抗感染药物的临床应用的药学指导ppt课件.ppt

抗感染药物的临床应用的药学指导,1,总论,2,新英格兰医学杂志“无尽的挑战（perpetualchalleng）,细菌已存在上亿年，细,菌平均每15分钟繁殖一代。,微生物适者生存的能力是人,类难以比拟的。,临床医生应珍惜每一种,手中的武器，同时学会转变,态度，和大自然、微生态和,平共处，敬畏并善待细菌。,疏于思考、缺乏智慧地“狂,轰滥炸”和不惜代价、步步,升级，都会是我们败得更快,更惨！,FauciAS，MorensDMTheperpetualchallengeofinfectiousdiseases.NEnglJMed.2012,366:454-461,3,4,挑战：,细菌耐药性上升迅速，新抗菌药物上市少,细,菌,耐,药,性,不,断,上,升,VS,不,断,减,少,新,抗,菌,药,上,市,恶性循环：细菌耐药性增加，选用高级别、广谱抗菌药,物成为习惯，造成耐药性进一步上升,5,抗菌药物与耐药菌的产生,6,2010年8月20日WHO指出：,细菌耐药性已成为一个日益严重的,全球性公共卫生问题,2011年WHO世界卫生日主题“抗生素耐药性”,临床“超级细菌”不断出现,“超级细菌”不是科学的定义，指的是对抗菌药耐药性极高，几乎无,抗菌药物可用的细菌的总称，实为“超级耐药细菌”,碳青霉烯类耐药,革兰阴性杆菌,泛耐药革兰阴性,杆菌(NDM-1,KPC-,2),MRSA,VRE,万古霉素耐药肠球菌,7,2011年，WHO世界卫生日主题为“抗生素耐药性”,2011年,抗生素耐药性：今天不采,取行动，明天就无药可用,2010年,城市化，公共卫生面临的一个挑战,2009年,拯救生命，加强医院应对紧急情况的能力,2008年应对气候变化，保护人类健康,2007年国际卫生安全,2006年通力合作，增进健康,2005年珍爱每一个母亲和儿童,8,抗感染治疗药物选择,抗菌药物的分类与作用机理,病原菌与抗菌药物,细菌与耐药,抗感染治疗策略,9,抗菌药物,抗微生物药物,抗菌药物抗病毒药,抗生素,抗生素半合成抗菌药物,抗感染药物,抗微生物药抗寄生虫药,化疗药物,抗微生物药肿瘤化疗药,10,抗菌药物的分类,-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、头霉素、碳青霉烯等,氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、阿米卡星等,四环素类：四环素等,氯霉素类：氯霉素等,大环内酯类：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、螺旋霉素等,林可霉素和克林霉素类：克林霉素等,多肽类：万古霉素、替考拉宁、多粘菌素等,利福霉素类：利福霉素等,其他抗菌药物：磷霉素、泰利霉素、链阳霉素、单酰胺类(替加环素)等,化学合成药物：喹诺酮、磺胺类、噁唑烷酮类、呋喃类、硝基咪唑等,11,抗菌药物的作用机理,12,抗感染治疗药物选择,抗菌药物的分类与作用机理,病原菌与抗菌药物,细菌与耐药,抗感染治疗策略,13,细菌(bacterium),14,真菌(Fungal),真菌是一大类真核细胞型微生物，具有典型细胞核，完善的细胞器。,1细胞壁,2细胞膜,3细胞质,4细胞核,1细胞壁,2细胞膜,3细胞质,4染色体,5质粒,5质粒,6线粒体,7高尔基复合体,8滑面内质网,9粗面内质网,10贮存小泡,除缺少细胞壁外，动物细胞与真菌细胞在结构上是相似的,15,真菌与细菌的细胞结构,真菌,细胞直径,细胞类型,215m,真核生物,细菌,0.22.0m,原核生物,细胞核的结构,细胞器,细胞膜,具有核膜限制的细胞核无细胞核,线粒体、内质网、高尔无,基复合体、液泡等,细胞壁及主要成,分,麦角固醇,脂多糖脂蛋白,多聚糖（葡聚糖、甘露肽聚糖,聚糖、壳多糖等）,16,17,抗细菌药物的作用机理,18,18,抗感染治疗药物选择,抗菌药物,抗真菌药物,是相异的！,19,细菌(bacterium),细菌是一类有细胞壁的单细胞原核细胞型微生物,基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质,特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞,20,细菌(bacterium),肽聚糖,G+菌,G菌,21,G-菌与G+菌,细胞壁的主要成分是糖类、蛋白质和类脂质组成的聚合,细菌是一类有细胞壁的单细胞原核细胞型微生物,革兰阳性菌细胞壁肽聚糖层厚而致密(占胞壁重量的65,95)，内有磷壁酸镶嵌，类脂质、脂多糖、脂蛋白较,少或缺少；,革兰阴性杆菌细胞壁则肽聚糖层薄而疏松(不足10)，,无磷壁酸或磷壁醛酸，含类脂质、脂多糖和脂蛋白等。,但两者均含有呈链状交叉连结的肽聚糖，许多抗菌药物,可干扰肽聚糖的生物合成，从而干扰细胞壁的合成。,22,对细胞壁通透性的不同,G+菌,G-菌,23,革兰染色(gramstain),G+菌,G-菌,24,革兰染色(gramstain),革兰染色（Gramstain）：由丹麦细菌学家革兰(HansChristian,Gram)创建的一种鉴别染色法。,采用4种试剂分4步：,结晶紫,（初染）,碘液,（媒染）,95%乙醇,（脱色）,复红,（复染）,革兰阳性菌,（菌体为紫色）,革兰阴性菌,（菌体为红色）,25,革兰染色(gramstain),细菌菌体有大量阴电荷(酸基)与色素分子阳电荷结合而着色，,与菌体结合的碱性色素不溶于水，乙醇对其可溶；当用碘液作,用时，革兰阳性菌成为乙醇不溶性物质；而革兰阴性菌，乙醇,对其有可溶性而退色，可经复染着色。,G+菌细胞壁厚，是由坚固多层的肽聚糖(pepfidoglycan)构,成，虽然用脱色剂乙醇有所破坏，但色素结合体不易溶出体外。,G-菌脂质外膜用乙醇可脱脂肽聚糖层比阳性菌薄易受乙,醇破坏，色素结合体则溶出于菌体外，加复染后则染成革兰阴,性菌的红色或粉红色。,26,革兰染色(gramstain),G+菌,G-菌,27,G-致病特点,大多数肠道菌多属于革兰阴性菌，产生内毒素使人致病。,内毒素是革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）组,分，只有当菌体裂解（细菌死亡或人工破坏）后才释具有内毒素活性。,28,G-致病特点,LBP,LPS,TRLs,TNF-aIL-6,启动炎症瀑级反应,29,G+致病特点,大多数化脓性球菌都属于革兰阳性菌，,产生外毒素使人致病,金葡菌产生多种毒素在发病中起重要,作用，如溶血素、杀白细胞素、肠毒,素、中毒性休克综合征毒素-1、产热,疹毒素等多种外毒素,30,G+致病特点,金葡菌,外毒素,31,抗感染治疗药物选择,抗G+菌药物,抗G-菌药物,是相关的！,极性与非极性,分子量,G+菌：肽聚糖-厚壁,G-菌：外膜与内膜,亲水孔道,32,杀菌与抑菌,（细菌壁缺陷型细菌）,20-30min,L型细菌,死亡,免疫细胞,渗透压等,内酰胺类,糖肽类等,杀菌剂,33,杀菌与抑菌,抑菌,死亡,抗菌药物浓度,渗透性（分子量）,半衰期等,抑菌剂,34,杀菌剂和抑菌剂：抗菌药活性的分类,如果MBC接近MIC，则认为该种抗菌药物为杀菌剂,如果MBC大于MIC，则认为该种抗菌药物为抑菌剂,MIC90:在24h内抑制90%细菌生长的最低药物浓度,MBC:杀死99.9%的细菌所需的最低药物浓度,需要注意的是杀菌和抑菌只是一个体外的概念,最终的评价标准是临床疗效。,35,杀菌剂的新注解,C,血、,组织、,感染组织,某抗菌药物1G的体内,曲线,1G,B细菌MBC,A细菌MBC,A细菌MIC90,B细菌MIC90,0,MBC,MIC,2-4B细菌抑制剂,MIC和t1/2,主要参数,TMIC、PAE、T1/2,44,浓度依赖性抗菌药物,为何环丙沙星的推荐用法是：400mg，q8h或750mg，bid-半衰期,短3.3-5.8h、毒性限制,评价指标为何由Cmax/MIC向AUC0-24/MIC转变,45,抗感染治疗药物选择,时间依赖,浓度依赖,是相系的！,本质上抗菌活性取决于药物浓度及维持时间！,46,主要内容,抗菌药物的分类与作用机理,病原菌与抗菌药物,细菌与耐药,抗感染治疗策略,47,眼结膜,白色葡萄球菌、干燥杆菌,外耳道,葡萄球菌、类白喉杆菌,绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌,鼻咽腔,人,体,内,正,常,菌,群,的,分,布,阴道,大肠杆菌、乳杆菌,白念珠菌、类白喉杆菌,葡萄球菌、甲，丙型链球菌,肺炎球菌、奈氏菌、类杆菌等,表皮葡萄球菌口腔,甲，丙型链球菌,类白喉杆菌、肺炎球菌,奈氏菌、乳杆菌、梭杆菌,螺旋体、放线菌、白念珠菌,皮肽,葡萄球菌、绿脓杆菌、白念珠菌,丙酸杆菌、类白喉杆菌、,非致病性分枝杆菌,尿道,白色葡萄球菌、类白喉杆菌、,非致病性分枝杆菌,肠道,大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌,绿脓杆菌、葡萄球菌、厌氧性细,菌,真菌、乳杆菌，双歧杆菌等,非致病性分枝等,48,细菌对药物同样存在“三道防线”,GangZhouetal.IntJMolSci.2015Sep;16(9):2171121733.,49,耐药菌的产生,抗菌药物的使用,时机,剂量,疗程,覆盖菌群,正常菌群失调,天然耐药菌,耐药菌突变,50,耐药菌的产生,溶点,铁,钠,钛,锰,钴,铜,银,锡,钨,金,1539,271,1685,1245,1495,1083,962,231.9,3410,1064,沸点（）,2750,798,2640,1962,2870,2595,1750,2270,5927,2807,51,耐药菌的产生,加,温,锤炼,淬水,钢铁,超级细菌,所,向,披,靡,52,细菌的耐药机制,IV主动外排,抗菌药物钝化,酶,V生物被膜,PBP,AB,AB,PBP,g,g,plasmid,PBP,I抗菌药物钝化,g,III通透性降低,II抗菌靶位变异,53,铜绿假单胞菌耐药机制,-内酰胺酶,排出泵,(质粒或整合子编码),氨苄西林酶,ESBLs,碳青霉烯酶,美罗培南,喹诺酮,青霉素,头孢菌素等,耐药（或交叉耐药）,氨基糖苷酶,如乙酰转移酶,生物被膜,孔道蛋白缺失,如OprD,碳青霉烯耐药,氨基糖苷耐药,头孢菌素酶AmpC,(染色体编码),抗生素靶位点变异,如拓扑异构酶,头孢菌素耐药,喹诺酮类耐药,PseudomonasaeruginosaaphenomenonofbacterialresistanceJournalofMedicalMicrobiology(2009),58,11331148,54,细菌生物被膜的形成,绿脓杆菌生物膜初期所含的成份：,恶性循环,1.藻酸盐聚合体,2.IV型菌毛,1.自由移动有机体(细菌等)对固相表面最初的可逆性粘附,2.持久性的化学粘附(分泌粘蛋白)，有机体开始形成单一层面的粘液,3.早期的垂直发展(发芽,增殖,易黏附),4.形成多个塔形，菌落之间有通道(横向发展),然后形成成熟的生物膜,5.成熟的生物膜能够播种/散布更多自由活动的微生物,StoodleyPAnnuRevMicrobiol2002,55,鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样,56,MDR/PDR/superbug,多重耐药（multipledrugresistance,MDR）:指细菌同,时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌,素、喹诺酮类、氨基糖苷类；,泛耐药（pan-drugresistance,PDR）:细菌对本身敏感,的所有药物耐药；,超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，,没有确切定义，以下细菌属于此列：,MRSA/VRSA;,VRE;,MDR-PA;,ESBL(+)+AmpC(+)肠杆菌,产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）,57,主要内容,抗菌药物的分类与作用机理,病原菌与抗菌药物,细菌与耐药,抗感染治疗策略,58,抗感染治疗基本要点,抗生素,感染的部位,致病菌,MIC,病人的病理,生理学状况,PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71,59,病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢,危重病人,细胞外液改变,肾脏清除率,增加,胸水,大量输液,腹水,水肿,低蛋白血症,纵隔炎,术后引流,药物滥用,增加,烧伤,肌活动过度,白血病,增加血流动力学的药物,低蛋白血症,减少,肾功能障碍,透析,抗生素稀析或流失,抗生素肾排泄加快,抗生素肾排泄减少,考虑增加剂量,考虑增加剂量,考虑减少剂量,PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71,60,重症感染抗菌药物治疗的10大误区,仅根据体外活性选择抗菌药物,使用高蛋白结合率抗菌药物时,未考虑血清白蛋白水平,忽视肾脏替代疗法,对抗菌药物剂量的影响,忽视当地耐药现状,未根据临床反应终点,确定抗菌治疗疗程,Descriptionof,10大误区,忽视了药物的PK/PD特性,分布容积改变者，未调整剂量,低估了急性败血症患者,的肌酐清除率,在重症患者中使用标准剂量和,治疗方案，可能存在剂量不足,不必要地延长抗菌治疗时间,ThiagoLisboa,etal.RevBrasTerIntensiva,2011,23(2):120-124.,61,抗菌药物合理应用,熟悉抗菌药物及处方集,特性、PK/PD、毒副反应,确定是否病原菌感染、寄植,熟悉常见感染及其病原体,感染部位,关注病原菌耐药性,天然耐药、获得耐药,基于生理、病理、免疫等选药,给药方案、剂量、疗程适当,加强综合治疗,处理感染灶,病原特点,经验治疗,重视病原学诊断,确诊依据,目标治疗,控制基础疾病,营养免疫支持,微生态平衡,62,抗感染治疗的思考与策略,只要使用抗菌药物，细菌耐药就难以避免,63,抗感染治疗的思考与策略,区分感染与定植,临床表现：体温、症状、体征,检查化验：血常规、CRP、PCT、标本涂片、,细菌培养、影像学,64,抗感染治疗的思考与策略,营养及免疫治疗,生态菌治疗：益生菌,中医中药,65,抗感染治疗的思考与策略,优化抗菌治疗策略,短程疗法:重拳出击速战速决,降阶梯疗法：广谱-窄谱,转换治疗：序贯治疗,轮换治疗：处方多样化,多元干预和集束,化策略,降阶梯治疗,应用药动学/药效(PK/PD),原理制定给药方案,处方多样化策略,短程治疗,66,重症患者PKPD变化,亲水性抗生,素,低Vd（表观分布容积）,亲脂性抗生,素,高Vd（表观分布容积）,高细胞间穿透性,普通患者的PK,低细胞间穿透性,主要通过肾脏清除,主要通过肝脏清除,重症患者PK的变,化,Vd增加,CI增加或者减少取决于肾脏功能,间隙穿透下降,Vd变化范围较小,CI清除率取决于肝脏功能,间隙穿透力变化范围较小,抗生素举例,内酰胺类,氨基糖苷类,糖肽类,氟奎诺酮类,大环内酯类,替加环素,CurrOpinCritCare2015,21:412420,67,重症患者PKPD如何变化,严格的,液体复,苏,水溶性药,物被稀释，,PK显著改,变,Vd增加,SIRS,脂溶性药物,影响很小。,因为更多的,细胞间隙和,脂类穿透性。,CurrOpinCritCare2015,21:412420,68,重症患者PKPD如何变化,低蛋,白血,症,高蛋白,结合率,药物，,如替考19:164.doi,71,重症患者复合剂量和维持剂量,复合剂量,复合剂量,与维持剂量,是相互独立的,亲水性抗生素Vd小,（脓毒症时Vd上升）,要求大复合剂量,脂溶性抗生素Vd大,（脓毒症时Vd不变）,复合剂量与传统剂,量一样,维持剂量,通常要求按照,公斤体重给药,肾脏清除增强,加大剂量,肾功能正常,无需调整剂量,AKI,减少剂量,CurrOpinCritCare2015,21:412420,72,万古霉素分子结构,73,74,替加环素,替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化,tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成,甘氨酰四环素类,（米诺环素衍生物）,75,利奈唑胺既有亲水基团又有亲脂性，为中等脂溶,性抗生素，全身分布广泛,5-（s）-对应体对,活性很重要,吗啉基团,改善了水溶性增强,了药代动力学参数,苯环三号位用氟替换消除了,骨髓毒性，减轻了副反应增,强了活性。三号位点特别关,键，替代物越大，活性越低。,C-5乙酰氨基甲基,增强活性,76,耐药突变株的选择性富集,每十亿野生株中有,2株耐药株,MIC,免疫功能缺陷,每百万野生株中有200,株耐药株,每百万耐药株中有20株,野生株,扩增,免疫功能正常,野生株,耐药突变株,感染清除,爆发,77,以喹诺酮类为例,有效预防耐药菌株产生,一项对氟喹诺酮类MPC的研究证明,MIC,细菌恢复生长的菌落数,MSW,MPC,莫西沙星,C8氢基氟喹诺酮,药物浓度(log10),MIC,MSW,MPC,MPC：能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度,78,80,79,抗菌药物蛋白结合率的临床意义,为动态结合，非不可逆结合,影响负荷剂量的需求,影响半衰期长短,维持游离药物浓度,不影响组织穿透力，但决定抗菌药物持续压力,抗菌药物&蛋白,血浆,浓度梯度,游离抗菌药物,组织,80,利奈唑胺,万古霉素,81,82,联合用药,碳青霉烯,喹诺酮,83,作用机制,亚胺培南、美罗培南,帕尼培南,环丙沙星/左氧氟沙,星,84,联合治疗组MIC优于单药MIC,联合环丙沙星对铜绿假单胞菌具有最强的抗菌活性,抗生素组合,抗生素,MIC50,MIC90,环丙沙星+头孢他啶,环丙沙星,头孢他啶,2(16),8(32),4(16),1(8),4(16),2(8),4(16),16(32),32(64),16(32),8(32),16(32),16(32),16(32),环丙沙星+亚胺培南,环丙沙星,亚胺培南,环丙沙星+美罗培南,环丙沙星,美罗培南,环丙沙星+,哌拉西林/他唑巴坦,环丙沙星,哌拉西林/,他唑巴坦,16(128),64(512),括号内为该抗生素单药应用MIC,值,85,联合应用-杀菌活性增强,MIC值大大降低,86,联合用药,使用亚胺培南联合左氧氟沙星对抗4株耐药机理明确的铜绿假单胞菌，,观察杀菌效果及预防耐药的状况,铜绿菌株号,K-1455,164CD-921C,PAO1-Tokai#1,244,289,耐药机制,MexAB-OprM过度表达,MexCD-OprJ过度表达,左氧氟沙星,4,8,4,0.5,4,亚胺培南,1,1,8,16,32,MexEF-OprN过度表达,OprD下调,OprD减少,MexXY过度表达,OprD减少,Levofloxacin/imipenempreventstheemergenceofhigh-levelresistanceamongP