转移性乳腺癌治疗进展.ppt

2012年转移性乳腺癌治疗进展,1,2012转移性乳腺癌治疗改进方案,目标,疗效更显著毒副作用更小靶向性更强新的靶向分类为辅助治疗药物使用奠定基础,圣安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,2,2012,改进方案,经FDA批准,依维莫司帕妥珠单抗,T-DM1（可能于2013年初上市）,NCCN列出的可选方案,依维莫司帕妥珠单抗,圣安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,3,体内、体外研究均显示通过依维莫司抑制mTOR酶可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取,营养通路,生长和繁殖,血管新生,生长因子通路依维莫司,细胞代谢5,通过依维莫司阻断mTOR有多种疗效,圣安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,4,依维莫司,FDA已批准用于治疗转移性乳腺癌（2012年8月29日）,美国药品说明书,“依维莫司联合依西美坦治疗绝经后激素受体阳性和HER2阴性晚期乳腺癌（晚期HR+乳腺癌）女性患者，该联合治疗方案用于既往来曲唑或阿那曲唑治疗失败的患者。”,2012年NCCN指南新增对转移性乳腺癌的推荐治疗方案,“考虑对符合口服依维莫司治疗乳腺癌试验-2（Bolero-2）的女性采用依西美坦+依维莫司的联合治疗方案。”,圣安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,5,依西美坦单药组依西美坦+依维莫司组,N=7242：1随机分组雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PgR）阳性Her2无扩增转移性乳腺癌患者，0-1个既往化疗用药非类固醇类芳香化酶抑制剂（AI）用药后疾病复发或出现进展,依西美坦：25mg，口服1次/日；依维莫司：10mg，口服1次/日,期试验评估是否采用口服依维莫司+依西美坦（Bolero-2）联合治疗方案,圣安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,Baselga，etal.NEnglJMed2012;366：520-9.,6,发生概率（%）,HR=0.38（95%CI：0.31-0.48）Log-rankP值：.0001Kaplan-Meier法中位值EVE10mg+EXE：11.01个月PBO+EXE：4.14个月,0,6,EVE10mg+EXE（n/N=188/485）,PBO+EXE（n/N=132/239）,0,10080604020,121824303642485460667278849096102108生存期（周）,2012年SABCS上报告的Bolero研究中位PFS为18个月,圣安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,7,副反应口腔炎腹泻恶心疲劳感染高血糖咳嗽呼吸困难鼻出血肺炎,依西美坦+依维莫司8*5*03.0*,依西美坦0.80.81120.401.200,*药品说明书特别警告存在上述副反应,依维莫司：Bolero-2研究中的副反应（%，3/4级）,圣安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,8,依维莫司：评价,正面因素,PFS提高了6个月（是用药前的两倍多）依维莫司+依西美坦均是口服药物毒副作用中等,负面/警示因素,依维莫司增加了毒副作用是否对照组太弱？正在等待总生存期（OS）的结果。,尚无联合依维莫司用药的预测性试验。依维莫司费用非常高,圣安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,9,他莫昔芬单药组他莫昔芬+依维莫司组,N=1111：1随机分组ER和/或PgR阳性Her2无扩增转移性乳腺癌疾病进展既往用过芳香化酶抑制剂（AI）允许既往使用他莫昔芬,他莫昔芬：20mg口服1次/日；依维莫司：10mg口服1次/日,TAMRAD：期随机试验，比较依维莫司+他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗,圣安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,Bachelotetal.JCOAugust1,2012vol.30no.222718-2724,10,（总生存期）,HR=0.54（CI0.36-0.81）p50%,EMILIA临床实验（评估T-DM1）,圣安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,卡培他滨/拉帕替尼（在第1-14天，1000mg/m2，每3周一次/1250mg，每日一次,TrastuzumabEmtansineforHER2-PositiveAdvancedBreastCancer.VermaetalNEnglJMed2012;367:1783-1791November8,2012DOI:10.1056/NEJMoa1209124,22,曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）,FDA对转移性乳腺癌的批准决议（2013年2月26日）,审批范围预计包括Emilia试验,符合条件的患者为不可手术切除的、局部晚期或HER2阳性转移性乳腺癌，且接受紫杉和曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的患者,纳入标准为正在进行局部晚期或转移性疾病治疗或治疗后，或早期疾病治疗之后的6个月内，”,用于转移性疾病的二线单药,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,TrastuzumabEmtansineforHER2-PositiveAdvancedBreastCancer.VermaetalNEnglJMed2012;367:1783-1791November8,2012DOI:10.1056/NEJMoa1209124,23,HR=0.65（p=0.001）,EMILIA试验（无进展生存期）,客观缓解率：Cape/Lap：31%;T-DM144%，p0.001,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,TrastuzumabEmtansineforHER2-PositiveAdvancedBreastCancer.VermaetalNEnglJMed2012;367:1783-1791November8,2012DOI:10.1056/NEJMoa1209124,24,HR=0.68,（p=0.001）,EMILIA试验（总生存期）,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,TrastuzumabEmtansineforHER2-PositiveAdvancedBreastCancer.VermaetalNEnglJMed2012;367:1783-1791November8,2012DOI:10.1056/NEJMoa1209124,25,EMILIA试验（3/4级毒性反应）,在两个治疗组中，2%的患者的左心室射血分数（LVEF）以基线为标准的降度15%,26,基于蒽环类药物的辅助化疗计划,计划N=153招募完成。EBC，Her2+左心室射血分数正常,T-DM1（3.6mg）IV每3周一次,T-DM1每3周一次持续一年,通向辅助治疗的大门（多中心国际单组期试验）目标：安全性和可行性,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,ClinicalTNCT01196052,27,四种针对Her2的药物,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1和拉帕替尼,针对Her2+侵袭性转移性乳腺癌（？）,1线：帕妥珠单抗/多西他赛/曲妥珠单抗2线：T-DM1,仍待解决的问题：,1）如何最好地将它们联用或贯序使用，或与其他药物联用或序贯使用？,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,28,转移性乳腺癌的激素治疗,2012年是取得阶段性进展的一年氟维司群（500mg!）,剂量？CONFIRM试验,优于芳香化酶抑制剂（AI）：FIRST试验,与芳香化酶抑制剂联合使用,S0229，SoFEA，FACT试验,芳香化酶抑制剂与其他药物结合！,贝伐珠单抗、PD991、依维莫司,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,29,氟维司群（法洛德）,FAD批准用于转移性乳腺癌的药物（2010年9月13日）,美国药品说明书,“法洛德是一种雌激素受体拮抗剂，用于治疗在接受激素治疗后疾病出现进展的绝经后转移性乳腺癌患者”“应当使用500mg法洛德”,美国NCCN2012年转移性乳腺癌推荐新增内容,对患有绝经后ER阳性乳腺癌且在一年内未接受内分泌治疗的患者之前的推荐用药是芳香化酶抑制剂或氟维司群。,新增的内容承认了目前存在的争议，即氟维司群与阿那曲唑联合使用的疗效是否会优于阿那曲唑。,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,30,（500mgD1，D15和D29，然后Q28D）氟维司群（250mgD1，D15和D29，然后Q28D）,N=7361：1随机分组ER阳性转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌内分泌治疗后复发或内分泌辅助治疗后一年内复发,Deleoetal，S1-4，SABCS2012andJClinOncol.2010Oct20;28（30）：4594-600.,期CONFIRM试验：氟维司群500mgvs250mg氟维司群,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,31,存活患者比例,0.1,,1.00.90.8,氟维司群500mg氟维司群250mg,0048121620242832364044485256606468727680时间（月）,0.81（0.69，0.96）0.016,HR（95%CI）p值中位死亡时间（月）氟维司群500mg26.4,氟维司群250mg,22.3,次要终点：总生存期（75%成熟度时的最后分析全分析组）,圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日,32,（500mgD12006.2006GarlandScience出版社。,64,pRb磷酸化作用的范围,B,CDC2脱磷酸作用,D,CDK4/6,G1,R点,MG2低磷酸化,PD0332991的目标,Sp16INK4a,过磷酸化,使Rb失性，疾病出现进展,CDK2,E,CDK2,CDC2,A,A,新型靶向剂的范例目标A细胞周期依赖性蛋白激酶PD0332991,安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗和研究中心2012年12月4日到8日,41,来曲唑（125/2.5mgP0QD）来曲唑,N=1651：1随机分组ER+，Her2*MBC或者LABC一线治疗,（2.5mgP0QD）*所有患者均表现为ER+，Her2-，然而在研究的期（n=99）附加限制是患者必须是CCND1amp过表达和/或p16基因缺失,来曲唑PD0332991期随机试验PD0332991/,圣安东尼奥乳腺癌研讨会UT健康科学中心的癌症治疗和研究中心2012年12月4-8日,SABCS摘要S1-6;2012,42,无进展存活率,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,时间（月）,1.00,HR=0.37（CI0.21-0.63）p0.001PD+LET：26.1月,LET：7.5月,PD0332991+来曲唑无进展生存期,安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗和研究中心2012年12月4日到8日,43,PD0332991+来曲唑,3/4级毒性,安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗和研究中心2012年12月4日到8日,44,用于MBC的肿瘤化疗药物：NCCN所列单药蒽环类药阿霉素表阿霉素,Peg-阿霉素脂紫杉类紫杉醇多烯紫杉醇nab紫杉醇微管类药艾日布林伊沙匹隆诺维本抗代谢类药卡培他滨吉西他滨,2012年新药物不多缺乏靶向生物标志物，仅可能实现些许进展,45,蛋白结合型紫杉醇150mg/kgQW*3of4W,MBC未进行全身化疗,CALGB40502/NCCTGN063H3种微管类药用于一线治疗的评估紫杉醇90mg/kgQW*3of4WN=7991：1：1随机分组,过去12个月中未进行辅助治疗伊沙匹隆16mg/kgQW*3of4W,JClinOncol30,2012(suppl;abstrCRA1002),安东尼奥乳腺癌会议美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗和研究中心2012年12月4日到8日,46,1,无进展患者比例,0.8,0.4,0.6,0.0,0.2,0,10,20,30,CALGB40502治疗组的无进展生存期紫杉醇蛋白结合型紫杉醇伊沙匹隆,研究开始后的月份,JClinOncol30,2012(suppl;abstrCRA1002),47,每个治疗周期终止的所有原因,（紫杉醇的耐受性更好）,JClinOncol30,2012(suppl;abstrCRA1002),48,（1.4mg/m2D1&8Q3W）卡培他滨1.25g/m2BIDD1-14Q3W,期艾日布林vs卡培他滨试验艾日布林,N=11021：1随机分组转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌先