透析患者用药PPT课件.ppt

临床药理学总论,第1节绪论,临床药理学(clinicalpharmacology),概念：是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动方学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。,基础药理学与临床药理学是关系十分密切的药理学的两个分支。基础药理学介绍药理学的基本概念和原理，以实验动物为研究对象，研究药物与机体间相互作用的基本原理。药理学的研究首先要进行动物实验，然后外推其适应证而进行临床药理学研究。,临床药理学任务：,新药开发药品管理医疗质量医药研究,为临床合理用药提供依据，是药物治疗学的基础，是新药研究的最后阶段，对新药的有效性和安全性等做出评价。,起重要作用,国外临床药理学的发展简介,概述20世纪30年代提出临床药理学概念1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士1954年JohnHopkins大学建立第一个临床药理室1975年国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理学会。1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议,我国临床药理学的发展简介,建立临床药理研究机构建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动建立药物临床研究基地,1、建立了临床药理研究机构,1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所1984年卫生部相继建立临床药理培训中心1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构,2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动,1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。出版著作：临床药理学(上、下册，徐叔云等主编)临床药理学(李家泰主编)临床药理学(徐叔云主编)1985年经国家科委批准中国临床药理学杂志创刊。,3、建立药物临床研究基地,卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。,第2节临床药理学研究的内容,药效学研究药动学与生物利用度研究毒理学研究临床试验药物相互作用研究,1、药效学(pharmacodynamics)研究,定义：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。简言之，即研究药物对人体的影响。,药效学研究目的：,确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。,low,high,toxic,termination,duration,onset,Therapeuticresponse,Signsoftoxicity,Noidentifiableresponse,Drugconcentrationatbloodplasma,时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线.,time,量反应量效曲线,ECminEC50Emax效价效能,2、药动学(pharmacokinetics)与生物利用度(bioavailability)研究,药动学研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性简言之，即研究机体对药物的处理。通常用房室模型进行模拟。,生物利用度,用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。分类：绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下面积之比相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积之比,遗传特征制定个体化给药方案，肝药代谢酶在不同基因型个体的活性不同。奥美拉唑、兰索拉唑、雷倍拉唑，t1/2个体相差数倍。,磺胺嘧啶（SD）和其他短效磺胺药，每日用药34次，每次0.5g，研究后SD的t1/21112h，现为每日2次（每12h1次）,20世纪60年代前上市的药物，受历史条件限制，未进行药动学研究。,重新确定已上市药物的给药方案,新药给药方案的制定：获得药动学参数Cmax、Tmax、t1/2、CL制定给药方案。,1）利用药动学制定合理用药方案,竞争血浆蛋白或竞争肾清除率的药物血药浓度变化。,联合用药时，有酶诱剂或酶抑制剂者。,药物代谢异常，如异烟肼。,治疗指数小、个体差异大的药物，强心苷类、抗心率失常药物。,通过分析体液中药物浓度，利用药代动力学原理、公式调整给药剂量、用药间隔实现个体化给药。,（therapeuticdrugmonitoring，TDM）：,2）治疗药物监制,提高生物利用度：通过药动学研究，了解药物吸收、分布和消除过程，找出药物疗效差、毒性多的原因。,氨苄西林口服生物利用度低（3050%）苯环上加上羟基（阿莫西林）后F0.9,头孢呋辛、头孢他美、头孢泊肟口服不易吸收与酯结合成前体药，可口服。,3）药动学在新药开发的应用：,亚胺培南（碳青霉素烯类抗生素）：体外试验有效，但体内试验疗效不佳。药动学研究发现被脱氢酶代谢失活，并对肾脏有一定毒性加入脱氢肽酶抑制剂西司他丁（1：1）提高疗效，毒性下降。,非索非那丁是第二代抗组胺药；特非那丁经肝代谢后的活性代谢物，疗效比原药强，但心脏毒性明显降低,提高疗效或降低不良反应：改变药物体内代谢环节，提高疗效或降低不良反应是新药开发的另一途径,3）药动学在新药开发的应用：,3、毒理学(toxicology)研究,定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。,4、临床试验研究(clinicaltrial),评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断,期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；,期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。,5、药物相互作用(druginteraction)研究,定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。,临床上常见药物相互作用,影响药物吸收的相互作用,pH胃排空、肠运动复合物形成,较快或较慢不完全或更完全,吸收,机制,结果,DrugB,DrugA,DrugB+DrugA,联合用药数(种),不良反应发生率(%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,联合用药种类数量和药物不良反应发生率,第3节临床药理学的职能,概述：新药的临床研究与评价市场药物的再评价药物不良反应监测承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务,一、新药的临床研究与评价,2002.9.15药品管理法实施条例：是指未曾在中国境内上市销售的药品。,2001.2.28修订的药品管理法：指我国未生产过的药品。,新药的定义：,是指用于治疗、预防和诊断疾病的化学活性物质。,药物（drug）：,与人的健康、疾病、生命直接相关。使用必须注意使用对象是病人不能通过外观判别药物对人体是一种异物“是药三分毒”。,药物的特殊性：,因此研制的药物必须是安全、有效,药物研制过程,天然化合物合成化合物生物工程产品,试验动物毒理学药效学药动学,剂型、处方研究,人体试验药效学药动学临床、期试验,临床期试验药物不良反应药物再评价,临床试验,临床应用,药物上市,临床药理研究,药物制剂研究,药理学研究,临床前试验,活性物质,临床前试验,HighRiskProcess:11-15Years,$800MM+,临床前药理学,临床前毒理学,筛选数百万化合物,Idea,Drug,11-15Years,12个产品,PhaseI,PhaseII,PhaseIII,0,15,5,10,临床药理学和毒理学,100设计方案,Pre-clinical,新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点,新药临床试验分为、和期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。,新药的临床研究与评价,生物等效性评价,临床试验,临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段,只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应是药政管理部门批准新药的最终依据,我国的新药临床试验分四期：,期临床试验是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。期临床试验为随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。,期临床试验是期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与期基本相似，但一般不要求双盲法。,期临床试验也称上市后监察(postmarketingsuneillance)其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。,期临床试验的内容应包括：,扩大临床试验特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察,志愿书签署合格的研究人员道德委员会批准临床问题统计学设计有效解决按计划草案执行药物质量检验证明不良反应报告质量保证资料收集与核实准确的总结可靠的统计分析,研究草案,开发计划,上市销售申请,试验监督,-期,试验记录准确,研究报告书,临床试验方法学,原则：随机、对照、重复对照：随机平行对照、交叉对照、序贯对照随机：分层随机、均衡顺序随机盲法：单盲、双盲安慰剂,1、对照,设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。,对照的必要性-没有比较就没有鉴别,疾病的自愈倾向感冒、哮喘等,100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况,1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况,服用感冒药A,结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？,随机平行对照试验,将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，,交叉对照试验,同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡缺点：受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者必须对所接受的药物不致出现不同的反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加,序贯对照试验,将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。优点：例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验缺点：在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用,2、随机,目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要,感冒的例子,200名感冒患者,服用药物A,1W后体温下降，症状缓解,不服用药物A,1W后体温下降，症状缓解,随机,服药组100人,不服药组100人,治疗前症状差别无统计学意义,治疗1天时体温差别有统计学意义,1天后体温降至正常,3天后体温降至正常,分析：,设计：,结论：,单纯随机抽样,最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。,均衡随机,又称分层随机其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。,均衡顺序随机,主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、年龄、性别等)进行均衡处理，其他次要因素(如体重、体质、职业等)仅作记录，不作为分组依据。然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。,3、盲法试验,分类：双盲和单盲双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响单盲法，仅对病人保密而不对医生保密临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。,4、安慰剂,定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。,主要作用,1排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰2排除治疗过程中疾病自身变化因素3作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲法条件下得到确切评价4.在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法的灵敏度,是通过受试制剂参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和吸收速度）的比较，评价两种制剂是否等效。,2、生物等效性试验,GCP规定，必须获准临床研究批文，药物检验合格方可进行临床研究。,节省人力、经费、时间。,是直接观察药物的疗效和安全性主要用于血药浓度与疗效、毒性具相关性的药物。,是一种评价药物有效性和安全性的间接方法。,2、市场药物的再