（应用化学专业论文）盐酸2芳基2吗啉醇和盐酸2芳基吗啉的合成研究.pdf

己00 t h es t u d yo ns y n t h e s i so f 2 - a r y l 2 - m o r p h o l i n o lh y d r o c h l o r i d ea n d 2 - a r y l m o r p h o l i n eh y d r o c h l o r i d e w u h o n g y a n at h e s i ss u b m i t t e di np a r t i a ls a t i s f a c t i o no ft h e r e q u i r e m e n t sf o rt h ed e g r e eo f m a s t e ro f e n g i n e e r i n g a p p l i e dc h e m i c a l i nt h e g r a d u a t es c h o o l o f h u n a nu n i v e r s i t y s u p e r v i s o r p r o f e s s o rh ua i x i n o v e m b e r , 2 0 0 4 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成 果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表 或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式 标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名： 朱滋 日期：卫矸年i 。月 7 e l 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向 国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权湖 南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 l 、保密q ，在5 年解密后适用本授权书。 2 、不保密口。 ( 请在以上相应方框内打“、”) 作者签名： 导师签名： 日期：帅i 工月7 同 e l 期：勿群年口月8r 岩彦丫娥吁 昊铆 目录 摘要i a b s t r a c t 】 】 第l 章绪论l 1 12 芳基2 吗啉醇研究进展5 1 2 2 芳基吗啉研究进展6 1 3选题与研究内容7 第2 章盐酸2 芳基2 吗啉醇的合成1 0 2 1实验部分13 2 2 结果与讨论2 2 2 3反应机理2 5 2 4 结构与表征2 5 2 5小结：2 6 第3 章盐酸2 芳基吗啉的合成2 8 3 1实验部分3 2 3 2 结果与讨论3 8 3 3l e u c k a r t w a l l a c h 反应机理4 4 3 4 结构与表征4 5 3 5小结4 6 结论4 7 参考文献4 9 致谢5 3 附录a ( 攻读学位期间所发表的学术论文)5 4 附录b 1 ( 化合物一览表) 5 5 附录b2 ( 谱图部分)5 7 位论文 摘要 2 - 芳基2 吗啉醇类化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物能够用于治疗：抑郁 症、注意力缺乏活动亢进失调( a d h d ) 、肥胖症、偏头痛、疼痛、性功能障碍、帕金 森症、阿尔茨海默病( 早老性痴呆症) 、对可卡因或尼古丁( 特别是烟草的) 产品成瘾 等。2 芳基吗啉类化合物也是一类潜在的抗抑郁药。为了寻找药效更好、毒副作用较小 的食欲抑制药、精神振奋药，我们在参考相关制备2 芳基2 吗啉醇及其衍生物、2 芳基 吗啉及其衍生物的文献的基础上，通过对已知的具有药物活性的化合物进行修饰、设计 并合成一系列的新颖的盐酸2 芳基2 吗啉醇和盐酸2 芳基吗啉类化合物。 4 甲氧基苯乙酮、2 ，4 二氯5 氟苯乙酮、6 - 甲氧基乙酰萘、苯丙酮、3 氯苯丙酮、 2 一氟苯丙酮、4 苄氧基苯丙酮、4 苄氧基苯戊酮、6 甲氧基丙酰萘和溴化酮( 1 ：2 ) 在 乙醇中于6 0 下搅拌l h 得到相应的0 【溴代芳基烷基酮。 a 一溴代芳基烷基酮与二乙醇胺、2 氨基1 丙醇( 摩尔比为1 ：4 ) 在一种非质子极性 溶剂中于5 0 下搅拌l h 发生s n l 亲核取代反应形成a 氨基酮，后者发生分子半缩酮反 应环化成2 芳基2 吗啉醇化合物、接着通氯化氢酸化成盐，快速、高收率的合成了具有 抗抑郁活性的新的羟基安非他酮类似物，收率5 8 3 - 8 9 8 。2 芳基2 吗啉醇新化合物 经1 h n m r , i r , m s 确认结构。 我们通过正交试验设计考察了胺的用量、甲酸的用量、反应时间三个因素对反应的 影响，得到了最优工艺条件即a 溴代芳基烷基酮与二乙醇胺、2 氨基1 丙醇、乙醇胺、 n 一甲基乙醇胺、2 甲基2 氨基1 丙醇( 摩尔比为l ：2 ) 在一种非质子极性溶剂中于5 0 下搅拌l h ，然后所得到的2 芳基2 吗啉醇化合物与甲酸根据l e u c k a r t - w a l l a c hr e a c t i o n 在18 0 下回流反应1 0 h ，然后通氯化氢得到其盐酸盐，收率1 5 6 5 8 9 。这一方法为 盐酸2 芳基吗啉的合成提供了一条有效的途径。盐酸2 芳基吗啉醇化合物经1 hn m r , i r ， m s 确认结构。 盐酸2 芳基2 吗啉醇和盐酸2 芳基吗啉类化合物合成工艺中，反应条件温和，操 作简单，避免了有毒溶剂，有利于工业化生产。所合成的2 芳基一2 吗啉醇化合物和2 芳基吗啉新化合物可以作为新的抗抑郁药或开发新药的中间体，具有良好应用前景。 关键词：盐酸2 - 芳基- 2 - 吗啉醇：盐酸2 一芳基吗啉：合成；胺化；还原 盐酸2 芳基2 吗啉醇和盐酸2 芳基吗啉的合成研究 a b s t r a c t 2 - a r y l - 2 - m o r p h o l i n o lc o m p o u n d so rp h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l es a l t sa n ds o l v a t e s t h e r e o fo rp h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o n st h e r e o fi nt h ep r e p a r a t i o no fam e d i c a m e n tc a l lt r e a t d e p r e s s i o n ，a t t e n t i o nd e f i c i th y p e r a c t i v i t yd i s o r d e r ( a d h d ) ，o b e s i t y , m i g r a i n e ，p a i n ，s e x u a l d y s f u n c t i o n ，p a r k i n s o n sd i s e a s e ，a l z h e i m e r sd i s e a s e ，a d d i c t i o nt oc o c a i n eo rt o b a c c o p r o d u c t sa n ds oo n 2 - a r y l - 2 - m o r p h o l i n o lc o m p o u n d sa r ep o t e n ta n t i d e p r e s s a n ta g e n t s w h e n r e f e r e n c i n g s o m el i t e r a t u r e sa b o u t s y n t h e s i s o f2 - a r y l - 2 一m o r p h o l i n o la n dd e r i v a t i v e s ， 2 - a r y l m o r p h o l i n ea n dd e r i v a t i v e s ，w et r i e dt om o d i f ys o m ek n o w nc o m p o u n d sw h i c hh a d b e e nb e l i e v e dt oh a v ep h a r m a c e u t i c a la c t i v i t ya n dt od e s i g na n ds y n t h e s i z eas e r i e so fn o v e l h y d r o c h l o r i d e2 - a r y l - 2 - m o r p h o l i n o la n dh y d r o c h l o r i d e2 - a r y l m o r p h o l i n ec o m p o u n d s t h ea b r o m o - 2 a r y l a l k y l k e t o n e sw e r e p r e p a r e d v i at h er e a c t i o no f4 - m e t h o x y a c e t o p h e n o n e ，2 , 4 - d i c h l o r o 一5 一f l u o r oa c e t o p h e n o n e ，6 - m e t h o x y 一2 一a c e t y l n a p h t h a l e n e ，p h e n y l p r o p a n o n e ，3 - c h l o r o p h e n y l p r o p a n o n e ，2 - f l u o r o p h e n y l p r o p a n o n e ，4 - b e n z e n y l o x y - p h e n y l p r o p a n o n e ，4 一b e n z e n y l o x y p h e n y l p e n t a n o n e ，6 - m e t h o x y 一2 - p r o p i o n y ln a p h t h a l e n e 晰也 c u b r 2 ( m o l er a t e1 ：2 ) i ne t h a n o la t6 0 cf o rl h 、析t l ls t i r r i n g a a x n i n o k e t o n e sw e r e s y n t h e s i z e db ya - b r o m o - 2 a r y l a l k y l k e t o n er e a c t i n g 、析t i l d i e t h a n o l a m i n eo r2 - a m i n o 一1 一p r o p a n o li nan o n - p r o t o np o l a rs o l v e n ta t5 0 cf o rl hw i m s t i r r i n g ( m o l er a t e1 ：4 ) t h er e a c t i o ni sa c c o r d i n gt ot h et h e o r yo fn u i m o l e c u l a rn u c l e o p i l i c s u b s t i t u t i o n t h en o v e la n t i d e p r e s s a n to f2 a r y l 一2 一m o r h o l i n o l sh y d r o c h l o r i d ec o m p o u n d sw h i c h w e r ea n a l o g so fh y d r o x y l b u p r o i o nw e r es y n t h e s i z e dv i at h eh e m i a c e t a la n dr i n g c l o s i n go f q - a m i n o k e t o n e s t h e s e c o m p o u n d s w e r ea c i d b yh y d r o c h l o r i d e t oo b t a i nt h e h y d r o c h l o r i d es a l tw i t hy i e l do f5 8 3 - 8 9 8 a n dt h ea d v a n t a g eo fs h o t t i m e ，h i g h y i e l da n d e a s y o p e r a t i o n t h es t r u c t u r e so f2 - a r y l - 2 - m o r h o l i n o l sh y d r o c h l o f i d ew e r ec o n f i r m e db y h n m r ，i r , m ss p e c t r a w es t u d i e dt h ee f f e c to ft h ec o n s u m p t i o no f a m i n e ，t h ec o n s u m p t i o no ff o r m i ca c i d a n dr e a c t i o nt i m eo nt h er e a c t i o n sb yas e to fo r t h o g o n a le x p e r i m e n t sa n dg a i nt h eo p t i m u m t e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n s ：0 【一b r o m o - 2 a r y l a l k y l k e t o n e s r e a c t e dw i t hd i e t h a n o l a m i n e ， i i l i lhw i t hs t i r r i n g ( m o l er a t e1 ：2 ) ，t h e nt h em i x t u r ew i l l sr e d u c e db yf o r m i ca c i da t18 0 cr e f l u x f o r10 h ，t h er e a c t i o ni s a c c o r d i n gt o t h et h e o r yo fl e u c k a r t w a l l a c hr e a c t i o n t h e 2 - a r y l 一2 一m o r p h o l i n o lc o m p o u n d sw e r ea c i db yh y d r o c h l o r i d ew i t hy i e l do f15 6 5 8 9 i t p r o v i d e d a ne f f i c i e n ta n d p r a c t i c a lw a yf o r t h e s y n t h e s i s o f2 - a r y l 2 m o r h o l i n o l s h y d r o c h l o r i d e t h es t r u c t u r e so f2 一a r y l m o r h o l i n eh y d r o c h l o r i d ew e r ec o n f i r m e db y 1h n m r ， i r ，m ss p e c t r a f i n a l l y , t h et e c h n i q u e s o f s y n t h e s i sh y d r o c h l o r i d e 2 - a r y l 2 m o r p h o l i n o l a n d h y d r o c h l o r i d e2 - a r y l m o r p h o l i n ec o m p o u n d sh a dt h ea d v a n t a g e so f r e a c t i n g i nm i l d c o n d i t i o n ，a v o i d i n g t h eu s i n go ft o x i cr e a g e n t s ，e a s yt oo p e r a t ea n dh e l p f u lt op r o d u c t i o no f i n d u s t r i a l i z a t i o n t h en o v e l h y d r o c h l o r i d e2 - a r y l 一2 一m o r p h o l i n o l a n d h y d r o c h l o r i d e 2 - a r y l m o r p h o l i n ec o m p o u n d sc a nb eu s e da sn e wa n t i d e p r e s s a n ta g e n t so rt h ei n t e r m e d i a t e s w h i c hw i l lb eu s e di nt h es y n t h e s i so fn e wm e d i c i n e w et h o u g h tt h ec o m p o u n d sh a v eg o o d p r o s p e c t k e y w o r d s ：h y d r o c h l o r i d e2 - a r y i m o r h o l i n o l ；h y d r o c h l o r i d e2 - a r y l m o r h o l i n e ； s y n t h e s i s ；a m i n a t i o n ；r e d u c t i o n ； n i 湖南大学硕士学位论文 第1 章绪论 抑郁症是一种常见的精神疾病，世界卫生组织( w h o ) 公布的最新调查结果显示：全 世界抑郁症发病率约为3 1 ，当前全球的抑郁症患者有3 4 亿左右，约平均每2 0 人就 有1 人曾患抑郁症，有1 3 , - 2 0 的人一生中曾有过一次抑郁考验。预计到2 0 0 5 年，抑 郁症的发病率将达到总人口的1 0 ，目前该症在世界上常见的疾病中排第四位，在今后 2 0 年将会上升为全球第二大常见疾病。统计资料显示，美国抑郁症的发病率仅次于心脏 病，精神科医生诊治抑郁症就像内科医生医治高血压一样普遍。美国每年治疗抑郁症的 费用高达4 4 0 亿美元( 冠心病为4 3 0 亿美元) 。美国估计有1 7 0 0 万人患有抑郁。美国每年 因自杀而死亡者超过3 万，他们几乎均有各种精神病。复发性抑郁发作者自杀死亡的约 占1 5 ，双极性精神病病人约占2 0 ，醺酒约占1 8 ，精神分裂症约占1 0 ，某些类 型人格障碍病人约占5 1 0 。因各种类型精神疾病而自杀者超过9 0 。与此类似，加拿 大估计约有8 0 万人罹患抑郁症。国内研究资料显示：抑郁症在人群中的总发病率为o 6 4 ，在我国约有3 6 0 0 万患者，而实际在精神病院就医的不足1 3 ：研究资料显示，抑 郁症患者自杀行为的发生率为2 8 5 6 3 7 ，而有自杀行为者中大概7 0 患有抑郁症； 抑郁症在女性中的患病率为男性的2 倍：由于生理、社会等多种因素的影响，老年人的 发病率尤其偏高；中国大陆6 0 岁以上首次发现精神障碍的初诊患者中，有7 5 6 为抑 郁症患者，6 0 岁以上老年人总患病率为1 5 7 。随着生活节奏加快，生活压力加大，人 们的心理负荷普遍加大，抑郁症发病率将不断增长这一连串触目惊心的数字不能不引起 我们的重视【1 卅。 据p h a r m ab u s i n e s s 杂志报道：2 0 0 0 年全球畅销药品中抗抑郁药市场为1 3 4 亿美元， 抗抑郁药八大品种已突破百亿美元大关，占5 0 0 个畅销药品金额的5 2 。2 0 0 1 年同比 增长1 0 8 9 ，在中枢神经系统药品市场中，抗抑郁和抗焦虑药物占据着4 4 的份额， 其中美国占据了世界抗抑郁药物市场6 3 的份额，而英国、德国、法国、意大利和西班 牙五个国家共占1 7 。 进入2 0 0 2 年中枢神经系统药物进一步快速增长，市场的平均增长率为1 6 2 ，已 占世界主要医药市场的1 7 3 3 ，抗抑郁品种占据了中枢神经类药物最大份额，其全球 性销售额已达1 7 1 亿美元，占全球药物市场的4 ，比上一年增长约5 。近几年全球在 盐酸2 芳基2 吗啉醇和盐酸2 一芳基吗啉的合成研究 研的抗抑郁药物已达1 3 8 个，美国开发定位于抑郁症的治疗药物近3 0 个品种【5 8 】。 表1 1 全球近两年主要抗抑郁药物销售市场金额：亿美元 普遍认为，抑郁症主要与中枢去甲肾上腺素、五羟色胺、单胺氧化酶等特定的神经 递质的水平失衡有关。抗抑郁药自从5 0 年代问世以来，发展很快，经过4 0 多年的开拓， 多种类型的抗抑郁药物不断问世，已是医药市场上的亮点，合理的药物治疗已成为控制、 改善抑郁病症状的重要手段。临床上常用的药物按化学结构、作用机制，通常分为三环 类抗抑郁药( t c a s ) 、四环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂( m a o i s ) 、五羟色胺再摄取抑 制剂( s s r i s ) 和其它类抗抑郁药物，其中s s r i s 占临床药物的7 0 以上【9 一1 。 单胺氧化酶抑制剂( m a o i s ) 2 0 世纪5 0 年代初，研究抗结核病药物时偶然发现了单胺氧化酶抑制剂，经过进一 步筛选研究，将其用于抗抑郁症的临床治疗。苯乙胼、异唑肼、环苯丙胺成为早期单胺 氧化酶抑制剂常用药物，其主要机理为抑制单胺氧化酶，阻断神经递质的降解，达到抗 抑郁作用，传统的m a o i s 药物毒副作用较大，并且是心血管病及老年患者禁用药品， 经过不断的发展逐渐被新产品所替代，已不再作为临床治疗药物。吗氯贝胺 ( m o c l o b e m i d e ) 是第三代、具有选择性的单胺氧化酶抑制剂，由瑞士罗氏公司开发，1 9 9 0 年在瑞典首次上市推广使用，商品名a u r o r i x ，1 9 9 7 年获f d a 批准在美国上市。吗氯贝 胺是一种新型短效、可逆性选择m a o a 亚型抑制剂，迄今为止仍是该类药物的唯一代 表品种。该药具有抑制中枢n a 和五羟色胺代谢酶作用，对内源性和外源性抑郁皆有明 显改善作用，临床表明对精神运动性迟滞并伴有焦虑的非典型老年抑郁患者疗效较好， 无抗胆碱作用和心脏毒性，客观上提高了病人的依从性。 三环类抗抑郁药物 三环类抗抑郁药物代表性品种是米帕明，1 9 5 7 年由瑞士化学家研制合成，该药对内 源性、反应性和更年期抑郁症具有一定的疗效，是常用的标准抗抑郁药。由于抗胆碱作 用，以及对心血管的不良影响，国内临床应用和产量也日益减少，将逐渐退出市场。在 对其化学结构修饰后，氯米帕明( c l o m i p r a m i n e ) 脱颖而出，临床具有较好的疗效，明显 优于米帕明，其特点是安全可靠、作用迅速，同时还兼备抗焦虑与镇静的作用，是新一 代三环类抗抑郁药物，氯米帕明由瑞士诺华公司销售，1 9 8 9 年1 2 月获得f d a 批准上市， 湖南大学硕士学位论文 1 9 9 3 年9 月我国卫生部批准北京诺华制药的氯米帕明在国内上市，商品名：安拿芬尼。 该产品专利到期后仿制药纷纷上市，国内常用的三环类药物还有阿米替林 ( a m i t r i p t y i i n e ) ，该药是三环类的另一个常用品种，商品名：依拉维，该药作用比米帕明 强，适用于伴有焦虑、更年期抑郁症者，具有用药方便、价格低廉的特点。 四环、杂环类抗抑郁药物o i c a ) 在抗抑郁药的发展进程中，以三环类为基础衍生加成，研发了四环类和杂环类抗抑 郁药物，主要产品有马普替林( m a p r o t i l i n e ) 、米安色林( m i a n s e r i n ) 。该类药物化学结构略 微不同，其作用机制却很相似，马普替林是典型的四环类抗抑郁药物，商品名：路滴美， 该类药物对中枢去甲肾上腺素的作用较强、奏效快，副作用虽与三环类相似，但少而轻 微，尤其更适合老年人及体弱多病的抑郁患者应用。米安色林是具有代表性的杂环类抗 抑郁药，药理作用与其它抗抑郁药不同，对心血管和抗胆碱作用小，并且还具有与安定 相似的抗焦虑作用，老年人和心脏病患者易于耐受。 选择性五羟色胺再摄取抑制剂( s s r i s ) 氟西汀、帕罗西汀( p a r o x e t i n e ) 、舍曲林( s e r t r a l i n e ) 、西酞普兰_ ( c i t a l o p r a m ) 、氟伏 沙明( f l u v o x a m i n e ) ，被称为抗抑郁“五朵金花”。该类药物是国外2 0 世纪8 0 年代后研制 上市的新药，其作用机制是通过抑制突触前膜5 - h t 的再摄取，增加突触间隙内5 - h t 的浓度，提高5 h t 能神经的传导，从而发挥抗抑郁作用，是目前欧美国家常用的一线 抗抑郁药物，已达3 0 多个品种。盐酸氟西汀是全球第一个上市的s s r i s 抗抑郁药物， 由美国礼来公司率先研制成功，1 9 8 6 年底在比利时首次上市，商品名百优解。获f d a 批准后1 9 8 8 年初在美国上市，礼来公司为世界氟西汀最大的生产厂商。目前氟西汀已 成为国际上s s r i 的”金标准药物”，其独特的药理性质和临床疗效，倍受医生患者的青 睐，2 0 0 2 年在美国市场的销售额为1 5 2 5 亿美元，在美国2 0 0 种非专利畅销药品中居于 首位。药品专利到期后，原研发生产厂为了延伸其保护期限，在寻求新的适应症的临床 研究；帕罗西汀是葛兰素史克公司1 9 9 1 年上市的药物，1 9 9 2 年1 2 月获得f d a 批准， 商品名：赛乐特。帕罗西汀是选择性较强的抑制脑神经元5 h t 再摄取药物，常规给药 对其它神经递质无明显负面影响，药物镇静作用较弱，对认知过程或精神运动功能的损 害也很小，胆碱能受体亲和性和心血管不良反应小于t c a s ，用药后对血液学、生物化 学和泌尿系统无特异性变化。远期疗效较为理想。2 0 0 1 年帕罗话汀的市场销售额达到 2 6 7 3 亿美元，比上一年的2 3 4 9 亿美元增长了1 3 8 。2 0 0 2 年在全球最畅销药品中名 列第8 位，业绩增长了1 5 2 3 ，销售额已达到3 0 8 3 亿美元。超过氟西汀成为第一大抗 盐酸2 - 芳基一2 吗啉醇和盐酸2 芳基吗啉的合成研究 抑郁处方药品，在女性抗抑郁用药中占据了绝对优势；舍曲林该药由美国辉瑞公司开发 成功，是美国处方量最大的抗抑郁品牌药，商品名：左洛复。合曲林是对5 - h t 具有特 殊抑制作用的药物，研究显示该药对社交性焦虑症有较好的疗效，现已获美国f d a 许 可，成为其一线治疗药。同时也用于经前烦躁不安、成人、儿童强迫症和创伤性精神紧 张障碍症的治疗。1 9 9 0 年舍曲林首先在英国上市，1 9 9 1 年1 2 月获得f d a 批准，1 9 9 2 年在美国上市，至今已在世界9 6 个国家地区上市，2 0 0 5 年专利保护期结束。经过1 0 多年的市场开拓，2 0 0 0 年的销售额已达2 1 4 0 亿美元，2 0 0 1 年在全球畅销药品排行榜上 居第1 2 名，创下了2 3 6 6 亿美元的良好业绩：西酞普兰该药是丹麦l u n d b e c k 公司研制 具有选择性的5 - h t 再摄取抑制剂，森林制药公司从l u n d b e c k 公司获得受让后，1 9 9 8 年7 月通过f d a 批准，在美国用于临床治疗，商品名c e l e x a 。由于西酞普兰只在美国 享有专利保护至2 0 0 4 年，非专利产品已在荷兰、芬兰、捷克、冰岛等欧洲许多国家上 市，在我国已有几家科研院所开展了西酞普兰的开发，目前已处于临床研究、报产和市 场导入阶段。森林公司与l u n d b e e k 公司新近合作开发了西酞普兰的s 异构体新药依地 普仑，于2 0 0 2 年8 月获准用于重性抑郁障碍的治疗，在英国、瑞典和瑞士上市，由于 其含有活性异构体，疗效显著且副作用小，该药将成为西酞普兰的换代产品，目前占据 了1 0 的抗抑郁药市场份额。 去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂( n a s s a s ) 米氮平( m i r t a z a p i n e ) 是全球抗抑郁药的八大品种之一，以色列泰瓦制药公司研发成 功后，1 9 9 4 年l o 月由荷兰阿克苏诺伯公司在荷兰首次上市，1 9 9 6 年6 月通过美国f d a 批准。米氮平属于去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂。该药的化学结构虽与米 安色林相近，但是具备了新的药理机制，可通过提高脑细胞神经递质水平，阻滞中枢 n a 能神经元及末梢突触前膜砣自身受体和5 - h t 能神经末梢突触前膜眈异体受体， 从而促进n a 和5 - h t 的释放，发挥抗抑郁作用，米氮平对m 胆碱受体、多巴胺受体无 阻断作用，几乎无胆碱和多巴胺的不良反应。同时也解除了对胃肠道副作用和性功能勃 起障碍的影响，临床表明对严重抑郁症也有明显疗效。米氮平是阿克苏诺伯公司的拳头 产品，2 0 0 0 年在世界主要市场米氮平销售额为3 8 2 2 亿美元，2 0 0 1 年比上一年增长了 4 7 ，已达5 6 l 亿美元，由上一年的1 3 5 位前移到1 0 8 位。 五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂( s n r i ) 文拉法辛是s n r i 类药物的代表性产品，由英国惠氏公司研制，1 9 9 3 年1 2 月获美 国f d a 批准，1 9 9 4 年4 月在美国上市，商品名：怡诺思，是目前临床应用的5 羟色胺 学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药。它通过阻滞n a 和5 - h t 两种递质的再摄取 而发挥抗抑郁作用，文拉法辛适用于各种类型抑郁症、伴有焦虑抑郁症及广泛性焦虑症， 对既有精神运动性迟缓又有激越行为特征的抑郁症也有良好疗效。文拉法辛2 0 0 0 年在 全球医药市场的销售额为1 1 5 9 亿美元，2 0 0 1 年增长了3 3 ，为1 5 4 2 亿美元，2 0 0 2 年 的销售业绩同比上升3 4 2 4 ，已达到2 0 7 2 亿美元，在全球最畅销药品市场中居第2 0 名。除此之外，国外上市和临床的s n r i 类抗抑郁症药物中，还有法国皮埃法博公司的 米那普仑和礼来公司的度洛西汀。 多巴胺重摄取抑制剂o d a ) 安非他酮( a m f c b u t a m o n e ) 是多巴胺重摄取抑制剂，商品名w e l l b u t r i n ，是英国葛兰 素史克公司的抗抑郁症治疗药物，1 9 8 9 年已经上市销售，1 9 9 6 年1 0 月获美国f d a 批 准。其主要作用机制是以阻滞多巴胺的再摄取达到其治疗目的，其优点是对心脑血管系 统无明显的影响，但是一般认为药物代谢的复杂性也制约了其应用范围。尽管如此，其 销售额也不断攀升，2 0 0 0 年在全球主要市场的销售额为6 8 5 亿美元，2 0 0 1 年的销售额 为9 3 1 亿美元，2 0 0 2 年比上一年增长了4 2 ，已增加到1 3 2 3 亿美元，在全球最畅销 药品市场中居3 6 名，是2 0 0 2 年全球五大抗抑郁药物之一；而安非他酮在我国医院应用 的情况未见报道。 从国内抗抑郁药产品结构上细看，市场结构特点与欧美主要发达国家接近，选择 性的五羟色胺再摄取抑制剂已逐渐占据了抗抑郁药物市场的绝对份额。在新药学术推广 与医患教育的策划下，市场得以培育，我国基本上形成了以氟西汀、帕罗西汀、氯米帕 明、文拉法辛、舍曲林为主体药物消费市场格局。在临床使用的十几个品种中，进口药 占据了抗抑郁药市场的4 5 左右，合资药占据了4 5 左右，而国产药只占1 0 左右，扩 展国产药份额确实也有一定的难度，许多抑郁症新药的合成工艺较复杂，生产步骤和控 制手段繁琐，制备中须用一些特殊催化剂，在解决好工艺技术和成果转化的同时，注重 产品质量与新药的推广应用仍是重要的课题。 1 1 2 一芳基- 2 - 吗啉醇研究 盐酸安非他酮，即( 士) 一2 - c ( 1 ，1 二甲基乙基) 氨基) - l - ( 3 氯苯基) - l 一丙酮盐酸盐， 是美国市场上销售的抑郁症治疗药w e l l b u t r i n 的有效成分。它也是美国市场上销售的戒 盐酸2 芳基- 2 - 吗啉醇和盐酸2 - 芳基吗啉的合成研究 烟药z y b a n 的有效成分。安非他酮是神经元摄取去甲肾上腺素( n a ) 、血清素和多巴胺 a ) 的一种相对弱抑制剂，而且不抑制单胺氧化酶。虽然如同其他抑郁药一样，安非他 酮的作用机理也是未知的，但是假定这种作用是由去甲肾上腺素能机理和、或多巴胺能 机理传递的。根据可以利用的证据表明，w e l l b u t r i n 是去甲肾上腺素q i a ) 的一种选择性 抑制剂，以能预测抗抑郁药活性的剂量用于动物模型中。a s c h e r 1 2 l 认为安非他酮在人体 和实验室动物中是广泛代谢的。尿代谢物和血浆代谢物包括通过安非他酮叔丁基的羟基 化和、或羰基化的还原生成的生物转化产物，已经鉴定了4 种碱性代谢物。它们是安非 他酮的赤式氨基醇和苏式氨基醇，安非他酮赤氨基二醇以及一种吗啉醇代谢物。安非他 酮的这些代谢物是有药理学活性的，但其相对于安非他酮的药效和毒性尚未充分表征。 由于这些代谢物的血浆浓度比安非他酮的血浆浓度要高，因此她们都具有重要的临床意 义【1 3 - 15 1 。 吗啉醇代谢物( 士) ( 2 r i ，3 r + ) 3 ，5 ，5 三甲基2 ( 3 氯苯基) 2 吗啉醇盐酸盐【1 6 】( 见 图1 1 ) ，据报道是从安非他酮叔丁基的羟基化生成的。 图1 1 盐酸安非他酮的吗啉醇代谢物 s u c k o w 等【1 7 】研究并公开了( 士) ( 2 r s ，3 r s ) 外消旋吗啉醇代谢物各个对映体的分离和 定量以及血浆样品含有占这种代谢物总量的约9 6 左右的( - ) 一对映体这一事实。然而， 对于每种非对映体的药理学特征及其随后的临床相关性，没有给出任何信息。 1 22 芳基吗啉研究 吗啉( m o r p h o l i n e ，c 4 h g n o ) 又称为1 ，4 氧氮杂环环己烷。吗啉带有仲胺基团和醚基 团与无机酸反应生成盐，与有机酸反应生成盐或酰胺。可进行烷基化反应，还可以与环 氧乙烷、酮反应。由于吗琳所具有的化学性质，使其成为当前具有重要商业用途的精细 化工产品之一，用途非常广泛。主要用于润滑剂、橡胶助剂、抗氧剂、缓蚀剂、防垢剂、 清洁剂、医药、农药等方面【1 8 1 9 1 。 吗啉及其衍生物在药物方面主要用在止痛药、局部麻醉药、呼吸和心血管舒缩药、 兴奋剂、利胆剂、镇痉药、壮身药和抗疟药等方面【2 2 3 1 。 - 6 - 湖南人学硕十学位论文 2 芳基吗啉类化合物也是具有抗抑郁药物活性的【凇5 1 。一些生物活性化合物和已有 的一些含有吗啉环的药物如吗氯贝胺1 2 6 之引、苯甲吗啉、苯双吗啉【3 0 l 、苯甲曲秦【3 1 - 3 2 1 、 瑞波西汀等。甲磺酸瑞波西汀是第一个上市用于抑郁治疗的真证的选择性去甲肾上腺素 州a ) 再摄取抑制剂，疗效与t c a s 和s s r i s 相同，甚至超过s s r i s 。己有研究表明在改 善某些社会功能方面优于氟西汀，如与他人的交往和自我感觉，以及动力和精力方面的 改善。它的出现引起了广泛的关注，本品除了有效阻滞去甲肾上腺素的再摄取外，几乎 没有其他药理活性。临床研究表明，本品治疗抑郁症，尤其是重症抑郁相当有效，同时 耐受性良好，不良反应极少。国内已经完成其关键中问体( r ，r ) 肉桂醇环氧化物和原 料药的工艺优化【2 9 1 。许多学者研究对其改性进一步合成新的2 芳基吗啉类化合物，来获 取具有药物活性的化合物。 1 3 选题与研究内容 随着世界经济的发展和社会进步，人们对防病治病的需求日益增长，预计世界医药 市场总经销额2 0 1 0 年达n 6 0 0 0 亿美元。在药物研究中，对新药的模仿创新一直是药物研 究开发的一条主要途径。其基本思路为：利用药物设计学理论，以现有结构新颖药物或 具有生物活性的物质为先导化合物，对其进行结构修饰或进行局部结构改造，从而，获 得疗效更好，毒副作用更小的新药。因其具有投资少、风险小、成功率高的特点，世界 各国及各大制药公司积极采用此策略。据统计，在1 9 7 5 - 1 9 9 4 年的2 0 年间上市的1 0 6 1 种 新药中，仿制新药就占了7 6 。我国新药研究与开发虽然有了一些基础，但与世界发达 国家相比，创新药物的研究与开发还处于落后状态，因而新药研究应以模仿创新、开发 仿制新药作为主攻方向，并且逐渐走向创新。 吗啉醇类化合物3 ，5 ，5 三甲基2 一( 3 ，5 二氟苯基) 2 吗啉醇( 见图1 2 ) 是一种一 方面可以用于治疗癖嗜含烟碱产品，尤其是含烟草制品( 例如香烟、雪茄、管烟、咀嚼 烟草等) 和烟碱替代制品( 例如烟碱口香糖、喷雾剂、贴剂和吸入剂等) 【3 3 1 。另一方面还可 f f 图1 2 盐酸3 ，5 ，5 三甲基一2 - ( 3 ，5 一二氟苯基m 一吗啉醇 以用于治疗美国专利5 1 0 4 8 7 0 所述的病症，此类病症包括如下所述的种类：焦虑性精神 盐酸2 芳基2 吗啉孵利盐酸2 芳基吗啉的合成研究 病，包括恐惧性神经官能症和焦虑性神经官能症和产后紧张性精神病；注意力缺乏精神 病；饮食性精神病，包括神经性食欲缺乏和食欲过剩；人格性精神病，包括边缘人格精 神病；性功能障碍，包括性欲活动减退性精神病，女性性觉醒精神病或者男性勃起性精 神病。受抑郁女性性欲高潮，受抑郁男性性欲高潮，早泄和未特别规定的性功能障碍； 头痛，包括偏头痛、肌肉痉挛和混合型头痛；和失眠发作猝倒症，一种特征为过度瞌睡 ( 发作性睡眠) 其形式常为睡眠发作的病症，似乎不可抗拒的需要睡眠的发作通常持续 约1 5 分钟或更短的时问，i 亓j u , j 短时间( 常常持续l m i n 以内) 丧失肌紧张( 猝倒) ，其 发生与情绪的表达有关。 2 芳基2 吗啉醇类化合物3 ，5 ，5 三甲基2 ( 3 氯苯基) 2 吗啉醇( 图1 1 ) 或其医 药上可接受的盐和溶剂合物能够用于治疗：抑郁症、注意力缺乏活动亢进失调( a d h d ) 、 肥胖症、偏头痛、疼痛、性功能障碍、帕金森症、阿尔茨海默病( 早老性痴呆症) 、对 可卡因或尼古丁特别是烟草) 的产品成瘾、季节性压抑紊乱、慢性疲劳、嗜眠发作、认 知障碍( 损伤) 等1 3 4 3 7 1 。 2 芳基2 吗啉醇及其盐酸盐是制取食欲抑制药、精神振奋药的中间体。为了寻找药 效更好、毒副作用较小食欲抑制药、精神振奋药，在参考相关制备的4 甲基2 芳基- 2 一 吗啉醇文献的基础上，本文以盐酸3 ，5 ，5 三甲基2 ( 3 一氯苯基) 2 吗啉醇和盐酸3 ，5 ， 5 三甲基一2 ( 3 ，5 二氟苯基) 2 吗啉醇为先导化合物，拟通过对这些吗啉醇类药物进行结 构修饰，设计合成新的盐酸2 芳基2 吗啉醇类化合物。 在吗啉环4 位引入带羟乙基，设计并合成一系列4 羟乙基2 芳基2 吗啉醇化合物。 带有羟乙基的吗啉醇由于含有活性官能团羟基还可进一步衍生为结构更复杂的生物活 性化合物。4 羟乙基2 芳基2 吗啉醇化合物由二乙醇胺分别与a 溴代芳基烷基酮经氨 化、闭环合成。 a r = l q h ( c h 2 c h 2 0 h ) 2 一hcl(g)菇-,rar l r n - 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