（工商管理专业论文）GMP和参数放行对药品生产质量的影响.pdf

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p 和参数放行进行了 研究，最后分析了我国g 肝和参数放行实施中影响药品质量的一些问题，为问 题的解决提供一些方法，希望为其他制药企业深化g 胛和将来实施参数放行提 供借鉴。 关键词：g 肝参数放行药品质量过程控制 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 a b s t r a c t f r o m1 9 8 2 ，g 佃( g o o dm a i l u f a c 砌n gp r a c t i c e ) w 髂i n 仃o d u c e da n dc a r r i e do u t i i lc h i n aa 1 1 dc h i n c s eg o v e m m e n ts t a n e dt oc a r r yo u tm eg m pc e n 讯c a t i o ni n1 9 9 5 a b o u t3 7 0 0p h a 珊a c e u t i c a ic o m p a n i e sl 协dg o tt h eg m pc e n 洒c a t cb e f o r ec i l do f 2 0 0 4 a sg 【ph a sb e e nc a r r i e do mw i d e l yi i lc i l i n a ，m a l l a g e r i a ll e v e lo fc h i n e s e p b a n i l a c e u t i c a lc o m p a n i e sh a sb e e t lc h a n g e df i l i l d a m c i l t a l l y 柚dt l l eq l l a l i t yo f m e d i c j n ew a si l 】1 p r o v e dg r e a t 】y f o rh i 咖r i c a lr e 勰o n ，m a n yp b a 彻a c e u t i c a lc o m p a n i e si nc h i i l ah a dp o o r f o 吼d a t i o n a l t h a u 曲a b o u ta ut l l e s ec o m p a n i e sh a dp 船s e dt h eg m pi i i s p e c t i o i l ，m e i m p l 锄e 1 1 协t i o no f ( ；m pi sn o tv e r yo p t i m i s t i c i nl 嬲tt 、oy ea _ r s ，s e v e r a lm e d i c a l a c c i d e n t sr a j s e dt l l ea t t r a c t i o no fp e o p l et op u td o u b to nt h eg m 【pr e g u l a t i o n a m d a l s ot h ep e o p l ea p p e a l e dt 0 d 1 1 i ga d m i n i s 仃a t i al l i g h e rl e v c lo fs u p v i s i o n0 n p h a 册a c e u t i c 甜i n d u s 哆 p a r 枷e 们cr e l e a s es y s t e mi sd e v e l o p e db 嬲e do ng m pi nr e c e n ty e a 塔锄dw a s c 印t e db ym a i l yc o u n t r i e s a l t l l o u 曲“i so n l y 印p l i e do nf i n a l l ys t e r i l i z e d m e d i c i n en o wd a y s t t l ei d e ai tr e n e c t e da b o u tq u a l i t ym a n a g e m e mi sw o r t t l p r o m o t e d p a r 锄硎cr e l e a s es y s t e mw a sj 懈ti n 仃0 d u c e di n t oc h i n ai ni a s ts e v e m l y e a r s 1 1 1 ec h i n e 鸵g o v e m m e n ti sn o ws e n i n gu pe x p e r i m e n t a lc o m p a n i e st 0 a c c 啪u i a t 主n ge x p 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和参数放行对药品生产质量的影响 1 引言 1 1 背景介绍 药品是一种特殊商品，其质量的优劣直接关系到使用者的健康和安全，所 以各国对药品的管理一向非常严格。 美国1 9 0 6 年就颁布了食品药品法，对药品的质量进行严格的管理，同时成 立“食品药品管理局”( f o o da n dd r u ga d m i n i s t r a t i o n ) ，对药品质量进行监 督。1 9 3 8 年罗斯福总统签署食品药品和化妆品法，授权f d a 可将上市后被确证 不符合安全性要求的药品逐出市场。由于反应停事件，1 9 6 2 年对食品药品和化 妆品法实行大修订，要求企业提供药品安全性的实质性证据，并且还需要资格 认定的受过科学训练并有实践经验的专家对药品的有效性进行评价。f d a 于 1 9 6 3 年颁布了世界上第一部g 船，经过多次修订，已经发展为标准最高的g 归。 凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符 合美国g 肝的要求。 我国从1 9 8 4 年9 月2 6 日颁布“药品管理法”，并于2 0 0 1 年1 2 月1 日开 始实行新版的“药品管理法”，其中第九条明确规定了药品生产企业必须按照 g 肝组织生产。我国从8 0 年代初开始将g 肝作为行业标准推行，1 9 9 8 正式施行， 到2 0 0 4 年7 月1 日，药品制剂和原料药生产企业必须全部符合g 卿，5 0 7 l 家药 品生产企业中3 7 3 1 家通过了g 肝认证，剩余1 3 4 0 家取消药品生产许可证，表 明了我国对提高药品质量的决心。 药品质量涉及到生产、运输、使用等各个环节，但无疑生产环节是控制和 保证药品质量最重要的环节。 近二年发生了几起药品质量事故：齐齐哈尔第二制药有限公司将有毒的二 甘醇作为原料生产药品，导致多人死亡；安徽华源生物制品有限公司生产的欣 弗由于未按规定的工艺参数灭菌，导致严重的质量事故：上海华联制药生产的 药品因为混入了微量其他原料而发生严重不良反应，等等。这些医疗事故的调 查结果显示这些药品的质量没有达到要求，都是药品生产的某些环节出了问题， 而这些企业都通过了g 船认证。这些事故表明我国的制剂和原料药生产企业虽 然都通过了g 肝认证，但在实行中还有许多要重视和提高的地方。 2 0 0 6 年，国家食品药品监督管理局对2 4 家药品生产企业的g 咿施行情况 进行了飞行检查，收回g m p 证书1 3 家，责令整改9 家。与此同时，各地食品药 品监督管理部门通过专项检查工作，2 0 0 6 年对8 0 多家药品生产企业分别采取 责令限期改正、停产整顿、收回药品g 肝证书等行政处理措施。 3 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜 g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 1 2 研究意义 尽管我国在实行g 肝的过程中还存在很多问题，但不能因此否定g 肝认证 的作用。g 船的实行是药品生产质量管理的重要里程碑，是经历了严重的医疗 灾害以后发展出来的，事实证明行之有效的一套质量管理制度。所以应该强调 g 炉认证的必要性，加强对企业执行g 妒监管的力度。 但由于我国推行g 卿认证的时间还比较短，不管是企业还是监管机构，在 制订g 肝和实行g 押的过程中难免会有理解不够透彻的地方，所以有必要对g 肝 的实施进行研究，积累经验，以提高药品生产质量的管理水平，减少医疗事故 的发生。 随着g 肝认证制度的深入，国外从2 0 世纪8 0 年代起开始探讨在g 肝的基 础上实施最终灭菌产品的“参数放行”。经过约2 0 年的不断完善，目前美国、 日本、澳大利亚等发达国家的药品监管部门已经接受了参数放行这一更加科学 的放行标准。 最终灭菌药品是无菌药品的一类，是临床应用很广的药品，其质量的优劣 跟其他的药品相比，更容易给患者的安全带来影响。我国g m p 规定无菌药品是 法定药品标准中列有无菌检查项耳的制剂，而我国的法定药品标准一药典规定的 无菌检查法采取抽检的方式，只要从每批产品中随机抽检一定数量的样品进行 检验，样品合格就认为所有产品的质量都达到要求。由于抽样检查的局限性， 这样的检验不能确保所有产品的无菌质量达到要求。 而参数放行就是在g 仲的基础上监控药品生产过程的关键参数，只有关键 参数符合预先设定的标准，才能判定产品合格。虽然目前参数放行仅用于最终 灭菌产品的无菌检查，但研究其实施过程和质量管理的理念有助于深化对g 肝 实施的理解。我国现阶段的药品质量管理正处于g 胛认证后的深入阶段，研究 企业在获得g 肝认证后，如何从过程控制的角度来确保药品生产安全，如何对 生产过程中的关键参数加以控制来确保产品质量，就很重要也很必要。 某公司是中国成立比较早的一家制药合资企业，产品主要是大输液、小容 量注射剂和片剂。该公司从建立之初起，就w h o 的g 肝的标准组织药品生产， 经过多年的经验积累，其g m p 管理体系不断完善，保证了多年来药品质量始终 如一地达到欧盟标准。该公司近几年又积极参与参数放行的试点工作，在参数 放行方面积累了丰富的经验。通过研究该公司g m p 和参数放行对药品质量的影 响，对将来国内企业深化g 肝管理，实行参数放行有一定的借鉴意义。 本文准备从以下四个方面来分析g 咿和参数放行对药品质量的影响： 第2 章介绍g 肝和参数放行的发展及其重要性，参数放行在中国的实施现 状，以及参数放行实施过程中存在的问题和困难。 4 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 第3 、4 章通过研究某公司实施g m p 和参数放行的内容，分析这些措施对药 品生产质量的影响。 第5 章分析了我国g m p 和参数放行实施中影响药品质量的一些问题，为这 些问题的解决提供一些方法。 5 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 2 g 肝和参数放行的文献综述 2 1 g 心概述 2 1 1 g 卿的起源 从二十世纪初泰勒提出“科学管理”的理论至今，质量管理大致经历了三 个阶段，质量检验阶段、统计质量控制和全面质量管理阶段。对于制药行业来 讲，g 肝的实行标志着药品生产全面质量管理的开始。 g 船是英文g o o dm a n u f a e t u r i n gp r a e t i c e s 的缩写，在我国称之为药品生 产质量管理规范。g m p 作为制药企业指导药品生产和质量管理的法规，在国外 已经有四十多年的历史。 在2 0 世纪初期，美国的制药企业在国内和国际市场上都面临着巨大的困 难。在国内，由于缺乏统一的药品标准，一些不道德的制药企业制造不合格的 药品，引起舆论和公众的很多不满：国际上，由于当时英国、德国都已经颁布 实施了控制药品质量的法律，所以相比之下美国的药品缺乏竞争力。在公众和 一些组织的不断努力下，最终美国国会在1 9 0 6 年6 月通过了纯食品和药品法 ( p u r ef o o da n dd r u g sa c t ) ，确定以美国药典为药品质量的统一标准，菇成 立食品药品管理局( f o o da n dd r u ga d m i n i s t r a t i o n ，缩写f d a ) 。 1 9 3 7 年美国发生磺胺酉也剂的医疗事故，造成1 0 7 人死亡，使人们注意到 原来的食品药品法没有对药物安全性做出要求，所以1 9 3 8 年6 月罗斯福总统签 署食品、药品和化妆品法( f o o d ，d r u g ，a n dc o s m e t i ca c t ) ，要求制药商必须 进行新药的安全性试验，并将试验结果报告给食品和药品管理局( f d a ) 。 1 9 6 1 年，发生了震惊世界的“反应停”事件，大约8 0 0 0 名孕妇因服用反 应停而产下患有罕见畸形症状一海豹肢症( 四肢发育不全象海豹的鳍足) 的婴 儿。美国由于对该药安全性方面的怀疑，拒绝进口，从而避免了悲剧的发生。 由于对安全性和有效性的再度重视，国会于1 9 6 2 年1 0 月通过食品、药品和化 妆品法的修正案。根据新的法律，美国于1 9 6 3 年颁布了世界上最早的g 肝一c g i p ( c u r r e n tg o o d h n u f a c t u r i n gp r a c t i c e ) ，且口现在的2 1c f rp a r t s2 1 1 2 2 6 。 经过数次修订，现在已经发展成最完善、标准最高的g 归。 继美国1 9 6 3 年发布第一部g 胛以后，g 船在药品生产和质量保证中的积极 作用逐渐得到各国的认同。1 9 6 9 年世界卫生组织( w h o ) 颁发g 肝，并向各成员国 家推荐，经过多次修改，现在已经非常全面。 6 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 1 9 7 2 年欧共体也公布了“g 忡总则”，指导欧共体国家的药品生产，1 9 8 9 年又公布了新的g 卯，并增加多个附录。现在已经发展到2 0 0 5 版。 其后，越来越多的国家根据本国的国情，制订并施行了本国的g 肝，目前 g 押已经成为药品生产和质量管理的基本准则。 2 1 2 g 船在中国的发展 我国的g 仰始于1 9 8 2 年，当时的中国医药工业公司参照一些先进国家的 g 肝要求制订了“药品生产管理规范( 试行稿) ”，开始在一些制药企业试行。1 9 8 5 年中国医药工业公司对其进行修改，作为行业要求在全国推行。 1 9 8 8 年，国家卫生部颁布了我国的第一部g 肝“药品生产质量管理规范 ( 1 9 8 8 版) ”，作为正式法规执行。1 9 9 2 年国家卫生部对1 9 8 8 版g m p 进行修订， 颁布了1 9 9 2 版g 肝。同年，中国医药工业公司为了使药品生产企业能更好地实 施g 船，出版了实施指南，对g 冲的实施作了比较具体的技术指导，对实旌起 到比较好的效果。 1 9 9 1 年，原国家医药管理局根据“药品管理法实施办法”的规定，成立了 g 仲推行委员会，负责组织医药行业实施g 肝工作，1 9 9 3 年制订了实施g m p 的 八年规划( 1 9 8 3 年至2 0 0 0 年) ，提出“总体规划，分步实施”的原则，按剂型 的先后，在规划的年限内达到g m p 的要求。1 9 9 5 年，经国家技术监督局批准， 成立了中国药品认证委员会，开始接受g 肿认证申请并开展g 肝的认证工作。 1 9 9 5 年至1 9 9 7 年原国家医药管理局分别制订了“粉针剂实施g 船指南”、 “大容量注射液实旋g 船指南”、“原料药实旌g 髓指南”和“片剂、硬胶囊剂、 颗粒剂实施g 肝指南和检查细则”等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射 液剂型的g 佃达标验收工作。 1 9 9 8 年，国家药品监督管理局成立，在总结几年来实施g m p 的情况以后， 对1 9 9 2 年g 归进行修订，于1 9 9 9 年6 月1 8 日颁布了1 9 9 8 版g 咿，并于1 9 9 9 年8 月1 日起施行。1 9 9 8 版的g 胛更加完善，更加切合国情、便于生产企业执 行。同时国家药品监督管理局加强了药品的监管力度，制定了强制按剂型类别 通过g 肝认证的规划。1 9 9 8 年底实现了血制品全部达到g 咿的要求；2 0 0 0 年大 容量注射剂和粉制剂全部达到g 船认证要求；2 0 0 2 年底，小容量注射剂全部达 到了g 咿的要求；2 0 0 4 年6 月3 0 日所有生产原料药、中西药品制剂的企业都 必须达到g 仲要求，没有达到要求的，一律停止生产。到2 0 0 4 年底，已有3 7 0 0 多家企业通过了g 押认证，余下的1 0 0 0 多家企业停止生产。 中国g 御的实施使药品的生产质量得到普遍提高，药品抽样合格率上升。 1 9 9 8 年药品市场抽验合格率为8 9 ，到2 0 0 3 年已达到9 7 1 ，而且从2 0 0 0 7 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 年来连续4 年保持在9 5 以上。 2 1 3 施行g 肝的重要性及意义 ( 1 ) 药品是特殊的商品，其质量的优劣直接关系到身体的健康和治疗的安 全，所以药品必须达到质量要求。而药品生产是一个十分复杂的过程，从原料 采购到成品制造出来，要涉及到许多生产环节和管理，如果任何一个环节疏忽， 都有可能导致药品质量不符合国家规定的要求。因此，必须在药品生产过程中， 进行全过程的管理控制，以此来保证药品质量达到质量的要求。经过各国多年 的实践证明，g m p 是一套行之有效的先进的科学管理制度，特别对消除生产过 程中的污染、混淆和差错的隐患起到重要的作用。 ( 2 ) g 咿要求药品生产企业在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、 文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉和不良反应报告、自检等 方面都必须制定系统的、规范化的规程。通过制订这些规程，企业的整体管理 水平得到提升，在保护消费者利益的同时使企业的竞争力得到提升。中国加入 w t o 之后，国际企业之间的竞争更加激烈，中国制药企业要想走出国门，g 肝也 是最起码的门槛。 ( 3 ) 通过g 肝实施，提高了制药产业相关人员的整体素质。在g m p 实施的 过程中，改变了员工的生产观念、工作方式以及行为准则，g m p 中的质量控制 理念和要求被贯彻到了生产经营管理的各个环节，企业人员的法律意识、质量 意识以及业务素质都得到提高。 ( 4 ) 通过g 船实施，规范了药品的生产秩序，促进了医药市场的健康发展。 由于g m p 的严格要求，提高了制药行业的准入条件，一批设备落后，管理水平 差的企业不得不退出医药市场，药品生产行业进入了科学化、规范化管理的阶 段，初步建立了优胜劣汰的竞争机制，在一定程度上遏制了低水平重复建设和 恶性竞争。 2 2 参数放行概述 2 2 1 参数放行的起源及定义 制药行业全面施行g 艘以后，全过程的生产质量管理使药品质量得到根本 性的改变，但成品的检验符合药典标准一直是判断药品质量的唯一方法。成品 的抽样检验存在明显的局限性，由于每批药品的样品检测合格并不能完全代表 8 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜 g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 同批其它产品的质量水平，所以这样的放行标准并不能说明判定合格的药品， 质量一定有保障。 对于注射剂、输液等无菌产品，由于产品直接进入人体的血液循环系统， 产品的无菌质量直接影响到患者的用药安全，所以这些产品的质量更是至关重 要。而药品的无菌检查也是通过抽样检验来判定合格与否。 我国药品管理法第十二条规定，药品生产企业必须对其生产的药品质 量进行质量检验，不符合国家药品标准的不得出厂，中国药典二部附录的 无菌制剂通则也要求，无菌药品必须按无菌检查法检查。 随着无菌药品的发展，尤其是大容量注射剂的广泛应用，给药品的质量管 理带来了前所未有的挑战。二十世纪7 0 年代欧美发生了多起因大输液污染而导 致的医疗事故，使各国开始研究无菌药品的放行标准。美国f d a 在经过调查后 认为在制订药品质量法规的过程中，应该更多把重点放在质量保证上，而不是 放在质量检验上，所以开始引入验证的概念。 随着验证的发展和过程控制技术的发展，美国百特公司于二十世纪8 0 年代 开始研究大输液产品的参数放行，即根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证 的数据资料，对产品的无菌特性进行评价，以替代依靠成品生产后进行无菌检 验的放行系统。 1 9 8 1 年美国百特第一次向f d a 提出参数放行的申请，申请品种为大容量注 射剂，由于管理机构内部意见不统一而被推迟审批。1 9 8 5 年f d a 首次批准百特 对其大小容量输液产品实行参数放行，此时f d a 还没有正式的法规，百特的放 行程序被f d a 视为模型。1 9 8 7 年f d a 正式颁布了参数放行法规指南7 1 3 2 a 1 3 。 2 0 0 5 年实施的u s p 2 8 在通则中增加了单独的一章“1 2 2 2 一最终灭菌的参数放行”， 对参数放行的适用范围和通则要求进行了系统阐述。 继美国之后，澳大利亚、新加坡、加拿大、巴西、智利、德国、英国、日 本等国家也相继实施了参数放行，药品注册技术要求国际协调会也制定了参数 放行的相关内容，参数放行由此载入g 肝发展史册。 欧盟g m p 对参数放行的定义：参数放行是以生产过程中收集的数据和符合 g 肝中关于参数放行的要求来确保产品达到预期质量的放行系统。 美国f d a 对参数放行的定义：参数放行是一种替代对最终产品作无菌检查 的无菌放行程序。它基于对一个经过验证的灭菌循环过程进行有效的控制。一 批产品放行前，生产程序中规定的所有参数必须符合要求。 我国对参数放行的定义：根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据 资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统。 所以参数放行并不是简单地取消无菌检验，而是严格生产质量管理，强化 9 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 过程监控，对经过验证的生产过程和关键参数进行有效的监控来确保产品的无 菌质量。参数放行体现的基本思想是过程控制，将产品质量的控制点前移，不 完全依赖于产品的最终检验。 参数放行目前国际上主要应用于最终灭菌产品，从理论和实践的前景，可 以应用于具有相同性质的其他液体制剂。 参数放行是在g 咿实旋的基础上建立起来的药品生产管理标准，必须在g 鼢 实施的前提下才能推行，不能在g 胛还没有得到良好实施的情况下推行。而实 施g 仲后怎样进一步保证药品的质量安全性，避免现在抽样检验的局限性，正 是参数放行先进的地方。 2 2 2 参数放行在中国的发展 1 9 9 5 年，美国百特率先将参数放行体系引进中国，在其合资的输液生产企 业推行参数放行。 2 0 0 0 年，百特在广州、天津、上海的合资公司向国家药典委员会提出实施 参数放行的申请，国家药典委员会开始对参数放行进行探讨和研究，并于2 0 0 1 年召开专家研讨会讨论参数放行的实施可行性。2 0 0 1 年华瑞制药有限公司提出 实施参数放行的申请。 2 0 0 2 年国家药品监督局专门成立参数放行可行性研究小组，开始了一系列 的考察和资料审查工作。2 0 0 3 2 0 0 4 年药监局对二家企业进行多次实地考察和 研究，起草参数放行的各项规定和申报程序。 2 0 0 5 年1 月，国家食品药品监督管理局批准了安监司关于实旅参数放行的 工作报告和建议，批准广州百特医疗用品有限公司和华瑞制药有限公司二家企 业作为参数放行的试点单位，为期2 年。在试行期内，参数放行和药品的无菌 检验同时进行，以积累经验，完善法规。食品药品监督管理局还组织专家编写 参数放行的评定标准和管理办法，并拟将其列入国家药品标准。 我国目前制订的参数放行主要包括技术法规和行政程序两个方面： 参数 放行( 讨论稿) 为技术法规，主要是企业生产条件等方面的规范，是g 咿的必 要补充；最终灭菌无菌制荆参数放行审批规定( 讨论稿) 为行政规定，是关 于企业申报、监督部门审批等程序方面的规定。 2 2 3 施行参数放行的重要性和意义 ( 1 ) 深化g 肝管理，提高管理水平 实行参数放行要求企业具备比实施g 肝更高的管理水平，要求多年的生产 1 0 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜 o m p 和参数放行对药品生产质量的影响 经验和先进的生产设备，将在g 仲的基础上提高无菌药品生产企业的生产及质 量保证体系、验证、过程监控等水平。对药品监管机构来说，实施参数放行可 以改进药品评价和放行体系，提高我国药品监管的整体水平。所以施行参数放 行必将在施行g 御以后再次对我国制药行业产生深远的积极影响。 ( 2 ) 提高产品质量，提升企业竞争力 参数放行是g 肿发展与技术进步的必然结果，它更加体现药品质量控制以 生产过程控制为重点的基本思想，是比当前无菌药品生产g 肝要求的无菌保证 更为科学、全面和严格的系统。 参数放行的要求比g 卿更明确、更严格、更具体地规范了生产质量全过程 每一步的操作，所以能更充分、更长期地保证药品质量，保障公众的用药安全。 而药品质量的长期稳定，对于药品这一特殊的商品而言，其重要性是显而易见 的，一方面可以提高公众用药安全，增加社会效益，另一方面提高了企业的品 牌知名度，增加了企业效益。 在国际市场日益一体化的背景下，参数放行的实施，也将缩小我国企业与 世界一流制药企业的差距，提高国际竞争力。在不久的将来，一个制药企业是 否实行参数放行将是衡量其管理水平和综合竞争力的重要指标。 ( 3 ) 缩短检验周期，减少成本 由于无菌药品的最终放行必须等无菌检查结果合格，而中国药典2 0 0 5 版规 定无菌检查要1 4 天时间，这就意味着无菌产品要有比较长的放行周期，这使企 业需要更多的仓储空间和周转资金，不利于企业应对瞬息万变的市场需求。 参数放行的实施使企业可以通过监控和评价生产过程中的一系列参数来对 无菌药品的无菌结果进行判定，而不用等无菌结果合格就可以将产品放行，这 使放行周期大大缩短，节省了大量的人力物力。 此外，参数放行的实施使整个企业的质量保证体系得以改善，产品质量可 以得到长期有效的保障，产品废品率可以降低，生产效率提高，从面减少生产 成本和质量检验成本。 2 2 4 目前中国实旅参数放行的困难 我国的参数放行制度处于刚刚起步的阶段，试行标准参照了欧盟g 卿关于 参数放行的要求，在过程控制，人员素质、管理水平、生产经验、设备自动化 等方面都提出了较高的要求。同时要求申请参数放行的药品生产企业必须具有 g 肝证书，有多年药品生产历史，并在g m p 检查中有优良的表现。很多国内企 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜 g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 业由于各方面的原因，离参数放行的标准还有一定的差距。 除了要达到g 咿规定的厂房、设备要求以外，还要求对关键区域的环境和 空气质量进行动态监控，并要提供数据记录。目前我国实施g m p 对生产洁净环 境采用的是静态标准，不适应参数放行对微生物监控的要求，所以在实施参数 放行试点工作中规定的洁净环境指标比g 肝的标准有所提高。 在g 噼管理中，对药品原科和内包装材料的重视程度没有统一要求，而在 参数放行的要求中，由于内包装材料直接影响产品密封的完好性，即最终灭菌 产品有效期内的无菌特性，所以我国在实施参数放行试点工作中明确规定了对 供货商的要求，要进行现场质量审计，当内包装材料的理化性质可能影响产品 的密封完好性时，应进行密封完好性试验，原料的其他性质可能影响产品的稳 定性时，应对成品进行加速稳定性试验或长期稳定性试验。 关键设备的清洁验证、灭菌验证和工艺验证的要求提高。参数放行的实行 依赖于科学的验证，关键设备的清洁验证、系统的工艺验证及有效的工艺过程 监控是参数放行实行的前提。只有生产过程始终处于良好的受控状态，才能确 保产品预期的无菌特性。同时，灭菌参数的确定及其持续稳定，与原料标准、 洁净级别、分析方法以及微生物控制等因素密切相关，与此相关的系统或方法 必须按照设定的验证方案进行验证。 由于各方面的要求提高，在实行参数放行的初期会增加投入，而且参数放 行实行后要严格执行批准的参数放行标准，对不符合标准的产品，企业不能以 无菌检查合格为由准予放行，所以会增加产品报废的风险。 参数放行能带来的直接收益是缩短放行周期，降低库存成本，国内制药企 业的激烈竞争导致很多企业产能过剩，在这种情况下，企业也会没有足够的动 力去降低库存成本。 1 2 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 3 某公司g 仲对生产质量的影响 某公司是中国成立比较早的一家制药合资企业，产品主要是大输液、小容 量注射剂等溶液制剂。该公司从建立之初起，就按照w h 0 的g 肝标准组织药品 生产，经过多年的经验积累，其g 咿管理体系不断完善，通过了中国g 唧和欧 盟g 肝的认证。通过对g 肝多个方面的管理，使药品生产质量保持一贯的高品 质。本章试图从人员，文件，设备设施，物料和质量管理几个不同的侧面对某 公司的g 肝实施加以分析总结，为计划实施g 卿管理的企业提供参考和借鉴。 3 1 人员管理 g 肝的建立和维持需要与生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能 力的管理人员和技术人员。 3 1 1 培训 公司和各部门都要编制培训计划，保证各级员工每年都能接受到一定时间 的培训。培训内容大致分成两部分：岗位培训和g 船培训。 岗位培训的内容包括相关的操作规程，生产质量文件，设备监控和清洁记 录，以往发生的偏差事件等等，还要根据岗位的特点进行必要的计算机及外语 培训，以确保员工能胜任岗位要求。 g 卿培训的内容比较广，要对影响产品质量和安全的所有人员进行，包括 生产、实验、仓库、储运及有关维修人员和清洁工，均应接受g 胛培训。培训 的内容包括g 肝条款、标准操作规程等，还有岗位培训中跟产品质量有关的内 容。g m p 培训的另外一个重要的内容是本公司或其他公司生产及质量管理中出 现的实际偏差，这些偏差是宝贵的“经验”，培训时是要组织员工充分的讨论 和学习，让大家分析偏差会怎样影响药品的质量，违反了g m p 的哪些原则，偏 差发生的原因是什么，怎样避免，防范措施有哪些。经过这些讨论，员工可以 印象深刻的记住g 押对药品质量的重要性，会主动的去思考避免和防范的措施， 落实到今后的生产工作中。 很多企业在进行g 邪培训的时候只是抽象的讲述g 归条款，所以培训效果 比较差。只有把g 肝条款跟本公司的生产过程相结合，才能让员工理解g 咿对 生产操作的指导意义，对产品质量的影响。 1 3 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 培训的形式可以多种多样，条件允许的情况下可以安排集中培训，但这种 方式要调动受训者的积极性才能起到好的效果，不然容易流于形式，授课者很 努力但收效甚微。分组讨论的效果比较好，能调动员工的积极性，但要防止讨 论不按预先安排的内容进行。生产任务繁忙的时候，可以预先安排好培训内容 和目标，利用生产的间隙组织员工就生产中的问题进行讨论或经验交流，也能 达到比较好的效果。 确定培训内容、形式的时候要考虑选择合适的考核方式，提前告知考核方 式可以使员工更加注意培训的内容。笔试是考核的常用方法，但效果不一定最 好，操作过程的描述或实际的操作考核可以更明确的掌握员工培训的效果。对 关键岗位的职工，应在考核的基础上颁发资格证书。 3 1 2 健康 员工的健康是保证药品质量的前提，欧盟g 韶规定员工必须体检，必须知 道健康对药品质量的影响，有传染病或皮肤有伤口者不得进行生产操作。 根据这些g 肝的要求，员工录用前要进行健康检查，录用后根据岗位的性 质，定期进行健康检查，以便能及时了解员工的健康状况。要有文件明确规定 健康检查的项目和周期。每年的健康检查资料都要存档，包括日期、项目和结 果，若有疾病，还要记录所采取的治疗措施。 通过培训让质量相关部门的员工知道应将可能对产品质量产生不良影响的 患病状况及时向主管人员反映，主管应将其临时调离工作岗位，不得从事药品 生产。通过这些措施，减少因员工的健康状况对产品质量和安全性的不利影响。 3 1 3 洁净区人员管理 洁净区是保证药品质量的关键区域，有了符合g 肝要求的厂房，还要对洁净 区人员的规范进行严格的规定。 只有经专门培训并授权的人员方可进入卫生洁净区，为了防止非生产人员或 其他部门的人员因不熟悉而误人洁净区域，要在所有洁净区的入口用醒目的标记 标明卫生洁净区域，更为科学的办法是在洁净区所有入口的门上安装带权限的门 禁系统。 进入洁净区的人员要接受微生物知识和更衣规程的培训，并经过更衣效果的 确认才有资格进入洁净区工作。 1 4 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜 g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 必须制订更衣的规程，规程必须考虑到动作的先后次序不得带来微生物的污 染，比如先对手消毒，再穿无菌脚套，再带头罩等等。要保证缓冲间两边的门不 能同时打开，必要时安装指示灯确认门的开关状态。 洁净区的工作人员每天至少洗澡一次，必要时洗澡后再进入。必须保持双手 卫生，不应有可见的创口，不能使用可能散落粒子的化妆品。不能戴手表和其它 装饰品，也不能在洁净区做大范围的强烈运动，否则会增加粒子和微生物的散发。 进入人员必须向区域主管报告可能散发异常数目和类型微生物的情况( 如咳嗽、 感冒等疾病) 。 工作服和工作鞋必须规定清洗和灭菌的周期和清洗方法，使用已灭菌的一次 性乳胶手套，配戴不起毛材料制成的无菌口罩，应罩住整个鼻部和嘴部，防止飞 沫和落屑，不要用手接触口罩，如接触必须将手用7 5 酒精消毒。 3 2 文件管理 文件包括质量标准、生产方法、标准操作规程、生产文件和包装文件、偏 差记录、变更申请表等。要制定严格的文件管理制度，对文件的起草、批准、 发放、存档、使用、修改、撤销、销毁做出明确的规定。要规定文件修订的周 期，制订统一的文件编号系统，确保每份文件有惟一的登记号且便于检索。 正式文件应有统一的格式，包括以下内容：名称、专一性的文件登记号、 页次及总页数、制订、复核及批准人的签名及日期、生效日期、前版本号、分 发目录。附件应明确标明属于哪一个文件，也要有页次和总页次。 文件管理的流程如下： 文件制订人按统一的格式起草文件并确定分发人员清单。若为修改，需注 明修改的内容，同时确定版本号，文件经过复核定稿后，复核及批准。签字原 件及电子文件由文件管理员保存。管理员收到签字原件及电子文件后，用专用 纸按分发目录复印并分发。文件分发必须登记，若为改版文件，分发新版本的 同时回收旧版文件。 文件管理的示意图见下页： 1 5 0 5 2 0 2 5 1 6 8 朱炜g m p 和参数放行对药品生产质量的影响 文件的发放应该方便员工查阅和使用，工作场所的指令性文件属于受控复 印件，用有醒目标记的复印纸复印而得，要确保必须是现行版本。 非受控复印件也要用醒目的标记以示区别，非受控复印件不得作为管理性 文件使用。 文件需要更改时，必须重新编写，重新给定版本号，并按文件管理程序办 理批准手续，不可采用补遗或附录的形式。 要明确规定各类文件的存放位置及时间，如下表： 文件名称最少贮存时间存放部门 药品生产许可证失效后2 年行政部 审计报告失效后2 年行政部 培训记录员工辞职后2 年人力资源部 标准操作规程 失效后2 年q a 文件管理室 批记录有效期后2 年q a 质量管理室 变更控制记录 1 0 年q a 文件管理室 产品召回记录1 0 年q a 质量管理室 药品不良反应记