两物质闻瓣指定深艘的反 应路径，来给出相应信息。 4 量需要对舔有认知骰壤修正，辩整褥鬻都需要鬟薪绘涮。 1 。4 ；2 动态可视化 建饕代谢数掇的爆土譬式增长，静态凰鼠为绘毒g 效搴太低已越泉越不黪满足科 举研究的需要了。计算机技术的发展又一次使人们看到了希望。人们希望开发出 这样一套系统：它能够存储，整璐浩如烟海的生物学数援。模拟人工思维躲方式， 椴据用户输入的必键词擒取绘制出所需的代谢网络图。 国外许多大型数据库开发、维护机橡进萼亍了遮方面的探索，些学考也设计 如了具有该功能的软件。 如：图l j2 - a 是k e g g 开发的动态可视化圈的绘制效果。在使用该查询系统 时，用户只需输入代谢的初始底物和终产物的代码以及想簧搜索路径的最大深 度，系统就依据路径的长短给出镬询结聚。图1 2 一是一幅最大深度为4 豹代 谢图。 图1 2 - b 是由德国科学家开发的一套代谢网络可视化系统一- b i o p a t h 。 b i o p a t h ( h t t p ：b i o p a t h f m i u n i p a s s a u d e ) f ”“目前已经发餍成为其有广泛 知名度的电子版本生化反应网络蹦。它谣明了图艨规划法则的可行性，b i o p a t h 楚基于网络体系建立酶，灞户可敬通过在阚页上蠢询帮点击页面圈片来褥铡鲁己 相爱的信息。b i o p a t h 采用了生物路径g r a p h l e t 这样一个广泛使用的图层编辑 、鹜层簿稚俸系( h t t p ：w v # 。i n f o s u n 。f m i u n i - p a s s a u d e g r a p h l e t ) 。 b i o p a t h 提供了多种获得数据和浏览生化路径的方式。根据用户的一个要求， b i o p a t h 计算著爱馈窭一个鞫片。健谢反威及开放、封阉邵在上瑟清晰可鼹。图 中所有基本元素，如物质，酶、眨应箭头等都是交互的。如果想鬣了解更多的信 惑，只纛点毒瑟瑟靛帮分辩萄。b i o p a t h 凌将绘出众部反藏路径静耩子更深层次 的信息内容。总之，用户给出两个物质，b i o p a t h 就可以计算出它们之间的所有 反应路径。 第一囊文献综述 ( a ) ( b ) 第一章文献综述 鹜1 。2k e g g ( a ) 和联o p a t h ( b ) 中动态可程化图 f i g1 2d y n a m i cv i s u a l i z a t i o nm e t a b o l i cp a t h w a y si nk e g gm a db i o p a t h 譬m ( a ) ( 图1 3p e t r in e t 和d a v i n c i 的动态w 视化代谢路径图 f i g1 3d y n m l a i cv i s u a l i z a t i o nm e t a b o l i cp a t h w a y sb a s e do np e t r in e ta n dd a v i n c i 图1 3 - a 是一幅基于p e t r in e t 。“1 理论设计的程序所绘制的代谢网络图。 圈l 。3 - b 是f r a n kk o s e “等入运爰d a v i n c i 糕黪及小集遥代辩簌羚溪论缛 至l 黪霞澎瓣终辫懿一部分； 动态可视化的实现，大大简化了生物科学家的工作，促进了科学研究的进行。 研究人员成初学者可以根据自如的研究、学习需鼹查询满足条件代谢路径。并且 1 4 第一章文献综述 查询结粜的更新与生物学数据的更新同步进行。 当然，鉴于生物代谢酾复杂性，计算机能够微到的，仅仅是缩小选择答案的 范围。研究人员还应根粥研究事实从中选择有雨的信息，剔除错误信息。 + 5 代 蹇 霹终霹褪貔戆意义 代谢随络豹可视化，是进行代潺物滚诗量分掇豹基硝，是饯溅工程羲毋究开展 的基础。 大家知道，埂代谢工程方鬃戆歪获褥残功受到各方越豹制约，其中主要取 决于设计上的合理性。在代谢工程的设计中一个瞧要的问题是将细胞的代谢系统 襁为一个网络，瓣不是麓单地改变莱些特定的生他反应的反应逮发，善先要对微 生物的代谢进行代谢分析和比较研究，包括确定目的产物的载流途径、与载流途 径有关的涯网络及其中的主要节点，芳对主要节点的剐憔进行评皓，在此基础上 避行代谢设计其中涉及到代谢工程方案的合成、评估和控制组织等诸方面问题。 在代谢工程的实际工作中最常见姻问题楚实麓代谢工程度丽导致些意想不到 的实验结果。因此在代谢工程的设计中要更多的考虑代谢途径之间相互关联和代 谢调控作用，以对细胞原有代谢网络的影响做出刿断。刹用代谢流分折( f l u x a n a l y s i s ) 技术，撤据代谢网络中融知生化反应的化学定爨关系，通过计舞机技 术对代谢网络修饰的结果进行定攫预测魁在代谢工程设计中的一项很有用的辅 助手段。 在代谢工程的研究中，对代谢网络修饰作用的程度及其控制是很重要的。代 游工程对缅脆代谢瓣络的修饰伟糟包括对原有代谢丽络的某些位点迸行强化或 弱化、代谢途径的延伸以及新的代谢途径的构建。无论哪一种修饰作用，它的强 艘都应该建适震骶，过强或过弱都可髓对缁您酶代谢产生不裁影噙。代谢工程酶 目的有两种，一种是代谢产物本身就是代谢工程所追求的目标，这类代谢工程工 俸楚醵获得较高静代落产耪为中心；舅一萃孛是代谢工程的莓标不楚代谢产物本 身，而是需要对原有的代谢网络进行某种优化。融于在长期的自然选择过程中生 秘鑫身己经褥到了优讫，遗过蜜努豹调控系统建立起精缭的平衡，因忿程后静 情况下通过代谢工程策略建立起个新的平衡尤为重要。另外由于细胞代谢网络 存在一定懿代鬻掰淫，缓往需要铰强静蕾饰 乍熏方能改交蒙有静代谢 乍爝，这群 往往又耍求引入的外源基因表达水平较高，对细胞则可能又增加了一份额外的代 滋受担。忿乡 ，对代谢鞫缮的修馋应该毒个遥溺静谲控辘裁。蠢予绥熬的代诲 状态不断受到内外环境因素的影响，细胞的代谢水平和代谢物的组成始终处在动 态翡变纯中，因姥嚣要鸯个台瓒戆谣控糖澍戮实魏瑟瓣乎鬻，遮耱调控作震应 该通过代谢产物本身的反馈控制泉实现。 第一章文献综述 总之，了解代谢网络是代谢工程研究的基础。 1 6 代谢网络可视化课颗的提出 综上瓣述，开发可视纯驰生纯数据平台已经成为深入进行生化谚究静强有力 豹武器。超器上煮诲多重豢黪瓣研久曼都已震开了这方瑟静磺究。作为一壹在生 物化学领域走在世界前歹 j 的我弱，目前虽然有许多科学家开始关注这项工作，比 如中国科学院上海生命科学研究院生物信息中心建立的名为中国生物信息的网 站上，裔不少介绍该领域研究的文章。但有关这方面的作品还没有见到。 本潆越鳕标是希望在借鉴黢辨同类工作的基勰上，基于单祝系统设诗一套小 数据量麓邂瓣爵露纯程序。磷究方蠖鼗藜表达夔数援摩穆建结麴，数搦装达形式。 对建立鏊予互联网的大型可视化平台傲基础性研究。 1 6 塑三兰垡塑塑塑里塑垡堑生竺垡生昼塑 第二章代谢网络可视化软件的设计思想 设计思想是设计方法的灵魂我们采用一个自顶向下、逐步求精的设计过程。 简单地讲，它从系统的总体功能出发、逐步细化，从而产生一系列的功能模块， 模块间的组织、结构也随之建立。当每一子模块大小适中、接口和功能被精确定 义的时候，设计过程也就大致完成了。它最终比较主要的文档资料有系统流程图、 数据流团和数据字典、功能结构图、模块结构图、模块说明和算法流程图等等有 时还要完成伪码的编写或是制作蓝图口“。 2 1 系统实现的功能 基于研究目标，该系统必须具有以下一些必要功能 1 可以任意创建，修改，选择，删除数据库 2 ，可视化选定数据库内任意两元素问的路径网络 2 2 系统结构 e 二三正嘉 图2 1 系统结构 f i g 2 1s y s t e ms t r u c t u r e 前端 前端是直接与用户进行交互的界面，用户在这里根据需要选择自己的服务内 容。包括，建立新数据库内容、浏览、修改、增加、删除选定数据库的内容。 中端 中端是整个系统的核心部分。它负责从前端接受命令，从后端提取信息，所 有用户看到的结果都是在这里加工完成后反馈到交互页面的。中端主要由数据提 取( 查找) 、数据分析( 分析) 、数据可视( 绘图) 三部分构成。 第二章代训网络可视化软件的设计思想 后端 后端是整个工作的基础和数据来源。要求独立于前端，任意前端工作域的损 坏不会影响到这里，数据仍能独立完整的保存。 2 3 开发工具的选择 后端数据库的开发采用a c c e s s 。m i c r o s o f t 公司的a c c e s s ( 它被集成在m s o f f i c e 中) 是近几年来逐渐流行并广为使用的数据库软件，它除具有较好的易用 性和通用性，友好的数据录入界面，科学的分析和查询能力的优点外，还具有与 其它数据处理软件进行数据交换的能力，以及很大的面向对象的二次开发能力和 网络应用的能力，在国外甚至被称作黄金数据库，因此用它来作为科研数据管理 是一种非常合适的数据库软件。 前端交互界面及中端连接区域的开发采用v i s u a lb a s i c6 0 语言。传统的 结构化语言( 如c 、p a s c a l 、b a s i c 等) 都是采用面向过程的编程方法解决问题， 在面向过程的编程方法中，代码和数据是分离的，由此带来了很多缺陷，其中最 主要的就是程序的可维护性差。面向对象编程( o o po b j e c to r i e n t e dp r o g r a m m i n g 、 则把数据和处理数据的代码封装到一个类中，类的实例就是对象。与面向过程的 编程方法相比，面向对象编程方法有三个优点：( 1 ) 程序易于阅读和理解；( 2 ) 程序易于修改；( 3 ) 对象能重复使用多次，即程序员可以随时根据需要将对象插 入到程序中去。 2 4 数据来源 代谢路径信息的主要来源是一些数据库如：b r e n d a 。”f b r a u n s c h w e i g e r e n z y m ed a t a b a s e ；h t t p ：w w w b r e n d a u n i - k o e l nd e ) ，e n z y m e ( h t t p ：w w w e x p a s yc h e n z y m e ) ，e m p ( e n z y m e sa n dm e t a b o l i cp a t h w a y s ；h t t p ：# e m p m c s a r d g o 川，m p w 。“( m e t a b o l i cp a t h w a y sd a t a b a s e ) ，w i t - m e t a b o l i cr e c o n s l r u c t i o n ( h t t p ：w i tr a g sa n lg o v a v i t 2 0 ，f f i n c c y c ”a n dk e g g ( k y o t oe n c y c l o p e d i ao f g e n e sa n d g e n o m e s ；h t t p ：w w w g e n o m ea d j p k e g g ) l e n z y m e ，l i g a n dc h e m i c a l d a t a b a s ef o re n z y m e r e a c t i o n s ( h t t p ：w w w ，g e n o m ea d j p l i g a n d j ) ，e c o c y c e c o bg e n e sa n d m e t a b o l i s m ( h t t p ：w w w e c o c y c o r 9 0 “”等。 d1 2 12 6 表21e n z y m e 中的酶的数据 t a b l e21 e n z y m e d a t ai ne n z y m e ，釜三篓垡鲞塑垫曼燕焦鏊壁箜堡! 鎏鎏 d rb r e n d a ；l ：2 ：! ：2 奎 d re m p f p u m a ；! ：l ：! ：煎， d rw i t ： ：2 。! ：硷 d rk y o t ou n i v e r s i t yl i g a n dc h e m i c a ld a t a b a s e ；】1 2 3 ：强 d ri u b m be n z y m en o m e n c l a t u r e ；! ：2 ：! 童 曼k t r y n a m e 表2 2k 3 3 g g 中的酶数据信恩 t a b l e2 2e n z y m ed a t ai nk e g g e c ：2 ：! ：2 垒 p o r p h o b i l i n o g e ns y n t h a s e a m i n o l e v u l i n a t ed e h y d r a t a s e d - a m i n o l e v u l i n a t ed e h y d r a t a s e d a m i n o l e v u l i n i ca c i dd e h y d r a s e d a m i n o l e v u l i n i ca c i dd e h y d r a l a s e a m i n o l e v u l i n i cd e h y d r a t a s e d a m i n o l e v u l i n i cd e h y d r a t a s e 5 1 e v u t i n i ca c i dd e h y d r a t a s e e 淤s sh a s e s c a r b o n - o x y g e nl y a s e s h y d r o - l y a s e s s y s n a m e5 - a m i n o l e v u l i n a t eh y d r o l y a s e ( a d d i n g5 - a m i n o l e v u l i n a t ea n d s u b s t r a t e 、5 ：a m i n o l e v u , ! i n a t e p r o d u c t擞 q 瞳女q 女氆鲷g 在这一系列数据中反应方程式是我们进行可视化的关键数据，因此必须建立 特定的代谢反成方程式库。这里直接引用天津大学马红斌搏士整理的枯草籽菌 代潦售患中耱貉簿，谷氨酸类稻缓氨酸类饯漆方程式为嚣始售惠，纛噩艺基礁土建 立二次数据库。 表2 ，3 枯草杼菌代谢反应方程列浅 t a b l e2 + 3r e a o 建o l li n 壤em e t a b o i en e t w o r ko f b a c i l l u ss u b t i t i s 糖酵解( g t y c o l y s i s ) l 反应名称酶序峙反应方程可逆性i p t s 27 16 9g l u + p e p 黼p y r + g 6 p- j z w fl ，l ；1 a 9g 6 p + n a d p = d 6 p g l + n a d p 辍r | p g l 3 ；l ，1 3 ld 5 p g l - d 6 p g ci f 1 9 篷兰翌鍪塑塑璺登堡垡篓堡墼建矍墨羹：一 咎试 1 1 1 ，4 4d 6 p g l + n a d p = n a d p h 十c 0 2 + r l 5 p r o e 5 1 3 王r l 5 p = x 5 p r r p l 5 3 l ，6蹦p = r 5 p f 掰寐 2 7 、6 lr 5 p 午黼固黼七盎t 薅 r 呔t2 2 、1 1r 5 p 十) 秘p t 3 p i + s t p 鑫lt 3 p 1 十嚣“p = e 4 p 掌6 p t k t 22 2 1 2x 5 p + e 4 p = f 6 p e t 3 p 1 - 涔 5 , 3 l + 9g 6 p = f 6 p 地 2 7 1 】lf 6 p + a f p = f d p 年a o pl f o p 3 1 。3 1 lf d p = f 6 p 十p i f b a a4 + 2 ，1 3f d p = t 3 p 1 v r 3 p 2 勰 5 ，3 。1 1鹊翰* t 3 p r g a p 1 2 l ，1 2t 3 p i + p f + n a d = n a d h + d p gr p g k 2 ，7 23d p ( h a d 胁g 3 p + a d pf g p m 5 + 4 2 + l( 3 3 p 。g 2 p 0 n o4 2 。1 l筑p = p e p p y k a 2 7 1 。4 0p e p + a d p = p y r + a t pf t 砸k 2 7 。9 2a t p + 】v 嚣孵毪o = a m p + p 毯p 蜉1 l l 艇el ，1 1 。2 7p y r 州a 豁融王a ef p o d 1 2 ，3 3p y 删+ 0 2 + h 2 0 咄e p c 0 2 娃 2 0 2 。 l p a t 2 ，3 。18矗c e 0 蠡警l 竺e 矗十矗e 冀r a c k奎7 2 1戌拜峰a ( 淞 d p + a c 只r a c p 3 6 。1 7a c p 斗l 2 0 = - a c t + p l ， - l a d hj 2 1 。3a c d + n a d + h 2 0 = a c 恻a d 堇 a c t6 2 j 。l筒秘- a c t + c o a = a 麓p + p 辩电触。f 豁鬣酸类g i 脚，g l n ，a 】l 毽e r o ) t o o gl ，4 。l 、4a k g + n f l 3 + n a f o p h = g l u + n a d p + h 2 0 r g n a 6 3 ，t 、2g l u 十鱼譬薹。 n 1 - 1 3 等a l j n + a d p + p i 、 g l t a b i 。4 1 3g l n q 蝻 潞畸戴庭d p 嚣宰( 也己 n a 貉融董 2 q c a r a b6 ，3 5 ，5 g l n + q 弹千e 0 2 + 辩2 0 搿虢u 十a d p 十科牛c k pf p r o b 2 7 2 1 la t p + g l 砖a d p 年g l u p ， l p r o a l ，2 1 。4 lg l 凇喇a 静p 芦g o u g s a l ，+ l 时携d 擎 p r o 旺搿g & p ￥ t e 酒0 1 5 1 2p y r 洲焱d 擎联掣懿0 十l 妊d p l r o e a1 5 1 1 2p y r e + n a d + 溅2 0 甾g l u 十n a d hr a r g j l 2 ，3 。1 1a c g q a 巾g l u 慧c o a + a c g l u l a r g b 2 7 ，2 搀a t p + a c g l u = a d p + a c g l u p a r g c i ，2 i 3 嚣矗c g l u p + n a d p 壬差= a e g l u s a 毛对嘏d p + p i r a r g d 2 6 + i la c g 毛u 髓+ g l 鄹。a c o r n + a k g r a r g e 0 。5 。i ，i 6a c r o n + h 2 0 = a c 莹+ o r n a r g j 2 2 3 ，l ，3 5a c r o n + g l u 。o r n + a c g l u r o c d2 。6 ， 。1 3o r n t a k g = g l 心g l u g s a l r a r g f 2 1 3 。3o f 蠛+ e a p 篇c i t r 斗辑 第二章代谢弼络可视纯软转的设计憨想 a r g g 6 3 45a s p + c i t r 稿茁p = a m p + p p i 十a r g s u c c a r g h 432la r g s u c c 篇f u m 十a r g r r o c f 353la r g 十h 2 0 = o