结直肠癌靶向治疗PPT课件.ppt

结直肠癌靶向治疗：EGFRORVEGF,EGFR通路,表皮生长因子受体（EGFR）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸激酶受体（RTK）。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡1,2EGFR下游的主要信号通路，为RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK通路，及PI3K/Akt/mTOR通路1,2EGFR通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和转移3EGFR配体过表达EGFR扩增EGFR的突变活化,1.Ullrich,etal.Nature1984.2.Cunningham,etal.EnglJMed2004.3.Jianhong,etal.ChineseBulletinofLifeSciences2006.,EGFR通路,指南推荐变化mCRC治疗前的(K)RAS检测,SchmollHJ,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516.VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.,RAS基因潜在突变位点：FIRE3研究,可能的突变密位点,EGFR,RAS,RAF,MEK,MAPK,Akt,PIK3CA,细胞增殖,细胞存活,Stintzing,etal.ECC2013.AbstractLBA#17,KRAS,BRAF,NRAS,PIK3CA和PTEN在一项大型国际性队列研究中的突变率,该研究是第一项大型队列研究，包含了7186例CRC患者，利用标准检测方式得出EGFR信号传导通路上，不同生物标记物的突变比例,Basu,etal.ASCOGI2014.Abstract399,原KRAS突变39.6%，包括外显子2的12和13密码子突变全RAS突变51.7%，除了原KRAS突变外，还包括KRAS外显子3和4以及NRAS的外显子2，3和4,KRAS突变,NRAS突变,作者结论：这些数据证实了规范化生物标志物检测的重要性，因为盲目使用EGFR抑制剂，全RAS突变的患者可能不能从中获益，甚至生存受损。,Basu,etal.ASCOGI2014.Abstract399,KRAS和NRAS突变的比例,所有mCRC患者中全RAS突变患者比例50%左右,对来自各随机临床试验的5,000例患者进行荟萃分析,RASWT患者比例从58%减少至47%,11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变),Sorich,etal.AnnOncol2014,+,CALGB80405,CALGB80405：研究设计,整个研究历经10年,VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.,CALGB80405：主要入组标准,未经治疗的mCRC肿瘤KRAS野生型（密码子12,CALGB80405：OS,VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.,时间(月),CALGB80405：PFS(研究者判断),VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.,CALGB80405：OS(FOLFOX亚组),VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.,CALGB80405：OS(FOLFIRI亚组),VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.,CALGB80405：3/4级毒性,VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.,CALGB80405：中止治疗的原因,VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.,CALGB80405：生活质量与症状,假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量方法：EORTCQLQ-C30,皮肤特异性生活质量问卷(DSQL)评估：基线、6周、3/6/9个月,VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.,CALGB80405：作者结论,对于KRASWT(密码子12/13)mCRC患者，一线化疗联合西妥昔或贝伐珠的OS无显著差异FOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠或西妥昔均可作为KRASWTmCRC一线治疗的选择两组OS均超过29个月，与之前诸多研究的结果一致，可广泛适用于临床实践,VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.,80405研究的扩展分析,Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;,RAS亚组比较:疗效,Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O,*733例KRAS密码子12/13WT和406RAS可评估患者可进行疗效评估中位数，月；KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者的肿瘤DNA样本可用于其他RAS突变评估,8.4,12.8,14.8,按治疗组的PFS(所有RAS野生型患者),100,80,60,40,20,0,%无事件,0,12,24,36,48,60,72,自进入研究的时间(月),256,112,49,23,13,6,270,126,49,18,5,2,1,风险患者数,Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;,按化疗亚组的PFS(所有RAS野生型患者),Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O,%无事件,自进入研究的时间(月),自进入研究的时间(月),FOLFOX,FOLFIRI,按治疗组的OS(所有RAS野生型患者),100,80,60,40,20,0,%无事件,0,12,24,36,48,60,72,自进入研究的时间(月),风险患者数,84,96,256,199,147,77,35,16,5,2,270,205,164,88,41,24,7,1,1,Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;,按化疗亚组的OS(所有RAS野生型患者),Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O,%无事件,FOLFOX,FOLFIRI,自进入研究的时间(月),自进入研究的时间(月),CALGB/SWOG80405:基线特征手术切除患者,Venook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10,CALGB/SWOG80405:overallsurvival(KRASwildtype,NEDpost-surgery,n=132),100,80,60,40,20,0,%EventFree,0,12,24,36,48,60,72,84,96,MonthsFromStudyEntry,Venook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10;,CALGB/SWOG80405:OSKRAS野生型,手术后达到NED,n=132),100,80,60,40,20,0,%无事件,0,12,24,36,48,60,72,自进入研究的时间(月),84,96,Venook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10,FIRE-3,FIRE-3：主要入组标准,未经治疗的mCRC肿瘤KRAS野生型（密码子12,化疗方案的选择ECOG评分80405中包含局部不可切除患者，而FIRE-3均为晚期患者,PEAK,FIRE-3：主要入组标准,未经治疗的mCRC肿瘤KRAS野生型（密码子12&13）ECOGPS0-1实验室检查正常,VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.,研究终点,主要终点:PFS次要终点:OS,ORR,resectionrate,safety,研究设计,mCRC一线治疗KRAS野生型(密码