（有机化学专业论文）酰胺缩醛在杂环化合物合成方面的应用研究.pdf

西北大学硕士学位论文 独创性声明 y 6 2 3 8 9 4 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中加以特别标注和致谢的地 方外，论文巾不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得西北大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示感榭。 学位论文作者：工翠玲 签字日期：2 0 0 4 年石月，日 西北大学硕士学位论文 摘要 用酰胺缩醛和胺，氨基甲酸酯、酰胺类以及台活性甲基、亚甲基的化合物进 行反应，合成l ，2 ，4 一三唑酮5 、l ，2 ，4 一三唑、1 , 4 ，7 ，1 0 - - 四氮杂十二烷、异嚼唑、 毗唑衍生物和吲哚等十三个杂环化合物，这些含氮杂环大多都有良好的生理活 性广泛应用于医药、农药等精细化工领域。 创新地用n ，n 一二甲基甲酰胺二甲基缩醛( d m f d m a ) 和氨基甲酸乙酯反 应，制备出了三个1 位取代l ，2 ，4 一三唑酮5 及母环，对合成条件进行了优化， 用乙酸作溶剂，物料比l ：l ( 物质的量) ，在1 0 0 反应2 h ，反应产率为7 6 。 对酰胺缩醛和非氮取代伯酰胺反应合成l ，5 位取代l ，2 ，4 一三唑的实验条件进行了 优化，筛选出了关环反应的最佳条件，用7 0 乙酸水溶液作溶剂，物料比1 ：1 ( 物质的量) ，在9 0 反应3 h ，产率可达到9 5 ，比文献报道产率5 6 高出约 4 0 。用d m f d g , a 和三乙撑四胺作起始原料，通过三步反应，得到1 , 4 ，7 ，1 0 四氮 杂十二烷( c y c l e n ) ，中间体“双咪唑啉”的合成产率9 0 ，扩环反应产率7 8 ， 水解反应产率8 4 。对n ，n 一二甲基甲酰胺二乙基缩醛( d m f d e a ) 和含活性亚 甲基的化合物乙酰乙酸乙酯的反应进行了研究，并对其实验条件进行了优化，选 出了以异丙醇为溶剂合成异嗯唑及吡唑衍生物，l 一苯基一5 一甲基一吡唑一4 一 羧酸乙酯的关环产率达到9 7 8 。在酰胺缩醛和含活性甲基的化合物的反应中。 研究了邻硝基甲苯和缩醛的反应，采用了n ，n 一二甲基甲酰胺二正丙基缩醛提高 反应温度、用四氢吡咯作阻聚剂，还原后合成出了吲哚母环。两步反应总产率达 到7 5 。通过元素分析、i r 、h n m r 、m s 等分析手段，对上述合成的十三个杂环 化合物进行了表征。 关键词：酰胺缩醛：合成：1 , 2 ，4 一三唑酮一5 ；l ，2 ，4 一三唑：1 , 4 ，7 ，1 0 - - 四氮杂十二 烷；异嚼唑；吡唑：吲哚 来髦卿嗜、苷帅问 垒文公柱 西北大学硕士学位论文 a b s t r a c t 1 2 ，4 一t r i a z o l i n 一5 一o n e ，1 2 , 4 一t r i a z o l e 1 4 7 ，10 一t e t r a a z a c y c l o d o d e c a n e ，i s o x a z o l e ，p y r a z o l e ，i n d o l ea n dt h e i rd e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e db yt h er e a c t i o no f f c i r m a m i d ea c e t a l sw i t hc a r b a m a t e s ，a m i d e s ，a m i n ea n dc o m p o u n d sw i t h r e a c t i v e m e t h y lo rm e t h y l e n e t h e s en i t r o g e n h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw i t h i n t e r e s t i n gp h a r m a c o l o g i c a l a c t i v i t i e sh a v eb e e n w i d e l y u s e di n m e d i c i n e ， p e s t i c i d e sa n d o t h e rf i n e c h e m i c a lf i e l d s an o v e lm e t h o do fp r e p a r i n gt h r e e1 一s u b s i t u t e d 一1 。2 4 - t r i a z o l i n 一5 - o n e sa n d t h e i rm o t h e r r i n g w a s p r e f e r r e db yt h e r e a c t i o no fd m f d m aa n d e t h y l c a r b a m a t e 【n ( d m f d m a ) ：n ( e t h y lc a r b a m a t e ) = 1 ：1 】c y c l i z a t i o n o ft h e i n t e r m e d i a t ei na c e t i ca c i da t10 0 f o r2 hi n7 6 y i e l d 1 5 - d i s u b s t i t u t e d 一1 ，2 。4 一 t r i a z o l ew a s p r e p a r e d b y t h er e a c t i o no fd m f d i m e t h y l a c e t a la n d n n o s u b s t i t u t e da m i d e st h ec v c l i z e dr e a c t i o nw a sc a r r i e do u tb yr e a c t i v e m a t e r i a l sa tm o l a rr a t i o1 ：1 i n7 0 a c e t i ca c i ds o l u t i o na t9 0 cf o r3 h g i v i n g 9 5 y i e l d t h ey i e l di sa b o u l4 0 m o r et h a nt h e1 i t e r a t u r ev a l u eo f5 6 1 ，4 ，7 10 一t e t r a a z a c y c i o d o d e c a n e ( c y c l e n ) w a ss y n t h e s i z e db yd m f d m aa n d t e t a t h r o u g ht h r e e s t e pp r o c e d u r e t h ey i e l do f “d i i m i d a z o l i n e ”i n t e r m e d i a t e w a s9 0 t h ey i e l do ft h er e a c t i o no fe n l a r g e d r i n g a n db a s i ch y d r o l y s i s s e p a r a t e l yw a s7 8 ，8 4 t h er e a c t i o no fd m fd i e t h y la c e t a l ( d m f d e a ) w i t h e t h y la c e t o a c e t a t e sh a v i n gr e a c t i v em e t h y l e n ew a ss t u d i e di s o p r o p y l n o lw a s c h o o s e da ss o l v e n ti nt h ep r e p a r a t i o no fi s o x a z o l e sa n dp y r a z o l e s ，e s p e c i a l l y g i v i n gt h eh i g hy i e l do f9 7 8 i np r e p a r a t i o no f5 - m e t h y l - p y r a z o l e 一4 一c a r b o x y l - a t e i n d o l ew a sp r e p a r e db yd m f d i n p r o p y la c e t a la n d2 - n i t r o t o l u e n eh a v i n g r e a c t i v em e t h y l ，w h i c hi n v o l v e su s i n gd m f d i n p r o p y la c e t a li n s t e a do fd m f d i m e t h y l a c e t a lt o i m p r o v e t h er e a c t i o n t e m p e r a t u r e ，p y r r o l i d i n e a s a n t i p o l y m e r i z a t i o na g e n t ，a n dr e d u c t i v ec y c l i z a t i o n t h eo v e r a l ly i e l do ft h e t w os t e p sw a s7 5 t h ir t e e np r e p a r e dc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yl r h n m r m sa n de l e m e n t a la n a l y s i s w a n g c u i l i n g ( o r g a n i cs y n t h e s i s ) d i r e c t e db yl i uy i - f e n g k e y w o r d s ：a m i d ea c e t a l ；s y n t h e s i s ；1 ，2 ，4 一t r i a z o l i n 一5 一o n e s ；1 2 4 一t r i a z o l e s ； 1 ，4 ，7 ，1 0 一t e t r a a z a c y c i o d o d e c a n e ：i s o x a z o l e s ；p y r a z o l e s ；i n d o l e s 西北大学硕士学位论文 第一章总论 第一节酰胺缩醛的化学 自从1 9 5 6 年m e e n w i n 等首次报导了n ，n - 二甲基甲酰胺二甲基缩醛的制备以 束，酰胺缩醛( a m i d ea c e t a l ) 作为高活性的中间体，己被广泛用于有机合成， 特别是在杂环化合物合成方面表现出特有的双活性基团成环试剂的优异性。 酰胺缩醛类的结构通式为： r 2 r 1 i o r r ! ，n c 吣瞵 8 5 h o 西北大学硕士学位论文 酰胺缩醛作为单碳给予体，可用于合成各种复杂化合物及仿生天然物质。用 酰胺缩醛可合成：l ，2 ，4 一三唑、l ，2 ，4 一三唑酮、氮杂大环、嘧啶、嘧啶酮、吲 哚、吡啶、喹啉、噻唑、咏唑酮、异嚼唑、1 ，2 ，4 一三嗪酮、吡喃酮、哒嗪、吡 嗪等系列的氮杂环衍生物，也可以合成含氧、硫的杂环化合物。这些杂环化合物， 大都具有良好的生理活性，在生命工程及其医疗、农药、含8 材料和其它精细化 工领域具有着广泛的应用。 从化学反应类型来分，酰胺缩醛在杂环化合物合成方面的应用可以分为以下 三个方面： 1 11 酰胺缩醛和胺、酰胺、氨基甲酸脂类反应，生成各种杂环 1 1 1 1 酰胺缩醛和胺反应生成甲脒中间体，再进行分子内亲核关环反应生成各 种杂环，或甲脒再和肼、羟胺、l ，2 ，一二卤代烷等含有两个活性基团的化合物加 长碳链，再进行分子内关环。酰胺缩醛不仅可以保护氨基，还可以在温和条件下 加长碳链，形成烯链。在杂环合成中此类反应很多”“”，例如吡啶 2 ，3 卜三唑啉 4 ，5 卜嘧啶酮一5 衍生物合成中就用到酰胺缩醛和氨的反应。 1 1 1 2 酰胺缩醛和酰胺反应制备杂环化合物“”，例如l ，2 ，4 一三唑衍生物的 合成，首先，缩醛和酰胺反应生成n ，n 一三取代甲脒，然后和苯肼环化牛成l ，2 ，4 一二唑衍生物。 oo 0 2 n 纩v 岂n h 2 拦未竖翌0 2 n f p g n c h - n ( c h 3 ) ： d m f1 2 0 c 15 h = = 一 q n 仑 西北大学硕士学位论文 l _ 1 1 3 酰胺缩醛和氨基甲酸或乙酸酯类反应生成含氯杂环。酰胺缩醛和氨基乙 酸酯反应生成的双活性基团中间体：n n - 二甲基一n 一烷氧羰基亚甲基甲脒，再和 肼或取代肼反应关环。例如，1 ，2 ，4 一三嗪酮一6 。”的制备，反应式如f 所示。如 果和氮基甲酸酯反应则生成1 ，2 ，4 一三唑酮一5 。 o | l h 2 n c h 2 c o c h 3 o | | ( c h 3 ) 2 n c h 2 n c h o c h 1 1 2 酰胺缩醛和含有活性甲基、亚甲基的化合物反应 这是近几十年来，报导最多的合成杂坏的方法”，酰胺缩醛的作用楣当于 格氏试剂，但是酰胺缩醛反应条件简单、温和。酰胺缩醛具有两个活性基团，反 应活性高，和活性甲基、亚甲基反应生成甲脒中间体，可进一步反应、父环，而 格氏试剂与亚甲基反应后只加长碳链，不能进一步再反应。 例如：呋喃色酮衍生物的合成。 ( c h 3 ) 2 n c h ( o c h 3 ) n c h 3 、c h 3a c o h 1 1 3 酰胺缩醛和有羟基、巯基的化合物反应生成含氧、含硫的杂环化合物 上述呋哺色酮的合成，是缩醛生成的烯胺衍生物和羟基进行分了内关蚪，得 剑含氧杂明：的一个很好r 4 , 3 例子。又例如：邻苯二酚和d m f d m a 在：氯1 l 烷存 在】i 生成含氧j 不。 。幽 工嚣 。少 西北大学硕士学位论文 c h 2 c 1 2 - - - - - - - - - n ( c h 3 ) 2 c h ( o c h 3 ) 2 o - - n ( c h 3 ) 2 0 7 d m v d m a 和邻巯基苯胺反应可生成含硫杂环，反应式如下 n h ，( c h ，) 2 n c h ( o c h 3 ) 2 + - - j s h n - - - - c h - - n ( c h 3 ) 2 一( c h 3 ) 2 n h s h 1 顶 综上所述，酰胺缩醛作为反应中间体具有括性高、毒性低、反应条件温和等 优点，是合成杂环化合物理想的环化试剂。 第二节研究概况 近年来，含氮杂环化合物在医药、农药和其它精细化工领域的用途越来越广 泛，由于含氮杂环在人或动物体内不易受到代谢过程的破坏，以及良好的生物活 性，该类新药层出不穷。在物性方面，它们包括着诸如和导电性、超导电性、光 导电性等性质相关联的重要化合物。在染料及感光材料方面，氮杂环化合物具有 非常广泛的用处。在橡胶工业，氮杂环化合物，如：哌啶衍生物，可用作抗氧剂 及硫化促进荆。近年来，氮杂环高分子材料，在高新技术领域，如生物膜等，取 得了广泛的应用。基于含氮杂环化合物的重要性，有关氮杂环的合成方法一直足 合成化学的热门研究课题。另外，从上述酰胺缩醛的化学可知，该类物质反应活 性很高，极易和含活泼氢的物质反应，是一个理想的单碳给予体和关环剂，因此 本项研究课题的目的也就是寻求或完善利用酰胺缩醛合成各类含氯杂环化台物 的 浊。我们用酰胺缩醛作原料，合成了六类含氮杂环化台物：1 ，2 ，4 一三哗酮一5 ： l ，2 ，4 一三哗；l ，4 ，7 ，1 0 一四氮杂十二烷；吲哚；异咏哗及毗哗，具体情况分别叙 述蜘j 卜： 1 2 1 1 ，2 4 - 三唑酮一5 的合成 。 l ，2 ，4 一三哗酮5 及其衍生物在医药，农药及含能材料方面有着广泛的用途。 西北大学硕士学位论文 首先，在医药。”_ 。“方面，l ，2 ，4 一三唑酮一5 可以用作抗抑郁剂，退热剂，同时具有 抗感染性及镇痛作用。其次，在农药。“1 ”方面，三畔酮及其衍生物由于具有高效 的杀菌性，内吸性好等特点，广泛用于防止植物、果树的白粉病及锈病。另外 l ，2 ，4 三畔酮一5 及其衍生物由于其高密度性、低感度及良好的爆轰性等性能 在含能材料方面可望被用作炸药、推进剂等。“”。基十l ，2 ，4 - - 哗n - 5 及其衍 生物的广泛用途，我们对其合成方法做了较深入的研究，文献报道的合成方法。”。 ”1 有：( 1 ) 氨基脲法，由氨基脲盐酸盐和l 千l 酸缩合，得到1 ，2 ，4 一三唑酮一5 母环。 ( 2 ) 酰氯法，先用酰氯和氨基甲酸酯反应生成中间体n 一酰基取代氨基甲酸酯，然 后和肼缩合、关环后得到l ，3 一二取代一l ，2 ，4 一三唑酮一5 。反应式如下： r艮c，+nhi邑一，。畸娶nh娶。c：h。+hc- o ch e c 1 + n h f c 一25 。k r c n n 、厂u 。2 n 5 。 o r r 岂一n h o & - o c ：h 。 + r 洲h z r 一鬯n c - 5 - 才，祷蒋体，t 口) 裂法扫 矿乇扎t 有劾成分：寸b 抗炎症剂 p j m 平2 1 5 0 6 9 1 9 9 0 5 m a r i aa r g e s e ，g i o r g i or i p a ，a l e s s a n d r os c a l a p r o c e s sf o rt h ep r e p r a t i o no f t e t r a a z a m a c r o c y c l e s p u s61 1 45 2 1 ，2 0 0 0 0 9 0 5 6 i l e i n ze i l i n g s f e l d ，m a t t h i a ss e e f e l d e r ，h a n sw e i d i n g e r s y s t h e s e nm i ta m i d c h l o r i d e n ，i j c h e m b e r ，1 9 6 3 。9 6 ：2 6 7 1 2 6 9 1 7 刘毅锋，张娟脒的合成及应用研究进展 j 化学通报，1 9 9 6 ，( 1 1 ) ：l 5 8 c o l o g n ehk ，m o n h e i mnm ，c o l o g n egm ，e ta 1 p r o c e s sf o rt h ep r e p a r a t i o no fa m i n o - m e t h y l e n ec o m p o u n d s p u s54 0 18 6 9 ，1 9 9 5 0 3 2 8 9 手晓勇，禅1 i 祥，郭子建1 ，4 ，7 ，1 0 - 四氮杂十二烷及其衍生物的合成 j 有机化学， 2 0 0 3 ，2 3 ( 2 ) ：1 2 9 1 3 8 1 0 刘全忠，焦天权，蒋晓慧某些含氮杂环烷衍生物的合成 j 化学通报，2 0 0 0 ，( 9 ) ： 4 卜4 2 1 1 李家明，张宪美，查大俊来氟米特的合成【j 中国医药工业杂志，2 0 0 2 ，3 3 ( 2 ) ：5 3 - - 5 5 ( 1 2 d a m b r ate 1 一 ( 4 - m o r p h o l i n y l ) a l k y l 一i h i n d o l e su s e f u la sa n a l a e s i c sa n d p r e p a r a t i o nt h e r e o f p ，e p02 7 82 6 5 ，1 9 8 8 - 1 0 - 0 6 4 8 西北大学硕士学位论文 第四章结论 本文探讨了酰胺缩醛在杂环合成方面的应用，以酰胺缩醛为原料合成了六类 氮杂环化合物，这些含氮杂环化合物大都具有生物活性，在医疗、农药等方面有 着十分重要的用途。较为深入的研究了合成方法、反应机理和反应条件对产率的 影响，通过元素分析、i r 、h n l r 、m s 等，对合成出的化合物进行了表征。 4 1 用d m 卜d m a 和氨基甲酸乙酯作起始原料合成1 位取代1 ，2 ，4 一三唑酮一5 及其衍生物，关环反应条件为：物料配比1 ：1 ( 物质的量) ，反应溶剂为乙酸， 反应温度1 0 0 ，时间2 h 。反应产率7 6 左右。 4 2 用苯甲酰胺和酰胺缩醛反应，先生成三取代甲脒中间体，然后，进行关 环反应，反应条件为：物料比为1 ：1 ( 物质的量) ，反应溶剂为7 0 乙酸水溶液， 反应温度9 0 c ，时间3 h ，产率9 5 。可合成l ，5 位二取代1 ，2 ，4 三唑衍生物或 l ，3 ，5 位三取代l ，2 , 4 三唑。 4 3 用d m f d m a 和t e t a 作起始原料，通过三步反应，得到1 , 4 ，7 ，1 0 四氮杂 十二烷( c y c l e n ) ，中间体“双咪唑啉”的合成产率为：9 0 ；扩环反应产率：7 8 ； 水解反应产率：8 4 。该方法原料易得，廉价，条件温和，也不需要催化剂，操 作方便，是实验室规模合成c y c e l l 较为理想的方法。 4 4 d m f b e f i 和乙酰乙酸乙酯作起始原料，以异丙醇为溶剂，分别以盐酸 羟胺、苯肼为关环剂，在8 0 c 反应1 h ，合成异嚼唑，吡唑衍生物是较为理想的 实验条件，异嗯唑合成产率7 4 ，吡唑衍生物合成产率8 0 9 7 。 4 5 d m f 作溶剂，邻硝基甲苯和d m f 二正丙基缩醛在1 2 0 c 反应，生成烯胺 中i 日j 体，在经过胺交换、还原和碱性环化，得到吲哚，总产率可达到7 5 。如 邻硝基甲苯苯坏上存在其它吸电子基团，如烷氧基、酰基和卤原子等，则更有利 于烯胺中间体的生成，吲哚衍生物的合成产率更高。 西北大学硕士学位论文 致谢 本论文是在我的导师刘毅锋、张娟老师的悉心指导下完成的。在三年的研究 生生活中，老师们严谨的治学态度、精湛的实验技能、丰富的研究经验、踏实的 工作作风，使我的业务知识更加完善，实验技能也得以很大提高。老师高尚的人 格、乐观向上的生活态度、乐于助人的优秀品质，时时感染着我，使我学到很多 做人的道理。从论文的选题、写作到定稿，都倾注了老师无数的心血，在此，谨 向我的两位导师表示崇高的敬意和衷心的感谢! 衷心感谢化学所和化学系的各位老师在这三年给我的关心与帮助。感谢化学 系测试中心的老师，是他们帮助我完成了化合物的测试工作。感谢化学系资料室 的老师，为我查阅资料提供了很多方便。 感谢我的父母、丈夫、儿子及所有亲人，感谢他们在我求学道路上给予我的 关爱、理解与支持，是他们一直鼓励着我努力向上。 感谢黄静、李华对我的信赖与帮助。感谢我的各位同学及朋友，是她们陪伴 我