降脂药物的使用.ppt

调脂药物的临床应用,一.调脂药物简介二.调脂药物临床应用指南三.LDL-C与他汀四.TG与贝特,调脂药物,他汀类见后贝特类非诺贝特,苯扎贝特,吉非贝齐烟酸类烟酸缓释制剂胆酸螯合剂考来烯胺,考来替泊胆固醇吸收抑制剂依折麦布其他:普罗布考,-3脂肪酸,调脂药物的作用,中国上市他汀一览,现有他汀达到3040LDL-C降低所需剂量（标准剂量）*,*所估计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6。对于瑞舒伐他汀，最大剂量为40mg；5mg的疗效是在FDA报告的10mg疗效基础上减去6估计的。Circulation.2004：110；227-39,降LDL-C疗效,X,X,不同剂量他汀降LDL-C幅度比较,FDA批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过40mg,AtoZ研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议,BMJ2003:326;17,大多数人对他汀类的耐受性良好，起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高3ULN比率1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2%-3%ALT/AST升高常呈一过性,多发生于用药初期，继续用药70%患者肝酶将自然恢复同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人年,他汀对肝脏的影响,他汀类药物相关性肌病,种类肌痛（Myalgia）：肌肉疼痛或无力，无肌酸激酶（CK)升高肌炎（Myositis）：肌肉炎症，表现为肌肉无力和/或CK升高肌病（Myopathy）:肌肉疼痛，压痛和无力，伴有CK升高(10 xULN)横纹肌溶解（Rhabdomyolysis）：急性严重和广泛的骨骼肌损伤，肌肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中，出现肌红蛋白血症，肌红蛋白尿和CK升高至少10 xULN以上。在安慰剂对照实验中，不同他汀类药物肌肉不适的发生率不同一般在5%左右,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.,21个临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人年，横纹肌溶解1.6/100,000人年他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为1/100万处方在服用他汀期间出现肌肉不适或无力症状，应进一步检测CK。如CK进行性升高，高度怀疑肌炎时应立即停用他汀,他汀类药物相关性肌病,疗效是安全性评估的基础,LDL-C降低百分比(%),03年12月份更新的数据库,JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51C,ALT升高和LDL-C降低之间的关系,1.开始药物治疗时血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标安全,2.48周复查6-12月复查,降脂治疗过程中的安全性监测,PRIMO研究肌痛的出现时间,BruckertEetal.CardiovascularDrugsandTherapy2005;19:403414.,患者百分比,开始他汀类药物治疗后的时间(月),患者百分比,开始大剂量他汀类药物治疗后的时间(月),调脂药物的联合应用,目的：提高达标率，全面调脂，降低不良反应原则：他汀为基础依折麦布：增强LDL-C达标，不增加不良反应贝特：不良反应增多，小剂量，多监测烟酸：加小剂量烟酸升高HDL-C胆酸螯合剂:服用不便n3脂肪酸：安全有效的治疗混合性血脂紊乱,他汀,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.,一.调脂药物简介二.调脂药物临床应用指南三.LDL-C与他汀四.TG与贝特,我国人群的血脂合适水平,40,1.04,降低,200,2.26,60,1.55,160,4.14,240,6.19,升高,150-199,1.7-2.26,130-159,3.37-4.14,200-239,5.18-6.19,边缘升高,150,1.76,130,3.37,200,5.18,合适范围,TGmg/dL,TGmmol/L,HDL-Cmg/dL,HDL-Cmmol/L,LDL-Cmg/dL,LDL-Cmmol/L,TCmg/dL,TCmmol/L,1.04,40,血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L),LDL-C80(2.07),LDL-C80(2.07),LDL-C80(2.07),TC120(3.11),TC160(4.14),TC120(3.11),极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C100(2.59),LDL-C100(2.59),LDL-C100(2.6),TC160(4.14),TC160(4.14),TC160(4.14),高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015,LDL-C130(3.37),LDL-C160(4.14),LDL-C130(3.37),TC200(5.18),TC240（6.22）,TC200(5.18),中危：(10年危险性5-10),LDL-C160(4.14),LDL-C190(4.92),LDL-C160(4.14),TC240(6.22),TC270(6.99),TC240(6.22),低危：(10年危险性5%),治疗目标值,药物治疗开始,TLC开始,危险等级,住院后立即或小时内进行血脂测定，并以此作为治疗的参考值无论患者的基线TC和LDL-C值是多少，都应尽早给予他汀类治疗。除非出现禁忌证使LDL-C降至2.01mmol/L(80mgdL),或在原有基线上降低40%,急性冠脉综合征调脂治疗,糖尿病,LDL-C作为首要治疗目标：治疗目标为LDL-C5.65mmol/L(500/dl)，可小心加用另一种烟酸或贝特以尽快降低TG在有动脉粥样硬化性心血管疾病伴严重高甘油三酯血症患者，通常需要联合他汀类与贝特类，或他汀类与烟酸类,常需要联合作用机制不同的降脂药物,一.调脂药物简介二.调脂药物临床应用指南三.LDL-C与他汀四.TG与贝特,流行病学资料显示:随着总胆固醇水平升高，CHD死亡率和发生危险增加,TC=totalcholesterol;CHD=coronaryheartdisease.MartinMJetal.Lancet.1986;2:933-936;CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,TC(mg/dL),6-yearCHDincidenceper1000men,295,0,25,50,75,100,125,150,Age-adjusted6-yearCHDmortalityper1000men,TC(mg/dL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,160,200,260,300,140,180,220,240,280,320,MultipleRiskFactorInterventionTrial(MRFIT)N=361,662,FraminghamHeartStudy(FHS)N=5209,总胆固醇每降低1%，CHD危险降低2%,总胆固醇每升高1%，CHD危险增加2%,炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不稳定斑块,破裂斑块,并发症,动脉粥样硬化:进展性系统性疾病,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心,LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化形成,正常动脉,内皮功能不全,LDL与动脉粥样硬化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）LDL-C是冠心病的首要危险因素，是动脉粥样硬化的病因危险因素越多患者，LDL-C越易造成动脉粥样硬化大量循证医学研究证实：降低LDL-C能显著降低心血管疾病风险,13年探索历程，积累了他汀在高危患者中应用的循证证据,他汀在动脉粥样硬化防治中的地位十分明确,减少主要冠脉事件和卒中降低冠心病死亡率降低总死亡率,TopolEJ，2004新英格兰医学杂志述评：在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564,*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-21.,降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,研究一致证实：降低LDL-C，患者持续获益,KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435,针对急性冠脉综合症患者,SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.,10,0,5,15,0,2,3,1,4(月),主要终点发生率(),安慰剂(n=1548),立普妥80mg(n=1538),P=.048,降低16%,主要终点死亡、心梗、心脏骤停、不稳定心绞痛,立普妥80mg/日（n=1538）,MIRACL：立普妥强化治疗16周即可显著降低ACS患者心血管事件,PROVEIT：立普妥强化治疗显著降低ACS患者心血管事件，4个月即达显著差异,15,0,10,30,25,5,20,时间(月),0,3,9,15,21,6,12,18,24,27,30,死亡和主要心血管事件(%),普伐他汀40mg(n=2063),立普妥80mg(n=2099),P=0.034个月时已达显著性,RayandCannon.AmJCardiol.2005;96(suppl):54F.,16%,针对急性冠脉综合症患者,GREACE:立普妥平均24mg/日降低冠心病患者死亡率和事件发生率达50%左右,thyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.,针对门诊稳定冠心病患者,立普妥组死亡率显著降低，各主要心血管事件降低50%左右,thyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.,降低（）,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,总死亡,冠脉死亡,非致死性MI,不稳定心绞痛,PTCA/CABG,充血性心衰,脑卒中,ASCOT-LLA,立普妥10mg/日（n=10256）,降低36%,阿托伐他汀10mg事件数100安慰剂事件数154,p=0.0005,非致死性心梗和致死性冠心病,RayKK，etal.ExpertOpin.Pharmacother.(2005)6(6):915-927JAMA.2002;288:2998-3007,针对高血压和糖尿病患者,CARDS,阿托伐他汀10mg事件数83安慰剂事件数127,降低37%,主要心血管事件（包括卒中）,立普妥10mg/日（n=2838）,ASCOT，CARDS研究：因显著降低患者心血管事件，比计划提前2年结束！,主要终点：致死或非致死卒中,16,12,8,4,0,致死或非致死卒中(%),随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,安慰剂,阿托伐他汀,16,调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.,针对卒中二级预防,阿托伐他汀显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险！,ESTABLISH：立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68,p0.0001,立普妥20mg(n=24),常规治疗组n=24,斑块体积变化百分比(%),*,#,*与基线相比P0.0001#与基线相比P=0.0276,ESTABLISH：6个月后，对照组斑块仍在进展,管腔面积6.2mm2,血管截面13.9mm2,基线斑块面积7.6mm2,6个月后斑块面积9.0mm2,管腔面积3.9mm2,血管截面12.8mm2,进展,ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068,ESTABLISH：立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,管腔面积10.0mm2,血管截面18.6mm2,管腔面积10.5mm2,血管截面16.9mm2,斑块面积8.6mm2,斑块面积6.4mm2,逆转,基线时斑块面积8.6mm2,立普妥治疗后斑块面积6.4mm2,ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068,REVERSAL：与普伐他汀比，立普妥阻断斑块进展,进展,逆转,2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mgn=249,*与基线相比有显著进展P=0.001,#与基线相比无显著差异P=0.95,StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080,P=0.024,立普妥80mgn=253,CAMELOT4placebo,-1.25,-0.75,-0.25,0.25,0.75,1.25,1.75,60,70,80,90,100,110,ILLUSTRATE6Atorvastatin+torcetrapib,ASTEROID3rosuvastatin,A-Plus2placebo,ACTIVATE1placebo,REVERSAL5pravastatin,REVERSAL5atorvastatin,ILLUSTRATE6Atorvastatin,动脉粥样斑块体积改变的百分比(PAV)*(%),MeanLDL-C(mg/dL),进展,逆转,406080100120140160180,MARS,PLACI,LCAS,PLACI,CCAIT,LCAS,MAAS,MARS,ASTEROIDrosuvastatin,CCAIT,On-TreatmentLDL-C(mg/dL),MAAS,每年管腔直径狭窄改变的百分比(DS),IVUS(2006ACCpublished),QCA(2008ACCpublished),IVUS及QCA测定，研究结果一致,0,“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。,美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：,一.调脂药物简介二.调脂药物临床应用指南三.LDL-C与他汀四.TG与贝特,他汀时代甘油三酯对心血管的临床意义贝特类药物循证医学告诉了我们什么？,他汀治疗临床试验中残留的心血管风险,4S,ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;HPS,HeartProtectionStudy;WOSCOPS,WestofScotlandCoronaryPreventionStudy;AFCAPS/TexCAPS,AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy.14SGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;2LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;3SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.4HPSCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;5ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307;6DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.,LDL,N,4444,4159,20,536,6595,6605,9014,35%,28%,29%,26%,25%,25%,Secondary,HighRisk,Primary,PatientsExperiencingMajorCHDEvents,%,4S1,LIPID2,CARE3,HPS4,WOSCOPS5,AFCAPS/TexCAPS6,CARDS,CollaborativeAtorvastatinDiabetesStudy.ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.,CollinsRetal.Lancet.2003;361:2005-2016.,ResidualCVDRiskinPatientsWithDiabetesTreatedWithStatins,PROVEIT-TIMI22,PravastatinorAtorvastatinEvaluationandInfectionTherapyThrombolysisInMyocardialInfarction22;IDEAL,IncrementalDecreaseinEndPointsThroughAggressiveLipidLowering;TNT,TreatingtoNewTargets.*MeanormedianLDL-Caftertreatment.1SuperkoHR.BrJCardiol.2006;13:131-136;2CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;3PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;4LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.,他汀强化治疗后，残留心血管风险仍高,PatientsExperiencingMajorCVDEvents,%,PROVEIT-TIMI222,IDEAL3,TNT4,N,LDL-C,*mg/dL,4162,8888,10,001,95,62,104,81,101,77,84%,80%,88%,他汀治疗后，甘油三酯水平与心血管事件风险CAREandLIPID,*CHDdeath,nonfatalMI,CABG,PTCA.CARE,CholesterolandRecurrentEvents;LIPID,long-termInterventionwithPravastatininIschemicDisease.ReprintedfromSacksFMetal.Circulation.2000;102:1893-1900,withpermissionfromLippincottWilliams70:3H-9H,withpermissionfromElsevier.,RelativeCHDRisk,TGLevel,mg/dL,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,50,100,150,200,250,300,350,400,N=5127patientswithnohistoryofCHD,在任何LDL-C水平，甘油三酯均能增加冠心病风险,PROCAMStudy,甘油三酯与冠心病风险汇总分析,*Individualsintopvsbottomthirdofusuallog-TGvalues,adjustedforatleastage,sex,smokingstatus,lipidconcentrations,andbloodpressure(most).ReprintedfromSarwarNetal.Circulation.2007;115:450-458,withpermissionfromLippincottWilliams106:2526-2529.2GrundySMetal.Circulation.2004;110:227-239.,他汀时代中，仍残留较高心血管事件风险。甘油三酯水平升高是其重要影响因素之一高甘油三酯血症是冠心病的独立危险因素中国人群中，甘油三酯水平异常升高的比例较大应积极降低升高的甘油三酯水平。治疗性生活方式改变、或贝特类、烟酸类药物,他汀时代甘油三酯对心血管的临床意义贝特类药物循证医学告诉了我们什么？,贝特类临床试验,一级预防试验：WHO合作研究，HHS二级预防试验:BIP,VAHIT一级二级混合：FIELD斑块消退研究：Becait,DAIRS正在进行的：ACCORD,1、贝特类药物对血脂异常患者具有同样的心血管事件一级和二级预防作用，特别是低HDL-C的冠心病患者，这与其升高HDH-C作用有关，2、研究的糖尿病亚组，其作用显著或更显著3、显著降低糖尿