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p h s e c f 2 t m s 的合成及转化 p h s e c f 2 t m s 的合成及转化 摘要 近年来，含氟的有机硫化合物作为一种有用的合成中间体被广泛地用 于构建各种含氟砌块。其中二氟甲基苯硫砜既可以作为二氟甲基阴离子的 等价物，同时也可以作为选择性二氟亚甲基阴离子和c f 2 = 的等价物。我 们知道，硫和硒都是第六主族的元素，它们具有相似的化学性质，但在原 子大小，电负性及亲核性等物理化学性质方面有所不同。基于人们对这两 类化合物所做的研究，我们希望对含氟有机硒化合物的反应活性进行进一 步的研究。 我们从苯硒酚出发，发展了一种新颖而有效的方法来合成一溴二氟甲 基苯硒醚，通过加入硼氢化钠可以有效地抑制副产物二苯二硒的生成从而 提高产率。通过一溴二氟甲基苯硒醚与三甲基氯硅烷在镁金属的作用下发 生偶联反应，方便地制得了目标分子苯硒基二氟甲基三甲基硅烷。在氟负 离子引发剂存在的条件下，p h s e c f 2 t m s 作为“p h s e c f 2 ”的等价物，与 系列醛酮化合物反应，得到相应的a , c t - z 氟一b 羟基一硒醚，它可以通过 自由基去苯硒化反应，最终得到含二氟甲基的醇类化合物。我们认为，羰 基化合物与p h s e c f 2 t m s 的二氟烷基化反应，提供了一种可供选择的合成 各种t x , a - - - 氟一p 羟基一硒醚和二氟甲基醇类化合物的方法。 作为一个类卤素基团，有机硒化合物在三丁基锡氢的作用下，可以发 生与卤代烷类似的还原自由基环化反应，自由基去苯硒基反应和分子间的 p h s e c f 2 t m s 的合成及转化 自由基加成反应，这进一步说明p h s e c f 2 t m s 作为含氟砌块具有潜在的应 用价值。b a b a 小组还报道了铟氢( 利用n a b h 4 与i n c l 3 反应得到) 可以作 为有效的三丁基锡氢的代替物。基于上述研究工作，我们利用i n c l 3 n a b h 4 体系代替三丁基锡氢体系，对有机硒化合物的还原自由基环化反应、自由 基去苯硒基反应和分子问的自由基加成反应进行研究。我们首先用烯丙基 溴在氢氧化钾溶液的作用下成功地实现了a ，0 【二氟一d 羟基一硒醚的烯丙基 化反应，并以较高的产率得到预期的关还前体5 。然后对化合物5 在 n a b i - 1 4 i n c l 3 体系中的自由基分子内环化反应进行研究，并以较好的产率 和较高的c i s t r a n s 选择性得到3 ，3 二氟4 甲基四氢呋喃衍生物6 。此外， 我们还对含偕二氟甲基苯硒化合物的自由基去苯硒反应和自由基分子间 加成反应进行研究。研究表明，在自由基反应中，n a b h 。i n c l 3 体系作为 一种无毒的自由基还原试剂并不能完全代替b u 3 s n h a i b n 体系。即： n a b h d l n c l 3 体系和b u 3 s n h a i b n 体系可以有效地分别应用于不同的自由 基反应中，它们可以互相作为补充。 关键词：一溴二氟甲基苯硒醚，苯硒基二氟甲基三甲基硅烷，0 t , 0 t 一二氟d 一 羟基一硒醚，铟氢，还原自由基反应 p h s e c f l t m s 酌合成及转化 s y n t h e s i sa n dt r a n s f o r m a t i o no f d i f l u o r o ( p h e n y l s e l e n o ) m e t h y l t r i m e t h y l s i l a n e a bs t r a c t t h e a p p l i c a t i o n o ff l u o r i n a t e d o r g a n o s u l f u rc o m p o u n d sa s u s e f u l s y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e sh a si n t r i g u e daw i d e s p r e a di n t e r e s ti nt h ec o n s t r u c t i o n o ff l u o r i n a t e d b u i l d i n gb l o c k s d i f l u o r o m e t h y lp h e n y l s u l f o n ec o u l db e r e g a r d e da sad i f l u o r o m e t h y la n i o ne q u i v a l e n t ，as e l e c t i v ed i f l u o r o m e t h y l e n e d i a n i o ne q u i v a l e n t ，a sw e l ta s ad i f l u o r o m e t h y l i d e n ee q u i v a l e n t h o w e v e r , v e r yl i r l ea t t e n t i o nh a sb e e np a i dt ot h ef l u o r o s e l e n i u mc o m p o u n d s i ti sw e l l k n o w nt h a ts u l f u ra n ds e l e n i u mh a v es i m i l a rc h e m i c a lr e a c t i v i t y , b u td i f f e ri n s i z e ，e l e c t r o n e g a t i v i t ya n dn u c l e o p h i l i c i t y b a s e do nt h ea f o r e m e n t i o n e dc a s e s ， w ea r ev e r yi n t e r e s t e di nt h es y n t h e s i sa n dt r a n s f o r m a t i o no ff l u o r o s e l e n i u m c o m p o u n d s i nt h i s p a p e r , w e d e s c r i b e dan o v e la n de f f i c i e n t s y n t h e s i s o f b r o m o d i f l u o r o m e t h y lp h e n y ls e l e n i d e ( p h s e c f 2 b r , 1 ) b yt h ea d d i t i o no f s o d i u mb o r o h y d r i d et o p r e v e n t t h ef o r m a t i o no f d i p h e n y l d i s e l e n i d e d i f l u o r o ( p h e n y l s e l e n o ) m e t h y l t r i m e t h y l s i l a n e ( p h s e c f 2 t m s ，2 ) w a s p h s e c f 2 t m s 的合成及转化 c o n v e n i e n t l yp r e p a r e db yt h ec o u p l i n gr e a c t i o no fp h s e c f 2 b r a n dt m s c li n t h ep r e s e n c eo fm a g n e s i u m t h er e s u l t i n g f l u o r o a l k y l a t e ds i l a n e2 ，i nt h e p r e s e n c eo faf l u o r i d ei n i t i a t o r , c o u l da c ta sa p h s e c f 2 一”e q u i v a l e n ta n d r e a c t e dw i t has e r i e so fa l d e h y d e sa n dk e t o n e st of u m i s ht h ec o r r e s p o n d i n g i x , 0 一d i f l u o r o - 1 3 一h y d r o x ys e l e n i d e s3 ，w h i c hc o u l db ed e s e l e n y l a t e dt oa f f o r d d i f l u o r o m e t h y l a l c o h o l sv i aac l a s s i c a l p r o c e d u r e i n o u r o p i n i o n , d i f l u o r o a l k y l a t i o no fc a r b o n y lc o m p o u n d sw i t h2p r o v i d e da no p t i o n a lm e t h o d f o rt h ep r e p a r a t i o no fw i d er a n g e so fa ，0 【一d i f l u o r o b h y d r o x ys e l e n i d e sa n d d i f l u o r o m e t h y la l c o h o l s a sav i n y l i cp s e u d o h a l i d eg r o u p ，t h ep h e n y l s e l e n i u mc o m p o u n d sw e r e r e p o r t e dt ou n d e r g or e d u c t i v er a d i c a lc y c l i z a t i o n ，r a d i c a ld e s e l e n y l a t i o na n d i n t e r m o l e c u l a rr a d i c a la d d i t i o ni nt h em a n n e rs i m i l a rt ot h eb u 3 s n h - m e d i a t e d r e a c t i o no fa l k y lh a l i d e s ，w h i c hr e f l e c t e dt h eg r e a tp o t e n t i a lo fp h s e c f 2 t m s a sf l u o r i n a t e d b u i l d i n gb l o c k e x h i l a r a t i n g l y , ac o n v e n i e n t a n dn o n t o x i c s y s t e mn a b h 4 i n c l 3 ，i nw h i c hi n d i u mh y d r i d e ( c 1 2 i n h ) w a s 加s i t ug e n e r a t e d ， w a sr e c e n t l yr e p o r t e db yb a b ag r o u pt ob ee f f e c t i v ea sa na l t e r n a t i v et o t r i b u t y l t i nh y d r i d e b a s e do no u ro n g o i n gp r o j e c t i nt h eu t i l i z a t i o no f p h s e c f 2 t m sa n da sa ne x t e n s i o no f u t i l i z a t i o ns c o p eo f n a b i - - i d i n c l 3s y s t e m ， h e r e i nw ea l s o r e p o r t t h en a b h d l n c l 3 一m e d i a t e dr a d i c a li n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n ，r a d i c a ld e s e l e n y l a t i o na n dr a d i c a l i n t e r m o l e c u l a ra d d i t i o no f g e m d i f l u o r o m e t h y l c o n t a i n i n gp h e n y l s e l e n oc o m p o u n d s w e f i r s t l y s y n t h e s i z e d as e r i e so fa ，a d i f l u o r o 一1 3 - h y d r o x ys e l e n i d e s3 ，w h i c hw a s 4 p h s e c f 2 t m s 的台成及转化 s u p p o s e d t ob e c o n v e a e dt o c y c l i z a t i o np r e c u r s o r s ( o - a l l y l a t e d 1 3 - h y d r o x y a ，a - d l f l u o r o a l k y lp h e n y ls e l e n i d e s ，5 ) b ya l l y l a t i o nw i t ha l l y l i c b r o m i d e c o n s i d e r i n g t h e s t r o n gb a s i c i t y o fn a hw o u l dr e s u l ti n d e h y d r o f l u o r i n a t i o no fi x , i x d i f l u o r o p h y d r o x ys e l e n i d e s ，i n o r g a n i cb a s ek o h w a su s e di nt h e a l l y l a t i o no fa l c o h o l3 a n dt h ed e s i r e do r g a n o s e l e n o c o m p o u n d s5 w e r ep r o v i d e di n 8 5 9 2 y i e l d s w ei n v e s t i g a t e d t h e n a b h 4 i n c l 3 - m e d i a t e dr a d i c a li n t r a m o l e c u l a rc y c l i z a t i o no f5a n df o u n d r e a c t i o n p r o c e e d e d w e l lt oa f f o r d 3 , 3 - d i f l u o r o - 4 - m e t h y lt e t r a h y d r o f u r a n d e r i v a t i v e s6i nh i g hc i s t r a n ss e l e c t i v i t y i na d d i t i o n n a b h 4 i n c l 3 一m e d i a t e d r a d i c a l d e s e l e n y l a t i o n a n dr a d i c a li n t e r m o l e c u l a ra d d i t i o no f g e m - d i f l u o r o m e t h y l c o n t a i n i n gp h e n y l s e l e n oc o m p o u n d sw e r ea l s oa d d r e s s e d t h e s es t u d i e sd e m o n s t r a t e dt h a t n a b h 4 p i n c l 3s y s t e mc o u l dn o te n t i r e l y s u b s t i t u t ef o rb u 3 s n h a i b ns y s t e mi nr a d i c a lr e a c t i o n sd e s p i t ei t sn o n t o x i c t h a ti s ，n a b h d l n c l 3s y s t e ma n db u 3 s n h a i b ns y s t e mc o u l db ee f f i c i e n t l y u t i l i z e di nd i f f e r e n tr a d i c a lr e a c t i o n s ，r e s p e c t i v e l y , a n dt h e yc o u l ds u p p l e m e n t e a c ho t h e ri ns o m er a d i c a lr e a c t i o n s q i ny i n g 一1 n n g ( a p p l i e dc h e m i s t r y ) s u p e r v i s e db yq i n gf e n g - l i n g k e yw o r d s ： b r o m o d i f l u o r o m e t h y lp h e n y l s e l e n i d e ， 【d i f l u o r o ( p h e n y l s e l e n o ) m e t h y l t r i m e t h y l s i l a n e ，i x , i x d i f l u o r o - p h y d r o x y s e l e n i d e s ，i n d i u mh y d r i d e ，r e d u c t i v er a d i c a lr e a c t i o n 附件一： 东华大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论文。是本人在导师的 指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注明和引用的内容外，本论文不包 含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。论文为本人亲自撰写。我对 所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：历洙盈 日期：2 0 0 6 年1 月1 3 日 附件二： 东华大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定。同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权东华大学可 以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等 复制手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在年解密后适用本版权书a 本学位论文属于， 不保密日。 学位论文作者签名 日期：2 0 0 6 年1 月1 3 日 指导教师签名 日期：2 0 0 6 年1 月1 3 日 p h s e c f 2 t m s 的合成及转化 第一章前言 1 1 有机氟化学的发展历史 1 8 9 6 年，s w a r t s 等首次合成了一氟乙酸乙酯，标志着有机氟化学的开端i l 】。 百多年来，人们合成了大量的含氟有机化合物，仅在1 9 8 9 年至1 9 9 8 年间，被 c a s 收录的新的含氟有机化合物就达6 1 0 ，8 7 3 个【2 】。时至如今，人类巨大的资金 和人力投入在开发和利用具有生理活性的含氟有机化合物方面取得了很大的成 就，很多具有特殊生理活性的含氟有机化合物被用于上市药物。如抗艾滋病药物 ( e f a v i r e n z ) t 3 1 、消炎药物( s c 5 8 6 3 5 ) t 4 1 、抗疟疾药物( m e f l o q u i n e ) 1 5 1 、农药 ( m o n 7 2 0 0 ) t 矾、抗菌药( n o r f i o x a c i n ) 【7 】和除草剂( 4 8 5 ) f 8 1 ( s c h e m e1 ) 。 n h 2 s 0 2 e f a v i r e n z ( 抗艾滋疠) s c 一5 8 6 3 5 ( 消炎) m e n o q u i n e ( 抗疟疾) o s c h 3 f 2 h m o n 7 2 0 0 ( ：贿) n o m o x a c n ( 抗菌药) s c h e m e l l j v4 8 5 ( 除草剂) f 3 如今，有机氟化学在发展过程中与药物化学、材料化学等各个学科相互渗透、 相互促进，成为有机化学领域的一个重要分支。 氟原子的引入会引起化合物在物理、化学以及生理活性等方面的显著变化， 这主要是由氟原子特殊的物理化学性质引起的【9 】： 1 氟原子的范德华半径( r f = 1 3 5a ) 与氢原予的范德华半径( r l a = 1 2 0a ) 最 为接近。用氟原子取代有机化合物中的氢原子后，体积大小几乎没有什么变 化，因而不会被生物中的酶受体识别，能毫无困难地代替非氟母体进入生物 曲眺 r o p h s c c f 2 t m s 的合成及转化 体的代谢过程，但它的化学行为可能有较大差别。 2 氟原子的电负性是所有元素中最高的( c ：2 5 ，h ：2 1 ，f ：4 o ) ，分子中引入氟原子 后电子云分布将发生偏移，分子的偶极矩、酸碱性等将受到影响，邻位基团 的性质、分子构型将发生变化，从而使含氟底物与受体的结合可能不同于非 氟底物，在某些情况下，这一结合差异可形成共价键，使受体发生不可逆失 活。由于氟原子很高的电负性，因此含氟化合物常表现出不同的化学性质。 3 氟原子是羟基( - o h ) 的“化学电子等排体( c h e m i c a li s o s t e r e s ) ”，可作为氢 键的受体( a e e e p t o r ) 。因而，可以用氟原子代替核苷糖环上的羟基【i o l 。此外， 二氟甲基和二氟亚甲基还可以分别看作是羟基( - o h ) 和氧的等极体和等体 体。 4 c - f 键的键能很高，平均值约为1 1 6 k a f m o l ，因此c - f 键具有很高的热力学稳 定性。氟原子很难以f + 离子的形式离去，并且由于c f 键的键能远大于c - h 键的键能，也难以自由基的形式离去，因此不能以断裂c - h 键的方式来断裂 c - f 键。结果含氟化合物因伪拟效应参与代谢但又不能按正常的过程进行， 具有显著的抗代谢性并产生种种效应。 5 氟原子的引入可以提高有机化合物的亲脂性，因而含氟化合物在生物体内对 膜、组织等的穿透能力增强，从而提高了含氟化合物在生物体内的吸收和传 输速度。已经证实，许多全氟烷基尤其是三氟甲基取代的化合物具有显著提 高的传输速度。 正因为氟原子具有上述特性，含氟化合物的应用受到人们越来越广泛的关 注。遗憾的是自然界中存在的含氟化合物非常少见，因此如何向有机分子中选择 性地引入氟原予以合成含氟化合物一直是化学家们非常感兴趣的研究领域。近几 十年来，经过科学家们的不断努力，已经可以通过多种方法将氟原子引入到有机 分子中。归纳起来，这些方法可以分为两类： 1 直接氟化法。即通过亲电或亲核氟化试剂直接向有机分子中引入氟原子或含 氟基团【l l 】。如：f 2 、h f 、s f 4 、c o f 2 、x e f 4 等，但这些氟化学试剂在使用过 程中反应条件剧烈、选择性差，因而在使用上受到了很大的限制。近年来一 些温和而高效的氟化学试剂，如：二乙胺基三氟化硫( d a s t ) 、四丁基氟化铵、 h f e t 3 n 等的诞生为这类方法注入新的活力。 p h s e c f 2 t m s 的合成及转化 2 含氟砌块法。即制备一些含氟中间体，把它们作为含氟砌块( b u i l d i n gb l o c k ) ， 利用含氟砌块上原有的官能团选择性地与其它分子结合从而合成特定结构的 化合物【1 2 】。由于含氟砌块不涉及c f 键的行为，因而它具有选择性好、反应 温和、产率较高等优点。但由于含氟砌块特殊的反应性以及含氟砌块合成上 的难度，使得易德而实用的含氟砌块并不多见。其中，以溴代二氟醋酸乙酯 为原料的合成法最为常见，如g e m e i t a b i n e 的合成【1 3 1 ( s c h e m e2 ) 。 $ c 掣 c 0 2 e t fh o 鼢r l s c h e m e 2 因而研究开发简便的方法以合成实用的含氟砌块，并利用含氟砌块向有机分 子中引入氟原子就特别受到人们的亲睐。 1 2 有机硒化学的发展历史f 1 4 】 早在1 9 世纪中叶，s i e m e n s 小组就第一次报道了有机硒醚化合物的合成。 他们在制备乙硒醇的过程中，分离出含有大量二乙基硒醚的产物。从那以后，人 们又合成了许多不同类型的有机硒化合物，并开始具体研究这种含有c s e c 键 的化合物的合成及物理化学性质。硒醚中，c s e c 键的热稳定性相当高，但强 碱有可能使c s e 键断裂。许多缩合反应的例子指出c s e 键在适当的强碱环境下 也是可以稳定存在的。通常，烷基芳基硒醚对还原剂是稳定的。钠和其它烷基金 属试剂在液氨或胺中与硒醚反应，往往会造成c s e 的断裂，主要发生在烷基一 侧。 1 9 2 8 年，f o s t e r 和b r o w n 报道了采用改进的w i u i a m s o n 合成法来合成烷基 芳基硒醚，这是最常用的一种用于合成醚类化合物的方法( s c h e m e 3 ) 。 p h s e c f 2 t m s 的合成及转化 a r s e + r y _ a r s e r + y s c h e m e 3 1 9 5 5 年，s u p n i e w s k i 等报道了用格氏试剂作为合成烷基芳基硒醚中间体的 又一种改进的w i l l i a m s o n 合成法( s c h e m e4 ) 。 9 s e m 卿。一9 s e c ”m 蚵 s c h e m e 4 1 9 6 9 年，k h a z e m o v a 小组报道了用芳基硒酚与环氧化物发生亲核开环反应， 合成烷基芳基硒醚的方法( s c h e m e5 ) 。 oo h r s e h + r c 公h z 且虬隐c h ：k s c h e m e 5 近3 0 年来，有机硒试剂在有机合成中的应用得到了迅速的发展，尤其是在 利用有机硒正离子及有机硒负离子对有机官能团的修饰和变换上，更体现了其独 特的优势。这是因为有机硒负离子作为一种较软的亲核试剂容易与软酸反应；而 有机硒正离子作为一种反应性强的软的亲电试剂，可以与富电子中心作用。因此， 有机硒试剂可以通过亲核或亲电两种方式与许多底物作用，从而向有机分子中引 入含硒基团。 1 9 7 3 年，s h a r p l e s s 等报道了利用二苯二硒( p h s e s e p h ) 在醇溶液中被硼氢 化钠( n a b h 4 ) 还原，生成苯硒负离子，并用它作为亲核试剂，在室温下进攻环 氧化物，使环氧化合物开环，再经过氧化、顺式消除反应得到烯丙基醇的方法【1 5 1 。 这一研究发现为有机硒试剂在有机合成中的应用开创了广阔的前景。随后这一反 应被广泛地应用于亲核取代反应，因为有机硒负离子作为一种较软的亲核试剂容 易与软酸反应，而且反应易于操作。 2 0 0 2 年，a d a m s 小组报道了应用苯硒负离子作为亲核试剂，使碳环开环的 反应【1 6 1 ( s c h e m e6 ) 。 4 p h o c 西h 幺n 太。 p h p h s e s e p h n a b h 4 t h f e t o h s c h e m e 6 卧o c 7 _ 弋。s e p h o 久n j b o p h s e c f 2 t m s 的合成及转化 1 9 9 5 年，k e n j i u n e y a m a 和k a z u h i r o m a e d a 报道了二氟甲基苯硒亚砜与乙酸 酐的反应，并用二苯二硒( p h s e s e p h ) 与二氟二溴反应，以5 5 的产率制得二 氟甲基苯硒醚【1 7 】( s c h e m e 。 phseseph些尝譬?psecf2hcf2 b r 2 一 。 s c h e m e 7 将硒醚氧化为硒亚砜和硒砜是有机合成中一个有用的操作步骤。有机硒亚砜 化合物的物理化学性质不同于硒醚化合物。硒亚砜中s e 为四价的氧化态，与类 似的硫亚砜相对照，硒亚砜的碱性更强，更容易形成氢氧化物。同时，s e = o 双 键的特殊性质使得它没有相应的s = o 键稳定，因此给产物的制备和分离带来一 定的困难。已经报道的合成硒亚砜的两种主要的方法是硒醚化合物的氧化和二有 机硒二卤化物的水解。如：1 9 9 5 年，u n e y a m a 小组就报道了采用氧化硒醚化合 物的方法来合成硒亚砜f 1 7 1 ( s c h e m e8 ) 。 一- s e c 叫地 遗e c 叫 s c h e m e8 由于硒亚砜具有潜在的应用价值，因此人们研究的焦点一般都放在了硒亚砜 的制备和反应活性上，而较少关注硒砜的反应。硒砜化合物的结构较稳定，它们 都是强氧化剂，可被浓盐酸或溶液还原为硒醚。硒砜的制各通常采用用过量 的氧化剂对硒醚进行氧化来得到。一般可以通过h 2 0 2 、过氧乙酸、0 3 、k m n 0 4 、 m c p b a 等氧化剂对硒醚化合物或硒亚砜的氧化来制备。 1 9 9 5 年，c e c c h e r e l l i 小组报道了用o x o n c 作为氧化剂，在非常温和的条件下 有效地将硒醚直接转化为硒砜。在室温下，用甲醇和缓冲溶液( p h8 0 8 5 ) 作 为反应介质，用3 个当量的o x o n e 氧化硒醚时，可以以很好的产率得到硒砜。缓 冲溶液的用量是关键因素，因为在氧化过程中会生成酸，o x o n e 作为氧化剂与p h 值的高低有密切联系1 8 1 。 1 9 8 4 年，k u w a j i m a 小组报道了3 羟基乙烯基一硒砜与醇盐和酚盐的反应。 其中硒砜的合成是利用m c p b a 对硒醚的氧化实现的【1 9 1 ( s c h e m e9 ) 。 a r s 8 、疹，r o h 2 e qm c p b a o a r l e 吖 5 p h s e c f 2 t m s 的合成及转化 s c h e m e 9 c h a t t o p a d h y a y a 小组报道了，b 烯烃一3 一苯硒砜一尿苷的麦克尔加成反应，使 用小c p b a 作为氧化剂，将硒醚氧化成硒砜【2 0 1 ( s c h e m el o ) 。 m m t m c p b am e 0 h 8 3 眦：，瓮i t 争卧义 卧5 。v 、1 0 h 2 1 一。 早u 卜一p h 7 坦! 业业叁p “ 。殄c l n h ，1 掣c l o h 2 1 邮e 美e 等r 山必p n ；e j l r 呼一r 6 。捉。文 斟。 一 s 伊 卧 p h s c c f 2 t m s 的合成及转化 第二章p h s e c f 2 t m s 的合成及其转化 2 1 研究背景 2 1 1 含硫的二氟甲基砌块的研究阱l 近年来，含氟的有机硫化合物作为一种有用的合成中间体被广泛地用于构建 各种含氟砌块，并通过一系列反应将二氟甲基( - c f 2 h ) 、二氟亚甲基( c f 2 ) 和c f 2 = 引入到有机分子中。 向有机分子中选择性地引入二氟甲基( c f 2 h ) 具有重要的应用价值，它的 引入可以在分子中构建具有特殊生物活性的结构。二氟甲基可以看作是羟基的等 体体和等极体，还可以通过氢键作为氢原予的给予体。而且，与三氟甲基一样， 二氟甲基同样具有很高的亲脂性。因此，人们经常把二氟甲基引入到具有生物活 性的化合物( 如：酶的抑制剂、糖类、杀虫剂、除草剂等) 和材料领域中( 如： 液晶、含氟聚合物等) 。许多含二氟甲基的化合物还被用作麻醉剂，如：已知的 d e s f l u r a n e 和i s o f l u r a n e 。 人们已经研制出多种合成含二氟甲基化合物的方法。如：二氟二溴甲烷与双 键化合物的加成反应；亲核试剂与c f 2 c i h 的s n l 反应；末端1 , 1 二氟1 烯烃的 氢化反应等。 研究发现二氟甲基二甲基苯基硅烷、一氯二氟甲基三甲基硅烷可以作为二氟 甲基( - c f 2 h ) 的前体，通过亲核反应将二氟甲基引入到羰基化合物中。此外， 还可以利用二氟甲基苯硫砜与氯三烷基硅烷通过镁金属间接还原的二氟甲基化 反应得到二氟甲基硅烷( 它也是一种有用的含氟砌块) 。一般来说，二氟甲基阴 离子( c f 2 h ”，通常由单个分子得到) 与简单的卤代烷之间的亲核取代反应很 难发生，主要原因是不符合软硬酸碱理论。2 0 0 4 年，p r a k a s h 小组报道了一种更 简便有效地合成二氟甲基化合物的方法：从简单易得的伯卤代烷出发，用二氟甲 基苯硫砜作为一c f 2 h 的前体，成功地实现了苯硫砜二氟甲基阴离子和伯卤代烷 ( 主要是碘代烷) 的s n 2 反应，通过取代一氧化去苯硫砜反应成功地合成了含二 氟甲基的化合物。因此，二氟甲基苯硫砜可以看作是- - c f 2 h 的等价物，它可以 p h s e c f 2 t m s 的台成及转化 和分子中带正电荷的部分发生亲核取代反应，然后通过氧化一还原脱硫砜反应， 向分子中引入- - c f 2 h 基团( s c h e m e1 2 1 。 r c h 2 x 旦坠堕掣唑r c h 2 c f 2 s 0 2 p h 些幽_ - 一r c h 2 c f 2 h d m f - 5 0o c ，1 h m e o h ，n a 2 h p 0 4 s c h e m e1 2 1 9 9 7 年，p r a k a s h 小组报道了t m s c f 2 t m s 的合成方法，它可以作为潜在的 二氟亚甲基阴离子( c f 2 2 ) 的等价物。但是，研究发现t m s c f 2 t m s 只能与一 个当量的醛发生偶联反应，这就限制了t m s c f 2 t m s 的应用范围。经过不断的 研究探索，2 0 0 3 年，p r a k a s h 小组又报道了应用二氟甲基苯硫砜作为选择性二氟 亚甲基等价物的方法，成功地向分子中引入了c f 2 基团。化合物1 可以看作是 c f 2 的等价物，它可以和分子中带部分正电荷的物质发生亲核反应。通过此反 应，既可以合成单取代产物，也可以合成双取代产物；由于这两步反应可以单独 发生，因此既可以合成对称的化合物，也可以合成不对称的化合物( s c h e m e1 3 ) 。 反应机理： 一岔扣f 2 - 一岔p 断：e 一饼：e 一猕e s c h e m e1 3 1 , 1 二氟1 烯烃是制备其它含氟化合物和聚合物的重要的合成前体。文献中 已经报道了多种合成1 ，1 二氟1 烯烃的方法，包括利用二氟亚甲基叶立德的魏悌 息反应。2 0 0 4 年，p r a k a s h 小组报道了一种简便有效的方法，可以将简单易得的 伯卤代烷转化为1 ，1 二氟一1 烯烃。他们利用二氟甲基苯硫砜作为c f 2 = 的等价物， 通过亲核取代一消除反应成功地合成了一系列l ，1 二氟1 烯烃类化合物 ( s c h e m e1 4 ) 。 昨 j oic：)=o，n=一嘭一 吁昌 p h s e c f 2 t m s 的台成及转化 磷c f 2 h + r x 旨岔扣一c r 秽h 】 1 p h s 0 2 i r c h = c f 2 s c h e m e1 4 综上所述，二氟甲基苯硫砜既可以作为二氟甲基( c f 2 h ) 的等价物，同时 也可以作为选择性二氟亚甲基阴离子( c f 2 2 ) 和c f 2 = 的等价物，具有广泛的应 用前景。 此外，r e u t r a k u l 小组研究发现，一溴二氟甲基苯硫醚( p h s c f 2 b r ) 也是一 种很好的偕二氟甲基砌块。通过自由基加成反应，可以成功地向分子中引入二氟 亚甲基，且加成产物产率的高低取决于烯烃底物。具有吸电子基团的烯烃的产率 明显高于具有供电子基团的烯烃的产率，这说明二氟甲基苯硫自由基具有一定的 亲核性。通过此反应既可以向分子中引入c f 2 = ，也可以向分子中引入 c f 2 - ( s c h e m e1 5 ) 。 p h s c f 2 b r + 旷一以各? 吣；p n = o + c f 3 s i ( c h 3 ) 3 一r 2 一辛一c f 3 “2 o s i m e 3 s c h e m e1 6 1 9 9 7 年，y o s h i d a 小组成功地研制出利用含氟烷基氯与二碘化钐反应来实现 亲核的氟烷基化反应。在s m l 2 的作用下，p h c f 2 c 1 可以与一系列亲电试剂发生 反应。研究发现，s m l 2 是一种有用的单电子还原试剂，它可以使c f 2 c l 中的c c i 键发生断裂，生成p h c f 2 自由基和c 1 一，p h c f 2 自由基可以进一步被s m h 还原为 p h c f 2 一，并且加入h m p a 可以显著地提高s m h 的还原能力。p h c f 2 一与三甲基氯 硅烷( 1 m s c l ) 的反应性较高，几乎以定量的产率得到产物p h c f 2 t m s 。因此， p h c f 2 t m s 是一种有效的提供p h c f 2 一的试剂。但是p h c f 2 一与醛酮化合物的反应 非常有限，因为s m l 2 h m p a 与醛酮化合物的反应比与p h c f 2 c 1 的反应要快，因 此并不能得到想要的醇。若采用两步法，先使p h c f 2 c 1 与s m h h m p a 在四氢呋 哺溶液中反应，然后再加入醛或酮，则既得不到醇也得不到p h c f 2 h 。由此推测， p h c f 2 c i 与s m l 2 h m p a 发生反应，生成具有反应活性的p h c f 2 - 的等价物，便马 上转化为其它更稳定的形式，因而不能与这些亲电试剂发生反应，目前，对此离 子中间体反应活性的本质还不十分清楚f 2 3 1 。 2 0 0 3 年，p r a k a s h 小组报道了利用三氟和二氟甲基硫醚，硫亚砜和硫砜与氯 硅烷通过镁金属间接还原的方法成功地合成了含三氟和二氟甲基的硅烷化合物。 后来，他们又报道了利用p h s c f 2 t m s 可以成功地实现亲核的二氟甲基化反应。 这种新的方法可以有效的将p h s c f 2 基团转移到醛酮化合物中，并以较高的产率 得到相应的苯硫二氟甲基化的醇。上述含p h s c f 2 基团的醇可以通过氧化去苯硫 砜反应而得到含二氟甲基的醇。此亲核的氟烷基化反应还可以延伸到其它的芳基 硫的二氟甲基化反应和脂肪族硫的二氟甲基化反应，只要使用相应的r s c f 2 t m s 试剂即可。 p h s e c f 2 t m $ 的合成及转化 2 1 3b 一羟基一硒醚的发展及应用 目前。人们已经报道了三种常用的合成b 羟基一硒醚的方法。一种是环氧化 物在亲核的苯硒盐或三丁基锡苯硒盐的作用下发生区域选择性的开环；一种是通 过苯甲醛与苯硒的甲基或乙基阴离子反应得到：还有一种方法是由酮衍生出的烯 醇盐与苯硒基乙醛发生缩合反应，也可以得到p 一羟基一硒醚。 1 9 9 8 年，n i s h i y a m a 小组报道了用b f y o e t 2 作为路易斯酸，三丁基锡苯硒盐 ( b u 3 s n s c p h ) 作为亲核试剂进攻环氧化物，使环氧化物发生区域选择性开环， 从而得到p 一羟基一硒醚的方法【2 5 l ( s c h e m e1 7 ) 。 毗s n s e p 詈r s c h e m e1 7 b 羟基一硒醚具有独特的化学性质，可以通过消除p h s c o h 部分向分子中引 入双键；此外，8 一羟基一硒醚在m c p b a 或o x o n c 的氧化作用下，又可以得到环 氧化物。 ( 1 ) b 羟基一硒醚在甲磺酰氯和三乙胺的作用下发生消除反应，可以利用此反 应向分子中引入双键闭。 1 9 8 0 年，k o w a l s k i 小组报道了以b 一羟基一硒醚作为中间体，合成含乙烯基的 醇类化合物，此类化合物可以作为c o p e c l a i s e n 重排反应的前体( s c h e m e1 8 ) 。 8 卵“r 。 s c h e m e1 8 1 9 8 2 年，c l i v e 小组详细报道了利用苯硒基乙醛作为乙烯基正离子等价物 ( c h 2 = c 旷) 的反应，这种有机硒试剂的应用提供了一种新的将酮转化为d ，丫 不饱和酮的方法。许多酮盐( 主要是锌盐) ，可以与苯硒基乙醛发生缩合反应得 罗溢 p h s e c f 2 t m s 的合成及转化 到b 一羟基一硒醚