足月妊娠促宫颈成熟方法PPT精品医学课件.ppt

足月妊娠促宫颈成熟方法的现状和研究进展,.,前言,足月妊娠引产是产科常见的治疗措施。引产的成功与否与宫颈成熟度密切相关，宫颈不成熟者引产失败率高，因此，在引产前需予促宫颈成熟治疗。,促宫颈成熟的方法可分为两类：机械法化学法。随着对宫颈成熟机制的进一步了解，化学法已成为促宫颈成熟的主要方法，旨在模拟和加速宫颈成熟的自然过程。,宫颈解剖组织结构,正常妇女宫颈管长约3CM，临产前宫颈长约2CM，初产妇较经产妇稍长些。宫颈肌层以螺旋形排列的环行平滑肌为主，亦含有宫体纵形肌的延续部分；,外膜有子宫主韧带、骶韧带和耻骨宫颈韧带附着，构成了坚韧的子宫内口。从宫颈组织学内口到宫颈外口，其肌性成分逐渐减少，胶原成分逐渐增加。,（一）基质成分,子宫颈主要由结缔组织构成，宫颈的纤维主要包括型（70%）和型（30%）及少量型胶原纤维，呈天然的螺旋状结构。这些胶原蛋白坚韧无伸展性,在肽基-赖氨酸氧化酶作用下相互交连，铜和VitC是此酶的辅助因子。,硫酸软骨素糖蛋白（DSPG，decorin），附着于胶原纤维表面,于妊娠晚期及分娩时出现，其水平的增加，可致胶原纤维降解。随着妊娠的进展，由于子宫下段逐渐延长，附着其上的蜕膜和羊膜相对受牵拉而合成及释放前列腺素，除增加子宫收缩活动外，还能促使宫颈胶原纤维裂解。,非孕时宫颈胶原纤维束排列紧密且不规则，在胶原纤维之间缠绕着弹力纤维，形成2030m厚的束。随着妊娠的进展:宫颈细胞及中性白细胞分泌胶原酶，使胶原纤维逐渐改建，至妊娠3个月后，变成疏松平行排列。,妊娠期,非妊娠期,胶原纤维细胞及其细胞外基质逐渐水解，宫颈逐渐软化。动物实验表明，妊娠晚期宫颈中仅见呈细网状的纤维，部分区域纤维还有逐渐消失现象，间质中有多量白细胞浸润，血管少且有不同程度破坏。,弹力纤维是宫颈细胞外基质的另一种重要成分，与胶原纤维平行排列，分娩时弹力纤维长度可延伸达两倍。弹性硬蛋白为强有力的功能蛋白，对维持宫颈的形态、保持宫颈口关闭状态起主要作用，有助于宫颈在产后恢复原形。宫颈机能不全的妇女，弹性硬蛋白含量下降。弹性硬蛋白与胶原含量之比在宫颈内口处最高。,宫颈未成熟,宫颈成熟,（二）细胞成分,主要为平滑肌细胞和成纤维细胞。早孕期由于这些细胞增殖而呈增生状态。随妊娠进展发生细胞凋亡，硫酸软骨素糖蛋白上调，进一步抑制细胞增殖，有助于宫颈胶原纤维重排。,宫颈成熟的机制,以前的观点认为宫颈成熟是由于子宫肌收缩所致现在的研究证明宫颈成熟的机制是一个复杂的生化过程，不同于子宫收缩，而类似于组织的炎症反应,表现为：宫颈水份增加，巨噬细胞、中性白细胞、mast细胞和其他潜在的能释放炎性因子如IL1、IL-8的细胞的浸润。,这些细胞含有大量的胶原酶、蛋白酶和弹性蛋白酶，并促进基质金属蛋白酶（MMPS）的产生，使胶原纤维束松解，胶原降解；分泌特殊的降解酶，使细胞外基质降解。同时改变纤维母细胞的活性，增加氨基葡糖多聚糖尤其是透明质酸的产生，减少胶原的分泌。,启动宫颈成熟的触发因素至今尚不十分清楚。据报道NO可能是这个级联放大炎症反应（局部血管扩张、血管渗透性增加、白细胞浸润）的调节因子。NO调节金属基质蛋白酶的活性、通过刺激环氧化酶的活性促进前列腺素的产生。,影响宫颈成熟的因素,1、硫酸软骨素糖蛋白（decorin）,是一种小分子量的硫酸皮肤素蛋白多糖，连接于胶原纤维表面。其作用是：分割包裹胶原纤维,使之形成胶原纤维束,也就是说,当decorin量越多,形成的胶原纤维束越细小,核心蛋白多糖/胶原的比例与宫颈的软化程度呈正相关。,当宫颈细胞进入生理性凋亡期，decorin的比率即增加，从而导致宫颈胶原纤维组织的分解，表现为胶原纤维排列紊乱、胶原降解。,2、细胞外基质降解酶,包括胶原酶、基质金属蛋白酶和弹性蛋白酶等，这些酶由宫颈基质细胞及浸润的炎性细胞产生。这两种细胞可被基质金属蛋白酶抑制因子及2巨球蛋白所抑制。,妊娠晚期宫颈内蛋白酶及其抑制因子的浓度均增加，至于后者增加的机制还不清楚。分娩期蛋白酶与抑制因子的比率倾向于使胶原纤维降解。,3、细胞因子,IL-1和IL-8提高胶原酶的活性。人们研究炎症过程时证明，IL-1可诱导MMPs的表达，下调其抑制因子的表达，抑制基质的合成。有证据表明，自宫缩开始至宫口开大6cm，IL-1和IL-8的浓度是增加的。,IL-1还促进IL-8的合成和胶原酶、弹性蛋白酶的释放。近年来研究证明，宫颈平滑肌细胞受炎性因子的刺激，亦可释放蛋白酶类。动物实验证明，阴道内和宫颈内给于IL-1或IL-8可促进宫颈的成熟。,4、透明质酸,透明质酸亦可刺激宫颈纤维母细胞合成蛋白分解酶，妊娠期透明质酸的浓度是很低的，宫颈成熟和分娩期其浓度急剧上升。透明质酸对提高宫颈水分含量有主要作用，后者可导致纤维的松解和降解。,IL-1和前列腺素均可刺激纤维母细胞产生透明质酸。透明质酸亦参与嗜中性白细胞血管炎作用，后者是宫颈成熟的过程之一。IL-8可刺激透明质酸的产生，反之，透明质酸亦增加IL-8的浓度。,5、激素,雌、孕激素在调节人类宫颈成熟过程中起重要作用。孕激拮抗剂可促进宫颈成熟，这在目前所研究过的所有的物种中均得到证实，并且此效应并不被前列腺素合成抑制剂所阻断。,宫颈结缔组织含有雌、孕激素两种受体。当妊娠接近足月，由于其受体蛋白更新加快，雌孕激素受体均下调。雌激素及其受体刺激宫颈胶原酶的合成，促进胶原纤维的降解。孕激素维持降解透明质酸的酶呈高水平，从而使宫颈透明质酸的浓度保持低水平至孕足月。,孕激素亦抑制宫颈组织IL-8的合成。由于妊娠晚期孕激素作用减弱，IL-8的水平随透明质酸水平的升高而升高。因此，用孕激素拮抗剂可促进宫颈成熟。,促宫颈成熟引产的指征,1.妊娠期高血压疾病（子痫、子痫前期、慢性高血压）2.妊娠合并糖尿病、肾病或肺部疾病3.胎膜早破4.绒毛膜羊膜炎5.胎儿生长受限,6.Rh母儿血型不合7.过期妊娠8.死胎9.胎盘早剥10.可疑胎儿窘迫11.其它因素,促宫颈成熟和引产的禁忌症,绝对禁忌症1.前置胎盘2.血管前置3.前次古典式剖宫产4.头盆不称（先露和骨盆异常）5.急性生殖道疱疹感染6.宫颈浸润癌7.对促宫颈成熟剂过敏,相对禁忌1.多胎妊娠2.羊水过多3.胎心率异常4.多产妇5.孕妇心脏病6.严重高血压7.臀位,促宫颈成熟的方法,（一）化学法,1.催产素,最常用催产素通过与特殊的膜受体结合，导致内质网内Ca离子释放及细胞外液中的钙离子流入细胞内，引起不规则微弱宫缩，先露下降压迫宫颈产生机械性扩张。最近研究发现催产素诱导环氧化酶-的表达，促进前列腺素的合成和稳定释放,血浆内前列腺素E和前列腺素F的浓度升高。,催产素在血浆中的半衰期为34分钟（范围为27分钟）。催产素刺激的分娩与自然分娩没有生理上的差别。在自然临产的第一产程，催产素由垂体后叶呈脉冲式释放，并在第二产程升高。静脉滴注催产素后20分钟血浆催产素浓度逐渐升高，然后维持不变。,催产素以未结合形式循环，并经肝和肾排泄。子宫肌层对催产素的反应随宫颈的状态、子宫的敏感性、催产素廓清率、孕龄和以前子宫收缩的状态不同而改变。子宫肌层在孕20周以后开始对催产素有反应，并随妊娠逐渐增加，至临产后达高峰，这与催产素受体水平的变化相一致。,小剂量催产素在促宫颈成熟中的作用：对于胎膜未破、宫颈Bishop评分低的病人，小剂量催产素促宫颈成熟效果较差，引产失败率高。以下文献报道：,Wilson等报道对宫颈不成熟的初产妇，应用小剂量催产素促宫颈成熟，在引出规律宫缩后8小时，Bishop评分仅增加1.1分。Kelly等对58篇文献作了统计分析，单独应用催产素促宫颈成熟和引产与期待疗法相比，虽然可减少24小时阴道分娩的失败率，但却增加了剖宫产率；,有学者认为催产素可引起宫体肌收缩，但对宫颈的促成熟作用差，最多能使宫颈评分略改善，故不主张用催产素促宫颈成熟。小剂量催产素静滴促宫颈成熟需要专人看守，使用较麻烦，用药期间病人需卧床，且时间长，可接受性较差。,2.米索前列醇,原理：米索是合成的前列腺素E1的衍生物，能促使宫颈结缔组织释放多种蛋白酶，促使宫颈胶原纤维降解，软化宫颈；同时引起妊娠子宫收缩而发动分娩。米索口服吸收快，30min后药物浓度达高峰，血浆半衰期1.5h，75%由泌尿系统排泄，25%由肠道排泄。,常用方法：口服：50200g/46h。阴道给药：有多种用法，25100g/34h有效的促宫颈成熟和引产药物，对于提高宫颈Bishop评分，缩短引产临产分娩时间，减少催产素使用方面均优于催产素、PGE2但其安全性、副作用及对剖宫产率的影响倍受争议。,有文献报道,米索阴道内给药对胎儿心血管系统及胎盘循环无明显不良影响子宫过渡刺激、宫缩过强的发生率较高，从而增加了胎儿宫内窘迫、胎盘早剥、剖宫产，甚至羊水栓塞、子宫破裂的风险目前在国内应用受到限制,3.硫酸普拉酮钠(DHA-S),DHA-S是由妊娠末期母体和胎儿的肾上腺分泌的生物活性物质,在胎盘中转化为雌激素,使雌激素和孕激素的比率升高有利于体内PGE2的合成、释放，增加PGE2受体，使宫颈对PGE2的敏感性增加。,用法：100200mg溶解于5%葡萄糖20ml，静脉缓慢推注，每天一次，连用三天效果：各家报道不一：有报道DHAS促宫颈成熟的有效率达97，是一种安全有效的促宫颈成熟剂杨丽华等研究则认为DHA-S对宫颈成熟和宫缩均无促进作用,缺点：DHAS由于需连用三天，且对提高宫颈Bishop评分效果不甚确切，临床上可接受性较差此类药物对母儿副反应少，偶尔会引起母体眩晕、耳鸣、恶心、呕吐和腹泻，还可能使母体产后乳汁分泌减少,4.米非司酮（Ru486）,它不仅直接作用于宫颈部促使组织内胶原纤维变细、易溶，而且改变结缔组织内透明质酸和氨基葡聚糖的浓度促使组织软化，此外还增加子宫体部肌对催产素的敏感性，从而达到促宫颈成熟作用,1991年法国Frydman等首次报道Ru486用于晚期妊娠活胎引产Ru486主要效应在宫颈,能有效促进宫颈成熟而不引起宫缩,提高子宫对催产素的敏感性，产生宫缩及引产作用对妊娠和非妊娠妇女的宫颈均具有软化作用,宫颈组织学上的变化主要是：胶原纤维肿胀、卷曲、裂解、降解和含量减少明显的嗜中性粒细胞浸润，巨嗜细胞浸润类似急性炎症现象宫颈变软松弛和易扩张。,原理：在体内与孕酮竞争受体，改变局部雌、孕激平衡，对抗孕酮对妊娠的支持刺激子宫蜕膜细胞及内膜间质细胞产生PG，增加子宫对PG的敏感性直接使宫颈结缔组织松弛,用法：200mgqd3或50mgq12h4，72小时后加催产素静滴。效果：据报道米非司酮促宫颈成熟效果要优于蒂洛安、催产素和米索前列醇，且无刺激宫缩的作用。有报道，以2天为一疗程，50mg口服，q12h,其促宫颈成熟的总有效率达100%，平均提高宫颈Bishop评分3.7分。,安全性：苏慧敏等124例样本的研究，证明：药物通过胎盘进入胎儿体内的数量极低，对胎儿一般不会有明显影响，新生儿结局与催产素组无差异。脐血药物浓度不与母血米非司酮水平呈一级速率关系，母脐血药浓度比值随用药时间延长而略有上升，但无显著相关性。,Ru486虽然具有使用方便、效果好等优点，由于其近、远期安全性尚未得到系统性研究证实，国内外学者对其用于晚孕活胎的引产抱谨慎态度，应用前景有待进一步研究。,5.蓖麻油煎鸡蛋,有加强宫缩和促宫颈成熟的双重作用其机理可能与提高体内前列腺素水平有关。蓖麻油中的蓖麻油酸钠与蛋黄中的卵磷脂在高温下生成花生四烯酸，增加前列腺素F2、前列腺素E的合成及释放,效果：一项479例样本的研究证明，蓖麻油煎鸡蛋用于晚期妊娠引产总有效率达94.6，口服一次成功率87.6%,与静脉点滴催产素的成功率接近另有研究认为，蓖麻油引产餐无论是用于足月未临产者引产，还是用于已有不规律宫缩者催产其成功率都非常高，分别达95和86,安全性也颇受争议目前国内已少用，个别省份已禁止用于足月妊娠,6.透明质酸酶（Hyaluronidase，HD）,HD促宫颈成熟的机理：（1）HD可使宫颈结缔组织基质中的氨基葡萄糖粘多糖分解，有利于胶原纤维断裂成细网状，从而改变宫颈的物理特性，使宫颈变软，可容性增加，有利于分娩(2）宫颈结缔组织的血管变化类似一种炎症反应，是由于成纤维细胞释放前列腺,素所致，后者可直接降解胶原纤维和松弛宫颈平滑肌（3）胶原酶和弹性蛋白酶主要来源于白细胞，间质中白细胞增加有利于胶原降解用法：以透明质酸酶1500u加生理盐水2ml及地塞米松5mg（预防HD过敏）分别于宫颈3、6、9、12点处注射。该法作用直接，有显著促宫颈成熟作用，无明显副作用,7.松弛素（Relaxin）,松弛素是由胎盘及黄体产生的类似胰岛素的肽激素，据报道把Relaxin放入孕妇宫颈内可不使子宫收缩而能促使宫颈成熟单纯的促宫颈成熟药物尚处于临床试验阶段,8.PGE2,自80年代开始,PGE2在欧美国家产科中广泛应用，逐渐成为常规的促宫颈成熟药物。剂型宫颈管内注射的凝胶Prepidil,含有PGE20.5mg；另一种是阴道内控释剂普贝生（Propess、Cervidil），含有PGE210mg，以0.3mghr的速度释放，释放时间超过12小时,机制至少包括以下三个方面：提高胶原酶、弹性蛋白酶的活性，使宫颈胶原纤维、细胞外基质的逐渐降解；硫酸皮肤素、透明质酸增加，透明质酸对水分子有高度亲和性，从而使宫颈变软、顺应性增加,松弛宫颈平滑肌，促进宫颈扩张，而对子宫体平滑肌则有收缩作用，后者使宫颈在胎先露的压迫下，产生一种机械性扩张增加子宫肌细胞间缝隙连接结构的数量，提高子宫对催产素的敏感性,Prepidil用法：以无菌窥器暴露宫颈，将Prepidil凝胶注入宫颈内，病人平卧至少30分钟，持续胎心监护至少2小时。如无自发性宫缩或破膜，每6小时重复用药一次（最多为2次），若12小时后仍无宫缩，则予催产素静滴,普贝生（Propess）的用法放置于阴道后穹隆，12小时后取出。用药后立即持续胎心监护至少2小时，如果12小时内出现自发性宫缩（每23分钟一次）、宫缩过密（每12分钟一次）、胎膜破裂则将控释剂自阴道内取出。若12小时后无宫缩，予催产素静滴。,效果,有一项816例样本的研究报道，应用单剂量PGE2凝胶（0.5mg/2.5ml）宫颈内注射，12小时后宫颈Bishop评分提高5.2分。,PGE2的安全性评价,子宫过度刺激:发生率约0.6%-6%,与低剂量催产素（4Mu/min）相比，无论是宫颈内用药还是阴道内用药，其发生率相似，这并不增加剖宫产率，因子宫过度刺激可迅速被间羟舒喘灵或者移去阴道内缓释剂所逆转。,胎儿宫内窘迫的发生率1，常与子宫过度刺激同时存在。对新生儿的近期影响：出生时新生儿Apgar评分及新生儿结局与安慰剂对照组无差异。对新生儿的远期影响：文献报道甚少。对20例使用PGE2引产出生的婴儿随访一年，显示PGE2对婴儿的神经、精神发育没有不良影响。,临床试验,控释前列腺素E2栓剂普贝生用于足月引产的临床研究盖铭英、张建平，吴连方、苏琦枫、王山米等中华妇产科杂志2003年4月第38卷第4期,试验目的,采用多中心、前瞻性、病例对照研究的方法，探讨控释前列腺素E2栓剂普贝生用于足月引产的有效性及安全性,试验设计,五家医院共选择试验组（普贝生组）初产妇100例，对照组初产妇49例，单胎、头位、无严重合并症及禁忌症；年龄、孕期、Bishop评分、产妇状况及胎儿状况等基本条件相同，具可比性。普贝生组产妇在阴道后穹窿置普贝生，对照组产妇在阴道后穹窿置不含普贝生药物的可复性装置。两组产妇在用药后的监护及处理均相似。,五家医院：北京协和医院、中山大学附属孙逸仙纪念医院、北京妇产医院、北京大学人民医院、中国福利会国际和平妇幼保健院,试验方法,两组产妇置药前,先行阴道检查及宫颈Bis