（化学工程专业论文）盐酸右旋咪唑消旋化及拆分工艺研究.pdf

摘要 本论文所研究的盐酸炭旋秣睦，又名驱虫净，是眯矬的一个褥生物。 它是赫酸西睬睡的庄旋体，楚种广谱抗线虫药。盐酸四眯唑与盐酸左藤 睬睡从化学特性上看，都是6 一苯基2 、3 、5 、6 一翻氯眯唑并范l b ) 噻唑 的盐酸艋，具有相同的纯学结构。所不同豹是圈眯唑为井消旋体，庄旋咪唑是 西咪唑经过亿学方法处理后拆分而成的左旋体。在一般条件下，两者的理纯 性质相间，但生理生化作粥却大不一样。谣咪睦的原料成本簧沈左旋眯唑低 5 0 ，其临床驱虫效果也要眈左旋眯睦小5 0 。左旋珠睦的疗效是消旋体 的两倍，毒往低一半。 传统消旋工艺采用以二甲基亚碱作为溶箭在加热的碱性条件下进行 消旋，但由于该工艺中大量使用了价格昂贵、难戬醋收羹污染环境的有枫 溶剂二甲基亚砜，使得生产厂家经济效益低下，间时面临严重的环保溺题。 针对这些问题，本以盐酸右旋阳睐哇游离碱为研究对象，戬己辞求溶液代 替二甲基亚砜潞媒，确定了新的消旋化工艺路线，通过单函素和芷交佬试 验找到了该工艺路线的最佳工艺条件。间时还在查阅文献的基础上积极探 索出了一条新的拆分工艺路线。这怒该谋题的主要的创新点之一。 试验结果表明： 1 、以乙醇水溶液俸为溶裁在碱性条件下避行减鹾醋流消旋化工艺试 验的最佳工蕊条件为：( 2 0 9 盐酸右旋睬睦游离碱，7 0 爱应温度， 0 0 7 m p a 减压回流) ：消旋时间为1 5 h ，氢氧化钠加入麓3g ，乙醇与水 的体积比为l ：3 ，溶剂的加入体积为4 0 m i 。这种新方法工艺简荦、反 应条件温和，所需的反映物价廉易褥鲢对环境污染小，其有良好的环傈 意义和积极的技术进步意义。 2 、在研究盐酸右旋眯睦外消旋物拆分工艺中，确定了成薤后溢度 和成盐终点的p h 值作为影响因索进行试验。鳆佳工芑条件为：温度5 ， p h 使为3 。 关键词：消旋四眯唑驱虫药消旋化律用 拆分 s t u d i e so n t h et e c h n i c so ft h er a c e m i z a t i o n a n ds p l 【to fd e x r r o m i s o l eh y d r o c h o r l d e l e v a m i s o l eh y d r o c h l o r i d e ，t h er a m i f i c a t i o no fi m i d 觚o l e ，i sa b r o a d - s p e c t m mm e d i c i n ea g a i n s tw i r e w o r m c b m p a r et oi t sr a c e m a t e ( d l - i b t r 翊醯s o l e ) ，l e v a m i s o l eh y d r o c h l o r i d eh a sm o r ev a l i d i t y a n d l e s s t o x i d t y i n g e n e r a l ， i tc 跚b e g o tb yd i s c o n n e c t i n g 矗o m d l - t e t r a l n i s o l e i t sd e x t r o r o t a t o 】了s u b s t 柚ti s 孤锄t i d e p r e s s 龃tw h i c h d o e sn o th a v et h eh e l m i n t h i ce f b c t b a s e do nc o n s u l t i n gt h ed o m e s t i ca l l di n t e m a t i o n a lr e f e r e n c e d o c u m e n t s ，t 、v ot o t a l l yd i i b r e n tp r o c e s s e sa r cd i s c u s s e di nm yp a p e r a n dar e a s o n a b l ep r o c e s si sd e t e m i n e db yt h ec o m p a r i s o no fp r o c e s s a v a i l a b l e i nt h ef i r s to n e ，0 u re x p e r i m c n tt c a mu s ee t h a l l o l l i q u o ra s s o l v e n t 柚da c h i e v et h ep r o c e s so fr a c c m i z a t i o n o fd e x t r o r o t a t o r y i m i d a z o l ei ns o d i u mh y d r o x i d ee n v i r o n m e n t a n dm o n o f a c t o rm e t h o d 柚dm l l l t i f a c t o ro r t ：h o g o n a l i z i n gd e s i g nm e t h o da r e 印p l i z e dt og e tt h e o p t i m u mp f o c e s s i i l gc o n d i t i o n si nt h i sr a c e m i z a t i o np r o c e s s a n dt h e n an e ws p l i tt e c l l l l i c s ，w h i c hc a nn o tb ef o u n di l la i l yd o c u m e n t a t i o n ，i s s e a r c h e da f c e r ：t h r o u g l lc o n t r o l l i n gt h ep hc o s ta i l dt e m p e r a t l l r eo f r e a c t i o no ft h es o l u t i o n ，t h es p l i tp r o c e s sc a nb ee a s i l yo b t a i l l e d m e a n w h i l e ，w eg o t l eo p t i m u mp r o c e s s i n g 咖d i t i o n s t h i si se x a c n y o n eo ft h ei n n o v a d o n si nm y p a p e r t h e f b l l o w i n gh a v eb e e no b t a i n e dt h r o u g h1 0 t so fe x p e r i m e n t s 1 t h eo p t i m u mp r o c e s s i n gc o n d i t i o n sb yu s i n ge t l l a n o l l i q u o ra s t h es o l v e n ti i lt h i sr a c e m i z a t i o np m c e s s ：( d e x t r o m i s o l eh y d r o c l l l o r i d e 2 0 9 ，r e a c t i o nt e m p e r a t t l r c7 0 ，p r e s s u r e0 0 7 m p a ) r a c e m i z a t i o n t i m e1 5h o u r s ；v o l 啪eo fe t h a n o l l i q u o r4 0m l ；t h em a s so fs o d i u m h y d r o x i d e3 0g r a m s ；p r o p o n i o no f e t h a n o l 柚dw a t e r3 ：1 2 t h eo p t i m 岫p r o c e s s i i l go ft h en e ws p l i tt e c h n i c sh a sb e e n o b t a i n e db a s e do nal a 玛en u m b e re x p e r i m e n t s ，w h i c ht l l e o p t i m u m p r o c e s s i n g n d i t i o n si s ：r e a c t i o nt e m p e r a t l l r e5 ，p hc o s t s 3 1 | 时w o r d s：d l t e t f 啪i s o l e ；蛐t h e l m i n t i c ；r a c e m i z a t i o n t ； u n i n g ( c h e m i c a le n g i n e e r i n 曲 d i r e c t d eb yp r o f e s s o rh ej i a n x u n y 8 9 五1 5 2 西北大学学位论文知识产权声明书 本入完全了解学校有关保护知识产权的规定，即：研究生在梭 攻读学饿期间论文工作的知识产权单位属于西北大学。学校有权保 留著自游家有关部门或瓿构送交论文懿复窜俘和电子敝。本人灸诲 论文被卷阅和借阅。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据疼进行检索，可以襄鬻影印、缩睡或摆接等复簇手段僚存 和汇编本学位论文。同时，本入保证，毕业后结合学位论文研究课 题再撰端的文章一律注明作者职位为西北大学。 保密论文待解密后适鹰零声瞬。 学位论文作者签名：塑指导教师签名 如f 年荸月 2 霉 轴 年萝胃 王匿 两北太学学位论文独创饿声明 零入声秘：所呈交酶学位论文是本入在导繇辫警下进行鹃 研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标 注翻致谢的地方强，本论文不包含其她入已经发表或撰写过的 研究成果，也不包含为获得飚北大学或其它教育机构的学位或 证书丽使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任 俺嚣献玛己在论文孛作了鞠确的说瞬弗表示谢意。 学位论文作者签名；鉴宇 函年扩弼2 召 第一章导论 。 对映舞糖髂麓概念 任何物体都有它的镜壤，一个有机分子的镜像也同人照镜予一样，在 镜子里会出现楣应的镜影。如果借助小球制作某一化合物及其镜像豹模 黧，可敬发现鸯些分子懿爽携帮镶像怒霹敷重合的。移j 如，两个乙醇分子 的模型，它们甄为实物和镜像，也就怒说，它们具肖对映关系。但对某些 分子来说，两个互为实物岛镜豫关系的分子是不能漾合的。例如，两个2 ， 丁簿对浃分予横垄，当将二者连有羟蒸静碳原子( c 2 ) 稀连在藏簇原予上 的己基和羟基分别重叠时，剩下的两个甲基并不能髓合( 这里照甲基与氢 藤子相遇) 。躐此，这两个分子模型具肖对跃两不麓蕉合的关系，彼此互 称为对沃异稳体( e n a n t i o m o r ) l ”。 1 。2 平面偏振光和旋光性 。2 。l 平瑟藕攘凳 光是一种电磁波，并属是一种横波，即光波振动的方向与其前进的方 向整直，两且怒在无数个逡过毙传播方囊静平瑶内缀动豹。但魁当普通光 经过一个由人造盼偏振片潮成的透镜，戴亩方解磊缀成的n i c o l 猿镜( 一 种纯碳酸钙矿石) 时，一部分射线被挡住，只有振动方向与棱镜晶轴平行 的才能通过。遮耱通过棱镜蓐仅在一个警萄上振动瓣毙被称为乎嚣偏振光 ( 简称偏振凫) 。偏振光藏进豹方向与艨点振动豹方自所构成的平面称鸯 偏振面【2 1 。普通光线和偏振光的差别是落们的这种偏振平面互相垂直，即 它髓掰含豹光波的强动方肉为相互垂煮鹣关系f 扪。 1 2 2 旋光性发璇的历史 1 8 0 8 年m a l n s 发现了偏振光，1 8 1 1 年a r a g o 和1 8 1 3 年b i o t 在研究 磊英戆竞擎毪矮鞋发瑗，警擎嚣镶振巍雾过疆垂蹇予嚣英鑫辘方囱凌下魏 一片右旋石英时，如果逆潜光的传播方向观察穿出褥英的偏振光，其偏振 面向顺时针方向旋转了一个角度；而当偏振光穿过同样厚度的左旋石英 辩，箕镶羲嚣波逆辩舞方淘旋转了一个建发。这裁怒旋宠毪熬蓄次发瑗【复。 1 这些物震中多数楚结晶鹃无辊纯龠耪，翔石英，鬣酸镩等，述有一些旃梳 凭台终墩菇骞逮释藏巍往。这些甥震被嚣鸯藤巍瞧戆秘蕊。藤黪链稻遴注 意到有些物质能使平馘偏振光向顺时针方向旋转，而稳些则使平藏偏撇光 向逆时针方向旋转1 3 1 。窟到1 8 4 8 年，年轻的l 。p a s t e n f 成功的发现元旋 毙整静辩溃建溪磊黧镶铵缝螽存程蓉鼹争羹麓镜橡篷结鑫形式，势靛麓竽 z 鼹方法将它稍分离箍来【引。这掰耱结晶分掰焱等浓度静溶液串显示辫演 光度棚反，旋光度相等的旋光作髑。趣此，人钓殍始了对靛光性靛搽索鞍 疆究。 1 2 3 旋光性 许多蠢极识念妨舆有麓党性遮一鬟要现藩酌发现，霹以被谈燕是立体 纯学豹开始，两魏旋光性酶瓣测黛今秘是研究敷体纯学不搿缺少静重辩平 毅。援攒辩浚体的缀念：分子结拳棼磊蔻镜豫氆不麓重合静掰个耗合秘，警 不存奁鳋部孚性影响孵，对映体貔矮煮完全糖阏艟辏壤秘纯学性壤，毽痰 予彼此潦予戏原予邈在空简排列上的敬向不同，健褥窕稍旋转偏叛平强光 的方向相反，这个现敷被称为光学活憔( o p t i c a la c t i v i t y ) ，而且将能够使 德振竞谈攮乎蟊凝转麴这静蕤秀熬为“旋巍链”拇驰。困懿辩映髂也被称 黪毙学黠躲俸。它懿熊京辎茨藜毙攀溪牲：憩馕警瑟镶援巍撩照蹶对锌方 向旋转的对映体称为农旋体( d e x t f o i s o m e f ) ，谌俸( + ) 或d ；反之，能馒平 甏馕振巍按照逆星重钵方岛旋转鳃对浃体稳为左辘薅( k v o 趣。擞e r ) ，记馋( 一) 或1 。 1 2 4 靛党性性璇产生瀚原因秘 ( 1 茨巍疑溪戆登典攘述 突爨雩 么撵豹分学辍瑗麓毙嫂，骨么襻熬势予不会鏊瑗旋蠢镶? 掰囊 上曾把不舆露任何对称殿素懿分子称梵不对称努学( a s y m m # t r y ) ；把含肖 二霍霹豁麓豹势予黪麓津对称分予( d s s y m 磁e l 碍) ，获为不辩称嚣菲黪鹣 分子具有麟光性，而澍称分予贝i j 笼旋光性。但怒随着入们对分子的对称性 闯惩静深入研究，入稍逐渐菰 翔，劳举是冠燮蕊旋巍校鼢豫合镌，其努 子整不爨蠢“薅嚣露豢”( e l # 瓣珏o fs y m 琢e | e y ，也苓是冠是骞避禳嚣索 的分子，篡化合物一定不呈现旋光性。因此，1 9 6 6 华r 。s 。c a h n 期 2 c k i n g o l d 和v p r o l o g 三人仔细分析和讨论了这一问题，认为引起 旋光憔的唯一原因仍然是l p a s t e n r 在1 8 6 0 年提出的“分子本身的结构 和镜像不能重合”，氆帮“一个化合物的分子如果与它的镜像不能相甄重 爨，磐缘又懿左褰手妻冬关系那样，郝么姥德会麓一定舆有旋光毪”【抛 。于 是，r + s 。c a h n 等人在6 0 年代建议用“手性”( c b 打a l i 哆) 一词来凌达 遮种分子和其镜像不熊相互重叠的立体形象的关系 2 ，1 。既然如此，俺不 将不对称和非对称分予一律称为乎性分子( c h i r a l m o l e c u l e ) 呢? 因此，他 们建议把“分子本身和它的镜像不能璧合的分子”定义为手性分子，并把 “不对称碳原子”改称为“手性碳原予” ( c h i r a lc a r b o na t o m ) ，“不对 懿中心”髂麓“警性中心”f e 馥i f a l 拄e 砖，不其毒藤必牲熬“鼯豫分子” 则被称为“非手蚀分予”( a c h i r a lm o l e c u l e ) 等等【1 2 。1 3 j 。手性分子亦诳定 义为有对映异构体的分子，或称分子舆有手性征或手性( c h i r a l i t v ，来自 希腊文c h e i r “手”) ，因为这一对映异构体就像人的左右手一样：怒对 浚豹，又是不能蘩台静弹l ( 霹敬掰右手不糍藏左手手套：左手不辘戴右手 手套寒说嘤发袁筝戆举重合性) 。势曼提出了燕定手黢碳原予绝瓣掬燮夔 新方法一一r s 构型规定法。这样，手性分子呈现旋光性，而非簪性分子 则不呈现旋光性。这种理论对于瓞光性的宏观解释为：平面偏振光穿过尼 科尔( n i c o i ) 棱镜时，左旋鞠右旋偏振光以不葡的旋转方向穿过晶体，其 援射率不据等( 帮两耱建瓣健撵逮度不等) ，由霓嚣导致旋焘缝f 蟛l 。 绉) 甥黢产生旋光髅弱毅褒点 1 9 8 4 年，美豳p r i n c e t o n 大学的化学家m i s l o w 和他的研究嫩s i e g e t 试图用新的观点来解释旋光性，摊出了“立体基因”( s t e r e o g e n i c i t y ) 的 概念。m i s l o w 认为所谓手性的含义与箕说是碳原予不如说是连接予碳原子 懿不嗣嫠困掰造裁熬玮境l 朝。近筝来，又有一些立体健学的褥究学者撵出 了一秽毅兴蛇“螺旋结构”学说，该学诞认必手悭不是导致旋走魅兹摄本 原因，螺旋结构才是导致旋光性的根本原因1 1 6 ，1 刀。 1 2 5 旅光性物质的比旋光度【1 1 偏振光通过旋光性物质，振动方向偏转了a 角度，a 称为旋光度。面 对光线入射方向观察，使偏攮光向右旋转者( 顺时钟方向) 为右旋，以“+ ” 3 符号表示；使偏振光向左旋转者( 逆时针方向) 为左旋，以“一”符号 表示【1 8 】。旋光度的大小，也即偏振面改变的程度可用旋光仪来进行测定。 由旋光仪测得的旋光度，不仅与物质的结构有关，而且与测定的条件 有关，比如被测样品的浓度，盛放样品的管子的长度等。为了比较不同物 质的旋光性，必须规定溶液的浓度和盛放管的长度。通常把溶液的浓度规 定为1g m l 一，盛液管的长度规定为ld m ，并把在这种条件下测得的旋光度 叫做比旋光度，一般用 【n 】d 表示，即：在单位厚度和单位浓度下的旋光 度。影响测量旋光度a 的数值的因素有：样品的本质、样品的厚度( 旋光 管的长度) 、样品的浓度、溶剂、温度和波长。a 与旋光管的长度l 和溶液 的浓度c 成正比，所以有： 【a 】d 2 0 = q l ( d m ) c ( g m l 1 ) 【q 】“d ：温度为2 0 ，光源为钠光的d 线5 8 9 3 1 0 o m 时的比旋光度； c ：纯液体的密度或溶液的浓度。 1 2 6 外界条件对旋光性的影响1 卿 众所周知，同一种光学活性化合物，其旋光性与测定时的条件，如温 度、浓度和溶剂等因素有关。在不同条件下，不仅旋光性数值可以改变， 旋光方向也可以改变。当然，应该认识到并非所有光学活性化合物的旋光 方向，都因温度、浓度和溶剂的改变而改变【2 0 垅】。 ( 1 ) 温度对旋光性的影响 温度变化时，构象平衡体系中的高能构象随温度的升高而增加，低能 构象随温度的升高而降低。不同构象中的螺旋数目虽没有改变，但螺旋方 向发生了变化，因此导致旋光度的变化。在某一特定温度下，所有构象的 旋光度代数和为零时，该温度下化合物的总旋光度为零。若以旋光度为纵 坐标，温度为横坐标来作图，在这一特定温度下，旋光度将通过横坐标改 变旋光方向。这是温度影响旋光方向的主要原因。此外，温度的改变也会 使溶液的体积发生变化，同时也会引起溶液折射率的变化，这些因素都将 影响旋光度的大小变化【2 3 埘】。 ( 2 ) 浓度对旋光性的影响 4 对于在某一种溶剂中的任何光学活性化合物，浓度的改变将直接影响 溶质与溶剂、溶质与溶质之间的弱化学作用。例如，改变氢键的形成方式、 缔合方式，改变溶质之间和溶质与溶剂之间的偶极引力及溶剂化效应等， 这些都会影响旋光度的大小。浓度的改变，也会导致光学活性物质构象平 衡的移动。如果光学活性物质属于弱酸或弱碱，浓度会影响它们的电离度。 这些因素的变化都会影响到旋光方向的改变。有关浓度对旋光度的影响问 题，早在1 9 世纪3 0 年代b i o t 就假定比旋光度遵从如下的线性关系式： 【a 】= a + b c ，他认为a ，b 是常数，c 是浓度。a 相当于本体比旋光度【a 】1 0 0 一一即纯光学活性物质的旋光度。b 和溶剂有关。现在已知，浓度和比旋 光度的关系，只在某一特定的浓度范围之内接近于直线关系。因为影响旋 光度的因素太多，浓度和比旋光度基本上都是曲线关系【2 扪。 ( 3 ) 溶剂对旋光性的影响 溶剂对旋光性的影响是很大的。不仅影响旋光度的大小也可以影响旋 光方向。正因为如此，在提到个化合物的比旋光度时，也要注明溶剂。 在讨论浓度对旋光度的影响时，已涉及到溶剂对旋光度的影响了。例如， 大多数光学活性化合物，其稀释溶液的摩尔旋光度都大于浓溶液的摩尔旋 光度，这实际上就是溶剂所起的作用。溶剂对旋光性的影响可以用一句话 来概括就是溶剂化效应【2 ”。由于溶剂和溶质之间的作用方式既多又复杂， 更进一步的描述溶剂对旋光性的影响并不容易。螺旋理论认为，不论何种 溶剂化效应，归根结底都是溶剂影响了分子结构中螺旋的电子可极化性， 或者影响了分子结构中螺旋的方向f 2 7 3 们。 但是，对于本研究课题中所涉及的盐酸咪唑类化合物，外界条件很难 影响其旋光方向。这一化合物中可极化最大的两个基团是c = n 和苯环， 它们之间构成的螺旋方向决定该化合物的旋光方向1 3 1 1 。 由此可见，手性化合物的旋光度受温度、浓度和溶剂等因素的多方面 的影响而有所不同。因此，往往以比旋光度来表示旋光性物质的特性。 5 1 。3 外消旋体 。3 。 外演旋体耱一般瞧质戳 当等嫩的一对对映体混合在一超时则不再引起平面偏搬光的旋转，涎 旋光性，邀静湿舍妨拣隽外游旋体( r a c e m a l e ) 记终( ) 绒f d l ) ，医魏， 夕 消旋体怒由相等数褥的对映异构体分子所缀成的。也有一种特殊的情 况，由于化合物本身手性中心的相飘抵消，使得其不对外擞旋光性，则称 之为内溥旋体( m e s o 鳓f 瓣) 。在气态，液态以及在溶液中，终游旋体遽紫 是理想的绒近似理想的混合物。嚣此在这些状态下，除去对偏振光所呈现 的性质不同外，外消旋体和纯对映体应当具有棚同的性质。例如，它们鼠 毒相同斡沸点，辑袈搴，滚态密魔秘红舞吸牧必谱。恧在麓态情琵下，瓣 映体分予之间的晶问力豹相互作用怒明显差别的，于是就产生了以下三种 情况：( 1 ) 外消旋混合物：当各个对映体的分予在晶体中，对其相同种擞 懿分子具蠢较大的亲秘力薅，那么只要毫一个( + ) 一分予遴孬结晶，雯l l 将有其它的( + ) 一分子在其上生妖。 ) 一分子的情况与( + ) 一分予的 情形相同。于是，将分别的结晶成为( + ) 一或( ) 一对映体的晶体，即 酝谡的强瀵旋混合秘。本谋蘧研究瓣套旋眯唑秘庄麓眯唑搦戏夔游旋体麓 属于井消旋混合物类。它的性质在许多方面都与其纯态的对淤体相似。( 2 ) 外消旋化含物：当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同 转类鲍分予具有较大懿亲蠢力露，耀反妻每对唳体帮将在菇体戆晶戆孛瓤 对，而形成在计量学意义上的真芷的化合物。这一类型称为辨消旋化合物 的化合物只存在于晶体中，它与其纯对映体的物理性质大致相同。( 3 ) 外 游藤固俸滚滚：在菜整祷凝下，当一令癸溥旋体戆稳嚣懿掏黧浆分子之瓣 和相反构型的分子之间的亲和力棚麓甚小时，则此外消旋体所形成的圈 体，其分子的排列是混舌l 的，于是得到的是外消旋固体溶液。它与其两个 薅浃薅在诲多方嚣静毯蕨郝是捐弱豹。 同时，区别三种外消旋体的一个比较简单的方法就是利用它们的熔点 或溶解度圈来加以区别。 6 1 3 2 外消旋化作用 一个外消旋体经拆分取得一个有效的对映体后，同时也得到一个无效 的对映体，如何使无效的对映体转变成有效体这是很有实际意义的工作。 但不能找到一个简单的过程使一种对映体直接转变成它的有效对映体呢， 因而还应当补充两点：一是可以设计一系列的具有高度立体专一性的化学 反应，使其总的结果将一个对映体转变成另一个对映体；另一则是使一个 对映体【( + ) a 】转变成它的外消旋体【( ) a 】，然后将此外消旋体拆分成它的 对映体【( + ) a 】和【( - a ) 】，这两个过程分别为外消旋化和拆分，所得的无效 的对映体可以进行外消旋化，再进行拆分。当然这个过程可以继续进行下 去，直至无效的对映体全部转变成另一个有效的对映体【3 1 。我们把这种能 够使不对称碳原子发生构型部分转化而使反应系统的旋光性逐渐消失至 平衡时完全不具有旋光性的作用，一般称为消旋化作用和外消旋化作用。 某些不对称碳原予由于所结合的基因在结构上的特点，在受酸、碱或强热 等的作用下，时常容易发生这种构型的部分转化作用，例如下面两个例子 3 ，3 ”，见图1 1 和图1 2 。 芍攀 h + n h c h 3 d ( - ) 一麻黄碱 a 】2 0 d 一6 3 。 中间碳离子 ( c + 呈平面结构) 虫q h 2 5 h c l 加热 达平衡时占4 2 达平衡时反应液【a 】”d + 2 7 r 圈卜1 麻黄碱的消旋化作用图 l ( + ) 一麻黄碱 【n 】2 。d + 5 1 2 4 。 达平衡时占5 8 f i g1 1t h ee f f e c tc h a r to f 确m a t eo fe p h e d r i n ea l k a l i 鼎 h o h c h 3 n h c h c l 讲9 - - - - - - - - - 一 矿 l ( + ) - 肾上腺素 ( 中间碳离子) 【a 】2 0 d + 5 0 7 2 。 达平衡时占5 0 h p h c 3 ) d ( - ) 肾上腺素 【】2 0 d - 5 0 7 2 。 达平衡时占5 0 图卜2 肾上腺素的消旋化作用图 f i g 1 - 2t h ee f f e c tc h a r to fm m a t eo fe p i n e p h r i n e 外消旋化作用经常是要尽力避免的，但是有时是可以利用的。例如， d ( 一) 麻黄碱是其四个立体异构体中生理活性最强的一个，早已被作为 医药使用，而l ( + ) 一麻黄碱虽然也具有类似的药理活性，但强度只及d ( 一) 麻黄碱的1 5 左右5 1 。同样的，我们的研究课题也是利用了消旋 化作用，将无疗效的d ( + ) 四咪唑转化为d l 四咪唑，再经过反复的析 解和外消旋化作用，便可将d ( + ) 四咪唑大部分转变成l ( + ) 一四眯唑 了。 1 4 消旋体拆分法 拆分制备对应体始于十九世纪中期，1 8 4 8 年p a s t e u r 采用手工分拣的 方法从外消旋酒石酸石酸铵钠赫结晶中依据晶体形状成功地获取了一对 对映体，虽然这样的方法无法实旌工业化，但由此奠定了从外消旋体拆分 制取对映体的基础。众所周知，外消旋物质的一对对映体除旋光性能相反 外，几乎所有的物理化学性能完全一样，因而对其进行分离，困难是可以 想像的，通常的分离技术无法达到目的。在许多科技工作者不懈的努力下， 迄今已开发了多种拆分技术，尤其近二十年来，由于光学活性手性化合物 需求的急剧增加，致使拆分技术成为热点课题。拆分技术大体上分为以下 几种，即形成非对映体结晶法、优先结晶法、色谱法、萃取法、生物酶法。 所有这些方法中，非对映体结晶法应用最为广泛、成熟，是目前工业化拆 分过程的主体技术，绝大部分光学活性手性化合物均可由该法生产。在手 g 性化合物品种发展日新月异的今天，拆分技术在这一领域的作用显得尤为 重要。 1 4 1 优先结晶法 优先结晶法是依据外消旋混合物( 外消旋体分为外消旋混合物、外消旋物、 外消旋固体溶液三类，可由一对对映体的相图来决定【1 3 】) 的两个对映体，易在 同种对映体晶种上优先析出的原理，采用分别播入晶种结晶，使对映体分离的拆 分方法。拆分过程中，若先播入d 型晶种，则d 优先析出，l 型对映体则在溶液 中呈过量状态，分离d 型对映体后，加入与d 析出量相等的d l 体，溶解后再播 入l 型晶种，析出l 型对映体，依次反复操作，即可达到有效地拆分的目的。 例如，0 k a d a 等【1 3 1 4 】利用优先结晶法拆分了l ，4 一苯并二氨杂唑( 1 ，4 一 b e n z o d i a z e p i n o o x a z 0 1 e ) ，如图卜3 。 ( r )( s ) 图卜3 优先结晶拆分示例图 f i g 1 3t h ec b a r to fs p l i to fp r i o r i t yc r y s t a l 优先结晶法是所有方法最简单的一种，虽然该方法没有很高的技术水平，但 是其生产成本很低，操作非常容易，设备投入较少，所以在可能的条件下，工业 化过程应当优先考虑该方法。但是，由于该方法所能处理的外消旋混合物仅占整 个手性化合物的1 0 左右，因而该方法的应用对象有限。近年来，一些科技工 作者试图采用惰性的光学活性手性化合物作溶剂，期望将这一方法应用于外消旋 化合物、外消旋固体溶液体系，但尚未取得成功。 1 4 2 形成非对映体盐结昌法 该方法的基本原理是选择合适的拆分剂( 用b 表示) ，使外消旋体( 用a 表 示) 的两个对映体分别与之反应，生成非对映立体异构体，因形成的异构体在某 些溶剂中具有不同的溶解度，从而可采用结晶的方法进行分离，其反应过程如下 图1 4 。 q 厂( + ) 一a 睡睦的盐酸盐，其 商相网的化学缱构。所不同的是四眯唑为黪消旋体。左旋昧唑是放毅球唆 1 5 中经过化学方法处理，拆分而成的左旋体。在一般条件下，两者的理化性质 相同，但生理生化作用却大不一样。四咪唑的原料成本要比左旋咪唑低5 0 其临床驱虫效果也要比左旋咪唑小5 0 。左旋咪唑的疗效是外消旋体的两 倍，毒性低一半【46 1 。其中，左旋咪唑能使蛔虫肌肉麻痹，虫随粪便排出体 外。实验证明它能选择性抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，使延胡索酸不 能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量产生。但对哺 乳动物的琥珀酸脱氢酶并无影响。同时本品也可用作免疫调节剂。而其右 旋体为抗抑制剂，无驱虫作用【47 1 。本课题主要研究试验右旋咪唑游离碱的 消旋化过程，从而使无驱虫作用的右旋体经过消旋化作用变为外消旋混合 物，然后再进行拆分工艺，得到具有药理活性的左旋咪唑，主要内容由以 下两方面的工作组成： ( 1 ) 在对盐酸右旋咪唑消旋化的传统工艺路线研究的基础上，探索 一条较传统路线更有优势的新的消旋化路线。 ( 2 ) 对消旋后的外消旋物进行拆分工艺的探索。 2 4 2 研究的现实和社会意义 对于外消旋体药物来讲，等于有5 0 的杂质，因此用单一对映体( 即 手性药物) 供药成为现代医药行业的一项迫切任务。手性药物的来源大致 可以归纳为四种：( 1 ) 从天然产物中提取单一对映体药物；( 2 ) 生物酶法 合成；( 3 ) 拆分外消旋体；( 4 ) 不对称合成等。其中，拆分外消旋体即通 过外消旋体的拆分来制备单一对映体，是目前获得手性药物最常用的方 法，并且在经济成本上往往是较低的一种【4 8 】。而此方法必须是在合成外消 旋体的基础上进行的。因此，如何将无药效甚至有毒副作用的对映体通过 外消旋化作用变为具有药理活性的对映体是国际制药行业中的一个新兴 领域。本课题组通过对右旋咪唑消旋化过程的研究，实现了将无疗效的右 旋体逐步转化为有用的左旋体的工艺过程，并找到了最佳的工艺参数，创 造性的提出了一种新的消旋化工艺方法，进而对拆分工艺进行了探索不但 大大提高了生产厂家的经济效益，且具有极为重要的社会效益，可以回收 废料，减少污染，保护环境，造福人类。 第三章乙醇水溶液溶媒消旋化工艺研究 3 1 原料及产品的物理化学性质 3 1 ，1 盐酸右旋咪唑 盐酸四咪唑是一种广谱抗线虫药。盐酸右旋咪唑为盐酸四咪唑的右旋体， 为抗抑制剂，无驱虫作用。根据外消旋体的性质，盐酸右旋咪唑与其左旋体 盐酸左旋咪唑化学性质基本相同，但生理生化作用却大不样。其中，左 旋咪唑的驱虫疗效是其消旋体的两倍，毒性低一半。二者的化学名均为：( s ) 一( 一) 一6 一苯基一2 ，3 ，5 ，一四氢昧唑并【2 ，1 - b 】噻唑盐酸盐 ( i i l l i d a z 0 【2 ，1 - b 】t l l i a z o l e ，2 ，3 ，5 ，6 一t e t r a h y d r 0 6 p h c n y l - ，m o l l l l y d m c h 蜊d e ，( s ) - 【1 6 5 9 5 - 8 0 5 1 ) 【4 9 1 。其结构式如下： ( + )h a 英文名：k v a m i s o l eh y d r o c b b r i d e ；l - t c t r a m i s o lh y d r o c h o r i d e 分子式为：c 1 l h l 2 n 2 s h a 相对分子质量：2 0 4 7 6 本药品于1 9 6 7 年合成，国内于1 9 7 2 年开始生产酬。本品为白色或类白色 的针状结晶或结晶状粉末，无臭，味苦。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯 仿中微溶，在丙酮中极微溶解1 5 l l 。 3 1 2 乙醇 乙醇( e t l l a n o l 或e t h y la l c o h 0 1 ) 俗称酒精，是一种具有香味而刺鼻的无色 透明液体。分子式为c 2 h 6 0 ，相对分子质量为4 6 0 7 【删。早在1 8 2 5 年首次用 乙烯和硫酸制得了乙醇【6 ”。乙醇在常温下是一种易燃，易挥发的无色透明液体， 其物理化学性质主要取决于分子中羟基基团，它使醇分子带有极性f 6 2 彤】。 3 2 技术指标 本课题研究盐酸右旋咪唑的消旋化工艺，产物的比旋光度值是一个重要的技 术分析指标。原料盐酸右旋昧唑游离碱的比旋光度值为+ 6 6 0 左右。经过消旋化 1 7 反应后，消旋体的质量标准较理想值为：【d 】+ 2 0 。 3 3 消旋化工艺机理 根据消旋化机理，由于a 不对称碳原子上的活泼氢在碱性介质中容易离去 而形成不稳定负碳离子，经过共振重排为没有手性征的碳原子构型，也即d 咪 唑游离碱中的a 一碳原子构型由s p 3 杂化构型共振为s p 2 杂化构型，当重返s p 3 杂化构型时，部分构型发生翻转，形成i 广咪唑游离碱，从而产生消旋化现象【“删。 右旋咪唑游离碱消旋化机理示意图见图3 1 。 越 加热 图3 - l 右旋味唑游离碱清旋化机理示意图 f i g 3 一lt h e c h a r t o fm e c h a n i s mo f 柏c e m a t e 3 4 试验的主要设备仪器和药品 本课题使用的主要仪器和试剂分别见表3 1 和表3 2 。 表3 一l 实验试剂一览表 t a b 3 1r e a g e n bo fc x p e d m e n t s 1 8 表3 2 实验仪器一览表 髓b 3 - 2 a 即a m t i l so f “p c r i m e n t s 3 5 试验的操作步骤和工艺流程图 3 5 1 操作步骤 将定量的原料右旋咪唑游离碱( 也即d 川湿品) 装入5 啊l 的烧瓶中，并 向烧瓶中加入一定质量的n a 0 h 以及一定体积比的乙醇与水的混合液作为溶剂。 在溶液温度8 0 、真空度0 0 6 5 m p a 的条件下进行减压回流进行消旋化反应。其 中以测量其比旋光度为中控化验的标准。这一部分为消旋化反应过程，接下来就 是成盐过程。用移液管将反应瓶中的上清液抽入广口烧瓶中，降温至1 8 ( 使 用冰盐液体冷却) ，同时滴加盐酸( 浓度大于3 0 ) ，同时严格控制过程的p h 值 始终维持3 。待p h 值稳定在3 时，然后降温于零摄氏度以下成盐。最后进行抽 滤，分离，同时用少量乙醇淋洗广口烧瓶两次，并将淋洗液一并倒入抽滤瓶中进 行抽滤，滤饼为外消旋四咪唑。 3 5 2 工艺流程 试验的工艺流程见图3 2 。 测旋光度 成盐厂_ 一一离心抽滤 图3 2 工艺滚程示意图 f 培3 - 2 1 1 l cc l l a r i o f t e c b n i c s p f o c e 髓 1 9 一成晶 3 6 试验方案 以最终产品的比旋光度为主要评价指标，其反应的主要影响胤索有消 蕤识爱应对鬻、溶麓中乙醇尚零豹魄镶窝鬣氧馥镳豹翱入量。霹上述因素， 分别进行了单因索试验和正资试验，以便确定最优化工艺条件。 3 。7 单因素斌验 根据文献报道，为找到试验的最佳操作点，选定消旋时间、飙氧化钠 的加入量、乙醇与水的体积比为消旋化反应的影响因索进行单因索试验。 3 7 ；粪藤霹闲瓣愆旋舞鏖瓣彰糖 在本次单因索实验中，为了考察消旋时间对比旋光度的影响，首先固 定取原料盐酸表旋眯唑游离碱2 姆、氢氧化钠8 铅、秀弱入反盛体系的乙醇 与农的体积魄l ：l ，然后努潮在不同匏清旋时闻下避苻试验，试验结果觅 图3 3 。 1 2 l o 8 6 4 2 o l1 522 534 回流消旋时间，h 塑3 _ 3 圈滚湾蓑鞋闻鸯魄超光褒耱关系 f i 舀3 3 托l a t i 蚰0 fd l 删u 髓c e 礴c e m a t et i m e 蛐dd e 搿端o f 璃黝a t 搴 由图3 3 可以看出，随着消旋时间的增加，反应系统的比旋光度开始降低， 嚣农淤旋对闼达到定对闽对，魄旋光疫豹毯降至最低德嚣会呈现上升趋势。褥 到溺旋时间的适窳值为2 5 h 。 3 7 2 氢氧化钠加入量对比旋光度的影响 蒸予溪旋绽爱痤戆辊理惹在碱洼嚣境下透牙豹，嚣嚣瘟该兖分考虑氢 氧化钠加入量对反应的影响，试验中固定阐流消旋时间为1 h ，加入反应体 系的乙醇与水的体积比为l ：1 ，将氢氧化钠的加入量作为变动因繁进行试 髓装瑙越 验。试验结果见图3 4 。 234567 氢氧化钠加入量对比旋光度的影响，g 图3 _ 4 氢氧化钠加入量与比旋光度的关系 f g 3 - 41 1 l er e l a t i o n0 fs o d i 啪h y d r o x j d cq u a m i t y 蛐dd e g r e eo fm m a t c 由图3 4 可以看出，随着氯氧化钠的加入质量的增加，反应系统的比旋光 度明显降低，在加入质量达到一定时，量的增加再不能引起比旋光度的显著降低。 得到合适的氢氧化钠加入量为3 0 置。 3 7 3 乙醇与水的体积比对比旋光度的影响 为了考察加入反应体系的乙醇与水的体积比对反应的影响，实验选定 氢氧化钠加入量8 9 ，回流消旋时间为l h ，将加入乙醇与水的体积比作为 变动因素进行试验，试验结果见图3 5 。 己醇与水的体积比 图3 5 乙醇与水的体积比与比旋光度的关系 f i g 3 5t b er c l a t i o no f t h e 糟i eo f b u 墩o f e t h a n 0 ia n dw a t e rt od e g r e eo fr a c e m a t e 由图3 5 可以看出，随着乙醇与水体积比的增加，反应系统的比旋光度明显 增加，在加入体积达到一定量时，量的增加再不能引起比旋光度的显著增加，相 9 8 7 6 5 4 3 2 1 o 越装鞋芷 谜米塔丑 反却使其稍有降低。同时得到乙醇与水的适宜体积比为3 ：1 。 3 8 正交实验 3 8 1 正交实验 通过单因素试验已经确定了各个影响因素的大致范围，但是消旋时间、氢氧 化钠和乙醇与水的体积比以及溶剂的加入量这四个因素之间相互交叉影响，尚需 讨论。因此选择i “3 4 ) 正交表进行正交试验，对这四个因素进行进一步的优选。 正交实验的水平表如表3 3 所示。 表3 3 正交实验水平表 t a b 3 - 3f a d o r so f o r t h o g o n a le x p e r j m e n t s 因素 a ( 消旋时间) b 州h 质量)c ( 乙醇：水)d ( 溶剂加入 水平 ( 1 1 )( m l ) 量x m l ) l1 02 o1 ：14 0 2 3 1 5 2 0 3 0 4 0 2 ：1 3 ：1 6 0 8 0 正交试验的安排及试验结果见表3 4 。 衷3 - 4b ( 3 4 ) 正交表 t a b 3 4 r kc h a r to f o r t l l o g o n a l a 1 1 0 a 1 1 0 a 1 1 0 a 2 1 5 a ，1 5 a 2 1 5 a 3 2 0 a 3 2 o b 1 2 0 b 2 3 o b 3 4 0 b 1 2 0 b o 0 b 3 4 o b 1 2 0 b 2 3 o c 1 1 ：1 c 2 2 ：1 c 3 3 ：1 c 2 2 ：1 c 3 3 ：1 c 1 1 ：l c 3 3 ：1 c 1 1 ：l d 1 4 0 d 2 6 0 d 3 8 0 d 3 舳 d 1 4 0 d z 6 0 d 2 6 0 d 3 8 0 + 8 1 0 + 1 1 0 2 + 3 7 0 + 4 踟 + 3 2 0 + 1 5 0 4 + 5 9 8 + 6 1 2 加1 4 7 6 6 6 9 1 4 7 2 1 2 4 0 2 4 2 8 4 4 6 2 3 0 3 2 5 6 5 加3 3 8 9a 3 2 0b 3 4 0c 2 2 ：1d 1 4 0 + 4 7 02 71 2 8 1 2 3 “ ” 弘 钇 船 篮 ” 弘 1 2 3 4 5 6 7 8 表3 - 6 四因素不同水平的比旋光度的影响 n b 3 6 t h ee 彘c t o f f o i l r f h 咖稻v a r y l e v e l s t o d e g 聘e0 f 雌c e m a t e 由