人附睾蛋白4ppt课件.pptVIP

1,HE4(人附睾蛋白4),24th,May,2013,2,内容,卵巢癌HE4的概述HE4联合CA125在卵巢癌中的诊断价值HE4在卵巢癌治疗监测以及预后的价值,3,卵巢癌流行病学资料,在女性的一生中，每五位女性就会有一位出现盆腔肿块，需要接受检查以排除恶性肿瘤的可能性全球范围内:每年约230,500新发病例141,500死亡病例虽然卵巢癌只占所有恶性肿瘤的4.9%，但是却是死亡率高居第5位的女性恶性肿瘤,发病率/100,000资料来源:Globocan2008database;http:/globocan.iarc.fr/,4,来自中国肿瘤登记年报卵巢癌的统计报告全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心,卵巢癌流行病学资料,5,如何早期正确的诊断卵巢癌现存诊断流程难以作出正确诊断,家族史腹部/盆腔检查CA-125经阴超声检查CT胸片胃肠功能评估血常规生化检查,探查手术组织病理检查,良性恶性,TVU(经阴超声检查)：卵巢肿块形态学的基本检查,盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状,6,卵巢癌诊断面临的挑战良恶性的鉴别诊断,TVU不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累,临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难,7,1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.,卵巢癌的生物标志物CA125不完美的“金标准”,8,内容,卵巢癌HE4的概述HE4联合CA125在卵巢癌中的诊断价值HE4在卵巢癌治疗监测以及预后的价值,9,1991:HE4在人附睾中发现,最初认为其功能可能与精子成熟或与天然免疫性有关-Kirchoffetal，BiolBeprod，1991，45：350-3571999:HE4在卵巢癌组织中表达-Schummeratal，Gene-1999.238:375-3852003:Hellstrom等利用双盲实验研究发现，大多数卵巢癌患者血清HE4水平有明显的提高，证实了它是一个非常有诊断意义的肿瘤标志物2007:HE4IUOEIA试剂研发HE4显示是卵巢癌发现最有效的标志物ROMA指数模型2008:前瞻性多中心的ROMA验证研究完成HE4EIA通过欧盟批准HE4用于卵巢癌监测通过FDA批准2011:FDA批准ROMA指数,HE4的发现之路里程碑,10,卵巢癌新型标志物HE4生物学特点1,2,乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成，与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量200kDa!)蛋白酶抑制剂家族相应的底物和HE4的生物学功能未知可能是抗菌、抗炎因子,1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,16774.2HellstrmIetal.CancerRes.2003,63,36953700.,11,HE4生物学特点1,2,生理情况下，在以下组织表达生殖系统上呼吸系统乳腺上皮肾脏远曲小管结肠粘膜胰腺恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高,1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,16774.2HellstrmIetal.CancerRes.2003,63,36953700.,12,HE4可分泌入体液正常卵巢不表达，而在卵巢癌高表达-特异性好在早期和晚期HE4表达均呈高度上调早期病例具有高度敏感性HE4的表达独立于CA125的表达联合检测将较各自单独检测获得更多的信息,HE4是一种适宜的卵巢癌肿瘤标志物,13,HE4的临床研究结果HE4水平与年龄相关,表观健康女性不同年龄的HE4水平,14,HE4的临床研究结果健康女性HE4水平140pmol/L,超过98%表观健康女性HE4的水平140pmol/L,15,内容,卵巢癌HE4的概述HE4联合CA125在卵巢癌中的诊断价值HE4在卵巢癌治疗监测以及预后的价值,16,HE4对卵巢癌的临床意义CA125和HE4联合应用发现更多卵巢癌,Brownetal,DifferentialexpressionofCA125andanovelserumtumormarkerHE4inepithelialovariancancer;ASCO2007,HE4140pmol,CA12535U/ml,9%(n=12),9%,11%(n=14),71%(n=92),9%(n=11),91%(n=117),17,17,卵巢癌肿瘤标志物联合检测,18,18,Sensat95%SpecAUCCA12543.3%0.84HE472.9%0.91CA125+HE476.4%0.91,卵巢癌肿瘤标志物联合检测,19,HE4和CA125的联合应用(1)HE4+CA125联合应用可减少CA125阴性卵巢癌的漏诊,HE4联合CA125可以减少30-50%CA125阴性卵巢癌的漏诊1改善卵巢癌诊断的敏感性2,1MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,4024082AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21,20,HE4和CA125的联合应用(2)早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌,HE4:分期较早卵巢癌的早期诊断,CA125:对晚期卵巢癌有较好的临床意义,21,HE4和CA125的联合应用(3)更好的鉴别诊断子宫内膜异位症,Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8),HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高,CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高,22,HE4和CA125的联合应用(4)改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估,MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402408,通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群,HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度使用ROMA指数可以更好将风险分级ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类,23,卵巢癌风险评估ROMA计算公式,ROMA(%)=,Exp(PI)x100,1+Exp(PI),绝经前的公式，HE4权重更大,CA125在绝经前良性疾病升高更常见,24,ROMA指数罗氏的参考值,前瞻性研究，共入组384例患者通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性,绝经期前的女性ROMA指数11.4%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数11.4%=上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA指数29.9%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数29.9%=上皮性卵巢癌的低风险组,25,ROMA指数的性能对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断,ROC-AUC(95%CI):绝经前女性=0.858(0.779-0.937)绝经后女性=0.923(0.885-0.962)(ROC=接受者操作特性曲线AUC=曲线下面积)ROC曲线下面积越大鉴别诊断的准确性越高,N=384,绝经后女性绝经前女性,将I-IV期上皮性卵巢癌区分至高风险的敏感性为84.3%，特异性为75%阳性预测值(PPV):64.9%阴性预测值(NPV):90%,26,内容,卵巢癌HE4的概述HE4联合CA125在卵巢癌中的诊断价值HE4在卵巢癌治疗监测以及预后的价值,27,HE4的临床表现用于卵巢癌的监测,58.0%(29/50)卵巢癌发生进展的患者，HE4出现阳性变化84.0%(273/325)卵巢癌未进展的患者，HE4未出现阳性变化整体一致性:80.5%(302/375),28,HE4的临床意义反映卵巢癌化疗的效果,HE4水平的变化与病程发展的关系,病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chisquare值为26.6，P0.01)结论：HE4水平变化反映疾病发展趋势，监测治疗的效果,卢仁泉等.中国癌症杂志2010年第20卷第9期,29,HE4的临床意义反映卵巢癌手术的效果,25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化,卢仁泉等.中国癌症杂志2010年第20卷第9期,手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)，,30,HE4和CA125用于卵巢癌的治疗监测HE4更好的反应治疗效果,程红艳等.中国妇产科临床杂志2011年第12卷第3期,HE4和CA125中位水平的变化趋势,HE4,31,HE4的临床意义卵巢癌治疗后的随访病例报告,绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果：第6个月HE4开始升高，112pmol/L第8个月HE4水平达168.3pmol/L，第8.5个月迅速升高至993pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显,卢仁泉等.中华检验杂志，2009，第32卷，第12期,32,HE4的临床意义评估卵巢癌的预后,上皮性卵巢癌的无疾病生存（A）和总生存时间（B)与HE4的关系,JiheumPaeketal.,EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology,2011,33,总结HE4联合CA125改善卵巢癌的管理,能有效的对盆腔肿块进行良恶性鉴别,卵巢癌的治疗监测早期发现复发和转移卵巢癌预后评估,提高卵巢癌早期诊断的灵敏度,34,Thankyouforyourattention,RocheDiagnosticsLtd.CH-6343Rotkreuz