缺血性脑血管病的抗栓治疗.ppt

缺血性脑血管病的抗栓治疗,1,.,内容,卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位,2,.,亚太地区脑卒中发生率,3,.,中国3个城市的卒中发病率,我国是全球卒中大国,Stroke.2006;37:63-68.,年龄校正的发病率（/10万人年）,我国每年新发脑卒中200万人，卒中死亡人数165万人,每年因卒中死亡的人数（万）,WorldHealthOrganization.AtlasofHeartDiseaseandStroke.,3个国家每年卒中死亡人数,北京,上海,长沙,0,中国,印度,俄罗斯,2007年,脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加,亚太NO1,2020年,脑卒中280万,脑卒中达370万,8.7%/年,2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA调查结果,5,.,ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,PeoplesRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress2008,中国死因顺位,恶性肿瘤,6,.,ODonnellMJ,etal.Lancet.2010;376(9735):112-23.,人群归因风险比(%),危险因素,2007.3.1日至2010.4.23在22个国家进行的INTERSTROKE（首次急性卒中且症状发生5d之内且住院72h之内）患者）研究显示：10个高危因素可解释90%的卒中风险高血压“人群归因风险比”高达34.6%,为卒中首要危险因素,卒中的人群归因危险度分析,7,.,30%原发性脑出血,70%缺血性卒中,Intracranialsmall,vesseldisease,25-35%,Cardiacsource,ofembolism,20%,Rarecauses,5%,Atherothromboembolism,40-50%,亚洲人群的卒中类型,LiuM,etal.StrokeinChina.LancetNeurology2007;6:456-64Jiangetal.,Stroke2006;37:63-8.Zhangetal,Stroke2003;34:2091-6Yangetal;CerebrovascDis2004;17:303-13.,8,.,缺血性脑卒中急性期死亡率高,19%,BrJCardiol.2002;9(2):103-105.,7天,1个月,12%,19%,死亡率（%）,卒中后时间,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,脑梗死急性期死亡率很高，卒中发作后7天的死亡率是12，1个月的死亡率高达19,卒中首次发作后30天的卒中复发率是23，6个月的复发率是9，1年的复发率是1016。是普通人群的9倍，是同年龄和性别人群的15倍,9,.,1.研究背景,中国城市急诊卒中登记研究与加拿大卒中登记的比较,10,.,TIA或小卒中后卒中的复发危险BMJ2004;328:326-328,11,.,12,.,13,.,14,.,15,.,16,.,BMJ2000:320:692-696,17,.,18,.,临床试验研究证明,卒中是可以预防的(下降80%)二级预防可减少卒中复发的风险(下降50%)危险因素越多则受益越多预防是cost-effective卒中预防靠系统而非新技术（AntihypertensivesStatinsAntiplatelet）,19,.,内容,卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位,20,.,抗栓治疗,溶栓治疗抗凝治疗抗血小板治疗降纤治疗器械取栓,21,.,第一代溶栓药链激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）第二代溶栓药r-tPA单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂（singlechainurokinasetypeplasmogenactivator,scuPA）,溶栓药物,22,.,2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南-溶栓,1.建议给能在缺血性卒中发病3h内给予治疗的入选患者应用静脉rtPA治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg）（I类，证据水平A）。2.适合静脉rtPA溶栓的患者，其治疗获益有时间依赖性，治疗应尽快开始。到院-用药时间（团注给药时间）应在60分钟内（I类，证据水平A）。（新建议）3.建议给予适合且能在卒中后34.5小时之间用药的患者以静脉rtPA治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg）（I类，证据水平B）。这段时间内溶栓治疗的入选标准与3小时时间窗治疗相似，加上以下排除标准：患者年龄80岁、口服抗凝剂且无论国际标准化比值（INR）如何、基线NIHSS评分25、影像显示缺血损伤累及超过1/3的大脑中动脉供血区，或既有卒中史又有糖尿病史。（对2009年静脉rtPA指南有修订）,23,.,4如果患者适于静脉rtPA治疗，应给予静脉rtPA，即使正在考虑动脉溶栓（类，证据水平A）。（与以前的指南相同）5.动脉内溶栓可以用于仔细选择的患者，这些患者有大脑中动脉闭塞引起的严重卒中，病程6h，某些方面不适于静脉rtPA治疗（I类，证据水平B）。动脉内溶栓的最佳剂量尚不确定，FDA尚未批准rtPA用于动脉溶栓。（对以前的指南有修订）6.如同静脉溶栓那样，动脉溶栓从症状出现到再灌注的时间越短，临床结局越好。应当尽量减少用药前的延误（I类，证据水平B）。（新建议）,24,.,抗凝治疗,肝素、低分子肝素维生素K拮抗剂（华法林）阿加曲班（达贝）达比加群酯利伐沙斑（拜瑞妥）,25,.,26,.,27,.,AF者的危险分级,CHADS评分充血心衰1高血压175岁以上1糖尿病1卒中症状或TIA2,房颤患者卒中一级预防时，一般推荐当CHADS2评分大于或等于2分（高危）时，推荐口服华法林抗凝治疗，中危（CHADS2评分=1）时，推荐ASA或华法林，低危（CHADS2评分=0）时，推荐ASA。,28,.,2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南-抗凝治疗建议,1.目前，阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确（b类，证据水平B）。这些药物应当在临床试验中使用。（新建议）2.紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚不明确（b类，证据水平B）。（新建议）3.治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（类，证据水平A）。如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于大动脉血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（类，证据水平A）。（与以前的指南相同）4.不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（类，证据水平A）。（与以前的指南相同）5.不建议在静脉rtPA后24h内开始抗凝治疗（类，证据水平B）。（与以前的指南相同）,29,.,心源性栓塞的抗栓治疗,使用华法林者需经常检查INR并调整华法林剂量,大多数指南建议：,30,.,内容,卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位,31,.,抗血小板治疗,阿司匹林(环氧化酶抑制剂)氯吡格雷（ADP受体拮抗剂）双嘧达莫（磷酸二酯酶抑制剂）西洛他唑（磷酸二酯酶抑制剂）糖蛋白b/a受体拮抗剂（阿昔单抗）5-羟色胺受体选择性拮抗剂（沙格雷酯）抗血小板药物是卒中二级预防的主要药物，可使TIA或非心源性缺血性卒中再发风险降低11-15%，出血是主要并发症（ASA为每年1%，双联抗血小板为2%）,32,.,阿司匹林治疗急性缺血性卒中,这两项研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治疗中的循证医学地位,1997年Lancet上发表了两项大型随机临床对照研究国际卒中试验（IST试验）和中国急性卒中试验（CAST试验）,33,.,阿司匹林治疗急性缺血性卒中,InternationalStrokeTrial国际卒中研究（IST）IST在36个国家的467家医院19435例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林300mg/dX14天安慰剂主要终点14天死亡、6个月死亡或残疾,ChineseAcuteStrokeTrial中国急性卒中研究（CAST）中国413家医院,21106例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林160mg/dX4周安慰剂主要终点4周治疗期内死亡、出院时死亡或残疾,InternationalStrokeTrialCollaborativeGroup,Lancet1997;349;1569-81CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49,34,.,脑梗死复发率,非梗死死亡,全因死亡,卒中或死亡,事件发生率（%）,CAST中国急性脑梗死研究：21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/dvsPlac.4WsIST国际脑梗死研究：36国家，413医院，19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/dvsPlac.14days,获益/1000,7,4,5,9,P,0.000001,0.05,0.05,0.05,阿司匹林显著降低急性期死亡率及梗死复发率,IST/CAST荟萃分析,缺血性卒中急性期足量应用阿司匹林,卒中再发风险,CAST试验阿司匹林160mg/d,IST试验阿司匹林300mg/d,28.2%,23.8%,卒中再发风险,Lancet.1997;349:1569-81.Lancet.1997;349:1641-49.,卒中急性期阿司匹林应用剂量：300mg/d,36,.,缺血性卒中急性期早期应用阿司匹林,CASTCollaborativeGroup.Lancet1997;349:16419.,脑梗死首次发生后6小时内使用阿司匹林获益最多使事件发生率下降36%,始发症状距治疗时间（小时）,CAST中国急性脑梗死研究IST国际脑梗死研究,37,.,2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南,1.推荐在卒中后2448h内，口服阿司匹林（初始剂量为325mg）治疗大多数患者（I类，证据水平A）。（与以前的指南相同）2.氯吡格雷治疗急性缺血性卒中的有用性尚不肯定（b类，证据水平C）。需要进一步的研究验证紧急使用氯吡格雷治疗急性卒中的有用性。（对以前的指南有修订）3.静脉替罗非班和依替巴肽的有效性尚不肯定，这些药物应当在临床试验中使用（b类，证据水平C）。（新建议）4.不建议用阿司匹林代替卒中其他急性干预措施，包括静脉rtPA（类，证据水平B）。（与以前的指南相同）5.不建议用抑制糖蛋白b/a受体的其他静脉抗血小板药物（类，证据水平B）。（对以前的指南有修订）。需要进一步的研究验证紧急使用这些药物治疗急性卒中的有用性。6.不建议用阿司匹林（或其他抗血小板药）作为静脉溶栓治疗24h内的辅助治疗（类，证据水平C）。（对以前的指南有修订）,38,.,TIA和小卒中患者早期卒中复发危险,ABCD2：0-7分级：0-3（低危）、4-5（中危）、6-7/DWI（+）高危TIA首次发作后两天内发生卒中的危险性分别为：总分小于4分的患者，卒中风险为1%，总分4或者5分的患者，卒中风险为4.1%；总分6或者7分的患者，卒中风险为8.1%。,39,.,ATC2009荟萃分析阿司匹林明显降低缺血性脑卒中发生率,Lancet2009;373:184960,2009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析：共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件,缺血性脑卒中,男性,女性,总计,0.73（0.50-1.06）,0.91（0.52-1.57）,0.78（0.61-0.99）,0.500.751.01.251.5,95,123,45,53,140,176,P=0.04,事件（发生率/年）阿司匹林组安慰剂组,每年事件发生比率阿司匹林：安慰剂,阿司匹林组更佳阿司匹林组更差,抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析,40,.,最佳剂量75-150mg/d,-32%,阿司匹林剂量(mg/d),血管事件风险降低比例%,BMJ.2002;324:71-86,P0.0001,500-1500160-32575-15075,0-5-10-15-20-25-30-35,小剂量阿司匹林防治心脑血管事件效果最佳,抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析,2002ATT荟萃分析结论,41,.,1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:13291339.2.AntiplateletTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:7186.,CAPRIE研究:首次证明预防缺血性血管事件氯吡格雷比阿司匹林更有效,42,.,研究卒中亚组分析氯吡格雷疗效并不优于阿司匹林,CAPRIE,氯吡格雷n=5979阿司匹林n=6064,Lancet.1996;348:1329,CAPRIE,43,.,CAPRIE亚组研究,*nysr为危险患者年,Lancet1996;348:132939.,44,.,ESRS：0-3分低危，4-6分中危，7-9分极高危,氯吡格雷与阿司匹林相比用于缺血事件高危患者试验,CAPRIE）评分量表36分者，年卒中复发风险为79，7分及以上者，年卒中复发风险达11,45,.,阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异,CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较研究（N=19185）,AmJCardiol.2002;90(7):760-762.,46,.,0.20.5125,利于阿司匹林利于氯吡格雷,副作用RR(95%CI)任何出血1.00(0.92-1.09)任何消化道出血1.34(1.11-1.61)致命颅内出血1.00(0.50-2.00)非消化道/非颅内大出血0.73(0.49-1.09)消化不良1.18(1.05-1.32)腹泻0.75(0.65-0.87)便秘1.39(1.18-1.65)皮疹0.77(0.68-0.86),N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs,阿司匹林325mg/dvs.氯吡格雷75mg/d,阿司匹林与氯吡格雷不良反应荟萃分析,TheAmericanJournalofMedicine.2006;119:624-638.,47,.,Multicenter,randomized,placebo-controlledtrialEnrollment:2000-2002Setting:507stroke/neurologycentersin28countriesAnalysis:Intention-to-treatMeanfollow-up:18monthsN=7,599patientswithrecentstrokeand1additionalCVriskfactorAspirinplusclopidogrel(n=3,797)Clopidogrel(n=3,802)Primaryoutcome:Firstoccurrenceofischemicstroke,MI,CVdeath,orhospitalizationforacuteischemicevent,Lancet.2004.364(9431):331-337.,48,.,InclusionCriteriaIschemicstroke/TIAinprior3months1riskfactorsinpast3years:IschemicstrokeMIAnginapectorisDiabetesmellitusSymptomaticPADExclusionCriteriaAge40yearsSeverecomorbidconditionsIncreasedriskofbleedingScheduledformajorsurgeryorvascularsurgeryContraindicationsforaspirinorclopidogrelInterventionsaspirin(75mg)plusclopidogrel(75mg)dailyorclopidogrel(75mg)plusmatchingplacebo,Lancet.2004.364(9431):331-337.,49,.,50,.,ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack,51,.,52,.,PRoFESS：预防再次缺血性卒中的用药方案,国际上最大规模预防再次缺血性卒中的研究，35国家，695家医院,N