药理学血液系统药物.ppt

作用于血液及造血系统的药物,1,一旦这种平衡遭破坏就会出现血栓性或出血性疾病。,凝血与抗凝系统,生理情况机体内血液凝固、抗凝血物质的作用和纤维蛋白溶解过程，经常保持在动态平衡状态，从而保证循环重血液不断流动，实现血液的各项功能。,2,血栓形成(Thrombosis),血管壁损伤、内皮细胞的损伤，抗栓能力减弱动脉粥样硬化、动脉炎、静脉内膜炎、高脂血、高血压、免疫反应血液成分改变，血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成血流状态的改变：缓慢、停滞、局部形成涡流,3,血小板释放化学介质,血小板粘附在受损内皮表面,+,血浆中凝血因子被激活,凝血酶原(II),凝血酶(IIa),纤维蛋白原(I),纤维蛋白,1,2,3,4,血栓形成过程,血管内皮细胞损伤，暴露内皮下胶原,血小板粘附、脱颗粒,血小板聚集，纤维蛋白凝块形成,1,3,2,血小板黏附-活化聚集-血液凝固、纤维蛋白形成,4,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Ka,Pre-K,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2+血小板磷脂,a-a复合物,a,a,Ca2+磷脂,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块（难溶）,Ca2+,a,、PL,Ca2+,组织损伤,a,凝血过程,a,Ca2+,5,血栓形成过程,6,血栓的电镜照片,A：凝血酶+纯化的纤维蛋白原（Magnificationbar：5m）B：血凝块（erythrocytesandleukocytesaretrapped.Magnificationbar：10m）,7,血管壁损伤胶原暴露,凝血过程启动,颗粒释放,血小板粘附,ADP,花生四烯酸,PGG2PGH2,TXA2,PGI2,IIa,cAMP,ATP,AC,PLA2,纤维蛋白原,纤维蛋白,COX,血小板内,血管壁内,纤溶酶原,纤溶酶,溶解,血小板聚集,抑制,+,8,影响血栓形成药物的作用环节,影响凝血因子的激活（抗凝血药）影响血小板的活化（抗血小板药）影响纤维蛋白的生成（纤维蛋白溶解药）,9,第一节、抗凝血药,肝素香豆素类,10,一、肝素(Heparin)注射用抗凝血药,硫酸化的糖胺聚糖的混合物，带大量的负电荷（抗凝作用基础），呈强酸性。平均分子量为15kD（5kD-40kD）。,特效解毒剂：鱼精蛋白（碱性，强正电荷）。,体内、体外均有抗凝作用。,11,【体内过程】1、给药途径：静脉给药(胃肠道给药无效)2、血浆蛋白结合率：803、代谢：肝脏，经肝素酶分解4、t1/2：个体差异大，因剂量而异5、排泄：肾,12,【药理作用】增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用（1000倍）。,产生以下作用：1、抑制凝血酶原激活物的形成2、抑制凝血酶，阻碍纤维蛋白的形成3、抑制凝血酶，阻止血小板凝集与黏附,ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa,XIa,XIIa,激肽释放酶和纤溶酶等。,13,肝素抗凝作用特点,体内外均有作用体内给药方式为静脉注射给药作用强大（增强ATIII活性1000倍）作用迅速10min内即见明显作用，维持3-4h。,14,【药理作用】,抗凝作用外，肝素还具有：,使血管内皮释放脂蛋白酯酶和三酰甘油酶，水解血中乳糜微粒和VLDL，发挥降血脂作用。,抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用。,15,【临床应用】1、血栓栓塞性疾病2、弥散性血管内凝血3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。4、体外抗凝心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝,16,【不良反应】1、自发性出血轻度：停药即可重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白2、血小板减少症(5-6%；与免疫反应有关)3、其他骨质疏松、脱发、可逆性秃头、早产及死胎（孕妇）；过敏反应（皮疹、发热、哮喘等）4.禁忌症,17,肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司,匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等,合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他,尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲,类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和,硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化,酶抑制剂合用可引起高血钾。,【药物相互作用】,18,低分子量肝素（Lowmolacularweightheparin,LMWH）分子量：6.5kD来源：普通肝素分离或降解后分离得到特点（与普通肝素相比）：1、出血危险减少：选择性抗Xa/IIa活性2、不易引起血小板减少：对PF4的抑制作用减少,19,常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等，用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。,20,华法林(warfarin)、双香豆素（dicoumarol）,二、体内抗凝药,香豆素类（维生素K拮抗药）,【药理作用】体内有抗凝作用，无体外抗凝作用。机制：竞争性拮抗维生素K，从而使依赖于维生素K的凝血因子II,VII,IX,X的合成受阻。对已合成的凝血因子无阻断作用。经过8-12h发挥作用，1-3天达高峰。停药后作用持续数天。,21,【临床应用】,口服，用于防治血栓栓塞性疾病，如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。,【不良反应】,应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。胎儿畸形。,22,三、体外抗凝血药,枸盐酸钠,【作用机理】,通过络合Ca2+，降低血钙浓度，抗凝血。仅在体外起作用。,23,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Ka,Pre-K,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2+血小板磷脂,a-a复合物,a,a,Ca2+磷脂,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块（难溶）,Ca2+,a,、PL,Ca2+,组织损伤,a,凝血过程及抗凝血药作用靶点,a,Ca2+,肝素作用靶点,香豆素类作用靶点,枸盐酸钠作用靶点,24,血管受损,促凝血作用,血小板粘附、活化,暴露胶原,血管性血友病因子,血小板聚集,血小板GPIIb/IIIa活化,TXA2,凝血酶,ADP,第二节抗血小板药,COX,25,抗血小板药根据作用机制可分为：,抑制血小板代谢的药物，,阻碍ADP介导的血小板活化的药物；,凝血酶抑制药；,GPb/a受体阻断药。,26,小剂量(50-100mg/日):抑制血小板的COXTXA2抑制血小板聚集，防止血栓形成。注意：大剂量(300mg/日)或长期应用抑制血管内皮细胞中COXPGI2生成促进血小板聚集。,作用：,1、环氧酶抑制剂：阿司匹林(Aspirin),一、抑制血小板代谢的药物,用于防治血小板功能亢进引起的血栓栓塞性疾病。,27,2、TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药,利多格雷（ridogrel）强大的TXA2合酶抑制药，兼具中度的TXA2受体拮抗作用。对新形成的血栓疗效好。对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率与阿司匹林相当。不良反应较轻。,28,3、增加血小板内cAMP的药物,双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）,抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量。,激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性，使cAMP增多。,增强PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2的生成等发挥抗血小板作用。,29,血管壁损伤胶原暴露,凝血过程启动,颗粒释放,血小板粘附,ADP,花生四烯酸,PGG2PGH2,TXA2,PGI2,IIa,cAMP,ATP,AC,PLA2,纤维蛋白原,纤维蛋白,COX,血小板内,血管壁内,纤溶酶原,纤溶酶,溶解,血小板聚集,抑制,+,30,主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。单用作用弱，与阿司匹林合用效果好。不良反应有胃肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。,31,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物,噻氯匹定（ticlopidine）,抑制各种活化因子介导的血小板聚集粘附，防止血栓形成和发展,主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病，疗效优于阿司匹林。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。,32,水蛭素（hirudin）重组水蛭素（lepirudin）,水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。,三、凝血酶抑制药,33,四、血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药,封闭GPIIb/IIIa受体抑制纤维蛋白等与此受体结合抑制血小板的聚集。,阿昔单抗,非肽类的拉米非班、替罗非班及可供口服的珍米罗非班、夫雷非班、及西拉非班等,【作用】,34,PlaqueDisruption,ProcoagulantActivity,PlateletAdhisionandActivation,Collagen,vWF,PlateletAggregation,ConformationalActivationofGPIIb/IIIa,TXA2,ThrombinInhibitors,Thrombin,ADP,Ticlopidine,Aspirin,GPIIb/IIIaAntagonists,35,第三节纤维蛋白溶解药,纤维蛋白的交联,36,纤维蛋白溶解系统及纤维蛋白溶解药的作用机制,37,链激酶（Streptokinase，SK）,激活纤溶酶原激活因子激活纤溶酶原降解已形成的不溶性纤维蛋白血栓溶解。,【作用及机制】,【应用】治疗血栓栓塞性疾病。,出血性疾病，新近创伤，消化道溃疡，正在愈合的伤口，严重高血压者禁用。,【禁忌症】,38,阿尼普酶（anistreplase）,链激酶经改良后的第二代溶栓药。,溶栓作用强，维持时间长。,很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。,用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。,39,类似于链激酶。对新鲜血栓效果好。,尿激酶(urokinase),【作用及机制】,不同点：没有抗原性，不引起链激酶样的过敏反应；可直接激活纤溶酶原。,40,葡激酶（Staphylokinase,SAK）,分子量小（1.5kD）通过形成纤溶酶原-葡激酶复合物，进而激活血栓部位纤溶酶原，溶解纤维蛋白对富含血小板的血栓具有较强的溶解作用。极少发生出血和过敏反应。,41,选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。出血并发症少见。,组织型纤溶酶原激活剂（humantissue-typeplasminogenactivator，t-pA）,【作用机制】,42,第四节促凝血药,一、维生素K（vitaminK）,【药理作用】,维生素K是-羧化酶的辅酶，在肝脏中，参与凝血因子、的活化过程，使凝血因子前体蛋白分子第10个谷氨酸残基的发生-羧化作用，使这些因子具有活性，与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。,43,【临床应用】,梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血等患者,香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，,可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。,VK1、VK3肌注能解痉、止痛，可用于胆绞痛。,44,二、醋酸去氨加压素,暂时提高VIII因子和血管性血友病因子浓度。用于轻、中型VIII因子缺乏和I型血友病患者。,三、凝血酶,主要用于局部止血，如小血管、毛细血管、实质性内脏的出血，及外伤、手术、消化道等出血。,45,结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。,四、纤维蛋白溶解抑制药,氨甲苯酸、氨甲环酸,46,血管壁损伤胶原暴露,凝血过程启动,颗粒释放,血小板粘附,ADP,花生四烯酸,PGG2PGH2,TXA2,PGI2,IIa,cAMP,ATP,AC,PLA2,纤维蛋白原,纤维蛋白,COX,血小板内,血管壁内,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶药,溶解,血小板聚集,抑制,+,抗凝药,抗血小板药,促凝药,+,+,纤维蛋白原,47,定义：贫血是指循环血液中RBc和/或HB量低于正常值的一种病理现象。RBC（万/mm3）HB（g%）男450-55012.5-16女380-46011.5-15,第五节抗贫血药与造血细胞生长因子,一、抗贫血药,48,缺铁性贫血可用铁剂，巨幼红细胞性贫血可用叶酸和维生素B12治疗，再障是骨髓造血功能抑制所致，治疗比较困难。,（1）缺铁性贫血,贫血的类型：,（2）巨幼红细胞性贫血:主要由于缺乏维生素B12或叶酸所致,（3）再生障碍性贫血:,由于骨髓造血功能障碍所致。,49,1、铁制剂,铁是合成HB的重要原料，体内的铁约95%用于合成HB。也是肌红蛋白、细胞色素系统、过氧化物酶等不可缺少的成分。铁缺乏，引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血。,硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、马富酸亚铁,右旋糖酐铁、山梨醇铁,50,体内含铁量：成年男性为46mg/kg.w,女性30mg/kg.w。生理情况下机体排铁量很少，约1-2mg/日，铁代谢的最大特点是其体内保留度高。,每天从食物中摄入20-30mg的铁可基本满足机体的需要。,51,造成缺铁的原因：（1）营养不良、需要量摄入量（生理需要量：1-1.5mg/d）（2）铁吸收障碍(如胃肠疾病胃Ca,胃酸缺乏,慢性腹泻等)；（3）长期病理性失血如寄生虫、痔疮、月经过多等。,52,吸收形式与部位：口服铁剂以无机Fe2+形式在十二指肠及空肠上段吸收。（食物中的铁均为Fe3+）转运：吸收直接进入骨髓供造血使用，或以铁蛋白形式储存。消除：从肠粘膜细胞脱落，经胆汁、尿液、汗液排出。,【体内过程】,53,铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合，形成血红素，后者与珠蛋白结合，形成血红蛋白。,【药理作用】,54,【临床应用】,对慢性病理性失血，必须病因同治。,治疗缺铁性贫血，疗效较佳。P.O铁剂一周，血液中的红细胞即可上升，10-14天达高峰，2-3W后HB明显上升。但达正常值需1-3个月。为使体内铁贮恢复正常，待HB正常后尚需减半量继续服用2-3m。,55,【制剂类型及选用】,（1）硫酸亚铁：片剂，吸收率高，适用于一般人的轻、中度缺铁性贫血。（2）枸檬酸铁胺糖浆：吸收率低但刺激小，用于不能吞服片剂的小儿。（3）右旋糖酐铁：针剂，适用重症患者或口服不能耐受者。,56,【不良反应】,胃肠道反应多见，饭后服可减轻；引起便秘，铁与肠腔中硫化氢结合，硫化氢对肠壁的刺激减少而致便秘；肌注可致局部刺激疼痛；过量可致铁中毒。,57,小儿服用1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。急救措施为以磷酸盐或碳酸盐洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。,58,2、叶酸,叶酸缺乏则一碳基团缺乏，影响核苷酸的合成，最明显的是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，导致DNA合成减少，细胞分裂与增殖抑制。由于对RNA和蛋白质合成影响较少，使细胞DNA/RNA比值下降，出现细胞增大、胞浆丰富、细胞核中染色质疏松分散。红细胞最为明显，表现为巨幼红细胞性贫血。,59,【临床应用】治疗各种原因引起的巨幼红细胞性贫血，尤其对营养性巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿期巨幼红细胞性贫血疗效好。,60,3.维生素B12为含钴复合物，富含于动物的肝、肾、心脏以及蛋、乳类食品。药用的维生素B12为氰钴胺和羟钴胺。人体维生素B12必须从外界摄取，为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。,61,【体内过程】维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合，才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。,62,【药理作用】维生素B12从5-甲基四氢叶酸获得甲基，促进四氢叶酸的循环利用。因此维生素B12缺乏会导致叶酸的缺乏。,维生素B12缺乏时，甲基丙二酰辅酶A积聚，合成异常脂肪酸，而影响正常神经鞘磷脂合成，出现神经损害症状。故有神经症状的巨幼红细胞性贫血必须用维生素B12治疗。,63,【临床用途】主要治疗恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。也可作为神经系统疾病、肝脏疾病的辅助治疗。,64,二、造血细胞生长因子,红细胞生成素粒细胞集落刺激因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,65,由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白激素，含166个氨基酸（MW34KD），可基因工程合成。能刺激红系干细胞生成和成熟，使网织细胞从骨髓中释放入血。,1、红细胞生成素,【药理作用】,66,用于慢性肾功能不全、肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起的贫血。不良反应有血压上升、注射部位血栓形成以及流感样症状。,【应用】,67,2.粒细胞集落刺激因子【药理作用】血管内皮细胞、单核和成纤维细胞合成的糖蛋白。能促进粒细胞成熟；刺激成熟粒细胞从骨髓释出；增强粒细胞趋化及吞噬功能。,68,临床用于肿瘤化疗、放疗引起骨髓抑制，也用于自体骨髓移植。对再生障碍性贫血、骨髓再生不良也有效。可升高中性粒细胞，减少感染发生率。,【临床应用】,69,患者耐受良好，略有轻度骨骼疼痛，长期静脉滴注可引起静脉炎。应在化疗药物应用前或后24小时应用。,【不良反应】,70,3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,在T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞均有合成。可刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种细胞的集落形成和增生。,【药理作用】,71,同GCSF，也