（应用化学专业论文）新一代心血管药物氨氯地平的合成研究.pdf

摘要 氨氯地平( a m l o d i p i n e ) 是美国辉瑞公司( p f i z e r ) 开发的新一代用于治疗心血管 疾病如高血压、心绞痛等的药物，该药具有起效时间长，不良反应少等优点。本 论文以苯酐为原料，通过h a n t z s c h 反应两步法路线，经过六步反应合成了马来 酸氨氯地平。从降低成本、简化操作、提高收率等方面，对各步反应进行了条件 优化，确定了最佳的工艺条件为：苯酐和单乙醇胺分子比1 ：1 ，二甲苯为溶剂， 反应2 5 h ，得到n 一羟乙基邻苯二甲酰亚胺( i ) ，收率9 2 2 ；以干燥四氢呋喃为 溶剂，在氢化钠存在下，化合物i 与干燥氯乙酰乙酸乙酯室温下反应2 0 h ，得到( 邻 苯二甲酰亚胺基) 乙氧基乙酰乙酸乙酯( i i ) ，收率9 3 4 ；以乙醇为溶剂，化合物 i i 与过量1 0 0 的氨水室温下反应4 h ，得3 一氨基一4 一( 邻苯二甲酰亚胺基) 乙氧基 丁烯酸乙酯( i i i ) ，收率6 7 9 ；以甲苯为溶剂，邻氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯分子 比为1 ：i ，哌啶和乙酸作催化剂，反应2 h ，得到2 f 2 氯苯亚甲基) 乙酰乙酸甲 酯( i v ) ，收率9 5 o ：以乙醇为溶刹，中间体i i i 和i v 分子比1 ：1 ，8 0 下回流 2 0 h ，得目标产品v ，收率5 2 0 。未反应原料经过三次循环使用，环合总收率 可达7 2 5 ；化合物v 在3 5 的甲胺醇溶液中，室温下反应3 h ，再加入等摩尔 量的马来酸，搅拌2 h ，得氨氯地平马来酸盐，两步总收率9 1 8 ，该路线总收 率达到3 6 9 。 h a n t z s c h 反应两步法合成二氢吡啶环的反应是该路线的关键步骤，利用材料 分子模拟软件m a t e r i a l ss t u d i o 的模拟结果，并结台h a n t z s c h 反应的成环机理， 提出了成环反应的历程，从理论上分析了分子结构对氨氯地平成环反应的影响。 通过微波反应验证了理论分析的正确性。 关键词：氨氯地平合成h a n t z s c h 反应收率分子模拟 a b s t r a c t a m l o d i p i n e ，i n v e n t e db yp f i z e rc o m p a n y , i san e wd r u gt r e a t i n ga n g i n aa n d h y p e r t e n s i o n i th a st h ea d v a n t a g e so fl o n ge f f e c ta n dl e s ss i d e - e f f e c t i nt h i sp a p e r , a m l o d i p i n em a l e a t ew a so b t a i n e dt h r o u g hs i xs t e p sb yh a n t z s c hr e a c t i o n c o n s i d e r i n g t h ec o s ta n dy i e l d ，e a c hr e a c t i o nw a so p t i m i z e d t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sa r ea s f o l l o w i n g ：p h t h a l i ca n h y d r i d er e a c t e dw i t hm o n o e t h a n o la m i n ea tt h er a t i oo f1 ：1i n x y l e n ef o r2 5 ht of o r mn - ( 2 h y d r o x e t h y l ) p h t h a l i m i d e ( i ) ，y i e l d9 2 2 ；( i ) r e a c t e d w i t h4 - c h l o r o e t h y la c e t o a c e t a t ei nt h ep r e s e n c eo fs o d i u mh y d r i d ei nd r yt h f f o r2 0 h t oo b t a i ne t h y l4 2 - ( p h t h a l i m i d o ) e t h o x y 】a c e t o a c e t a t e ( i i ) ，y i e l d9 3 4 ；( i i ) r e a c t e d w i t ha m m o n i aa tt h er a t i oo fi ：2f o r4 ha tt h er o o mt e m p e r a t u r et o p r e p a r e 3 - a m i n o 一4 一( 2 一( p h t h a l i m i d o ) e t h o x y ) c r o t o n a t e ( 1 1 1 ) ，y i e l d6 7 9 ：2 - c h l o r o b e n z a l d e h y d e r e a c t e dw i t hm e t h y la c e t y l a c e t o a c e t a t ei nt h ep r e s e n c eo fp y r i d i n ea n da c e t i ca c i da n c a t a l y s ti nt o l u e n ef o r2 ht of o r mm e t h y l2 - ( 2 - e h l o r o c e n z y l i d i n e ) a c e t o a c e t a t e ( i v ) ， y i e l d9 5 0 ；i i ir e a c t e dw i t hi vi ne t h a n o lf o r2 0 ht oo b t a i n ( v ) ，y i e l d5 2 o r e c y c l i n gt h er a wm a t e r i a l s ，t h ef i n a ly i e l do fc y c l i z a t i o nc a nr e a c h7 2 5 ：vw a s s t i r r e di n3 5 e t h a n o l i cm e t h y l a m i n es o l u t i o na tr o o mt e m p e r a t u r ef o r3 h ，a n dt h e n t h em a l e i ca c i dw a sa d da tt h er a t i oo f1 ：1 a f t e rs t i r r i n gf o r2 h ，t h ea i m e dp r o d u c tw a s o b t a i n e da tt h ey i e l do f 9 1 8 t h et o t a ly i e l do f t h er o u t er e a c h e d3 6 9 t h ec y c l i z a t i o no ft h ed i h y d r o p y r i d i n eb yh a n t z s c hr e a c t i o ni st h ek e yo ft h e r o u t i n e t h ep r o c e s so fc y c l i z a t i o nw a sg i v e no nt h eb a s i so ft h es i m u l a t e dr e s u l t sb y t h em o l e c u l a rs i m u l a t i o ns o f t w a r eo fm a t e r i a l ss t u d i oa n dt h em e c h a n i s mo f h a n t z s c hr e a c t i o n t h ei n f l u e n c eo ft h es t r u c t u r eo fc o m p o u n di i io nt h ec y c l i z a t i o n w a sa n a l y z e da n dc o n f i r m e db yt h em i c r o w a v er e a c t i o n k e yw o r d s ：a m l o d i p i n e ，s y n t h e s i s ，h a n t z s c hr e a c t i o n ，y i e l d ，m o l e c u l a rs i m u l a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人己经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得丞鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者虢跚秘廷签字日期：沙年，月，日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨洼盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨壅盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： a i 移廷 签字日期：一，占年f 月曰 导师签名： 。s 芷奇 签字日期：如，年f月f 日 前言 前言 随着经济水平的迅速提高，以高血压、心绞痛等为代表的心血管疾病已成为 当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而 跃居第一因此，开发能有效治疗心血管疾病的药物，尤其是高血压药物已经成 为摆在全世界面前的亟待解决的课题。二氢吡啶类钙通道阻滞剂( c a l c i u m a n t a g o n i s t s ) 是2 0 世纪7 0 年代初陆续用于临床的一类心血管药物，是目前临床 上应用最为广泛，作用最强的一类钙通道阻滞剂，除可用于高血压外，还可用于 心绞痛、心率失常、脑血管痉挛、心肌缺血等。钙通道阻滞剂在临床上已应用多 年，疗效确切，副作用小，且有类似利尿剂作用，在抗高血压药物市场中一直占 据主导地位。 氨氯地平( a m l o d i p i n e ) 又名络活喜，是美国辉瑞公司( p f i 盟r ) 于2 0 世纪9 0 年 代开发的一种用于治疗心血管疾病如高血压、心绞痛和充血性心脏停搏的长期钙 通道阻滞剂，是美国f d a 心肾顾问委员会。致推荐的用于治疗高血压的药物。 该化合物结构中包含有一个手性中心，医学研究证实只有左旋体具有药效，但由 于未发现右旋体有副作用，所以市售的氨氯地平一般为外消旋体。作为新一代心 血管药物，氨氯地平既保留了二氢吡啶类药物的优点，又有其独特的药理作用， 主要表现在降压作用维持时间长，血压波动小，不良反应少目前国内只有大连 辉瑞制药有限公司生产该药，独占国内市场，现阶段开发成本低廉，具有工业应 用前景的工艺路线具有现实意义。 本文利用h a n t z s c h 反应两步法路线，经过六步反应合成了心血管药物氨氯 地平，并对各步反应进行了工艺优化，特别是将二氢吡啶成环反应的多程收率提 高到7 2 5 ，该路线总收率达到3 6 9 。并根据材料分子模拟软件m a t e r i a l ss t u d i o 的模拟结果，结合h a n t z s c h 反应的成环机理，提出了氨氯地平成环反应的历程， 从理论上分析了分子结构对氨氯地平成环反应的影响，通过微波反应验证了理论 分析的正确性。 第一章文献综述 1 1 高血压病现状 第一章文献综述 随着经济水平的迅速提高，以高血压、心绞痛等为代表的心血管疾病已成为 当今世界上威胁人类生命最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾 病而跃居第一，1 9 9 4 年全世界死亡人数为5 2 2 0 万，其中1 5 3 0 万死于心血管疾 病，占死亡人数的2 9 ，到2 0 0 3 年该比例已增至3 3 3 。流行病学研究显示， 目前全球有高血压患者6 亿人，高血压患病率约为1 0 ，欧美一些发达国家为 2 0 。我国自5 0 年代以来对人群高血压进行过三次普查【l i ，1 9 5 9 年患病率为5 11 ，1 9 7 9 年为7 7 3 ，1 9 9 1 年为1 1 8 8 ，现今己达1 2 以上，呈明显上升趋 势，现有高血压患者数超过1 亿人，并且随着入口老龄化加速，人民生活水平提 高，生活节奏加快，心理压力增大，饮食习惯向高热、高脂化发展，高血压、心 绞痛、心肌梗塞等心血管系统疾病患者每年以3 0 0 万的速度增长。因此，开发 能有效治疗心血管疾病的药物，尤其是高血压药物已经成为摆在全世界面前的亟 待解决的课题。 1 2 高血压药物 高血压病的确认是在1 9 世纪( 1 8 4 7 年) ，但直到2 0 世纪4 0 年代才开始高血 压病的药物治疗。1 9 4 9 年用己烷双胺( h e x a m e t h o n i u m ) 治疗恶性高血压，5 0 年代 从植物萝芙木中提取利舍平，合成噻嗪类1 2 1 服利尿药为降压药，6 0 年代相继合 成开发了抗肾上腺能受体药胍乙啶、可乐定、酚妥拉明、心得安等。7 0 年代p 受 体阻滞剂的发展达到高峰，进入8 0 年代钙拮抗剂，血管紧张素转化酶揶制剂的 出现为高血压的药物治疗开辟了新领域。目情，l 临床上经常使用的抗高血压药物 可分为利尿药( d i u r e t i c s ) 、b 受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂( a c ei ) 、钙 通道阻滞剂( c a l c i u mc h a n n e lb l o e k e r s ) a - 辱t 2 1 。其中，钙通道阻滞剂长期占据抗高 血压药物市场最大份额，也最具市场发展前景。 1 2 1 利尿药 高血压的症状之一为肾脏不能正常地处理积聚的盐与水，原因是商血压患者 细胞内泵功能受到抑制，细胞膜内钠离子比正常高，交感神经末梢钠泵受到抑制， 2 第一章文献综述 还可以抑制已释放的神经递质再摄取，这就使得效应受体附近的递质增多。当高 血压患者细胞内钠离子增高至一定水平时，就会使钠钙的交换倒流，促使钠离子 泵出细胞外，而钙离子流进细胞内，细胞内钙离子浓度升高可触发结合钙的释放， 使得钙离子浓度进一步升高。造成血管平滑肌收缩血压升高p 】，在肾脏排泄过程 中。如果钠离子的重吸收增加，为维持电荷平衡，氯、碳酸根等阴离子及水也同 时被吸收，造成水，钠潴留，血浆体积增加，从而增加心排血量，就需更高血压 将血输送至机体各组织。因此，用利尿药促进水、钠排泄将有利于血压的降低【4 】 该药适应轻度高血压，尤其是老年高血压伴心衰的患者。代表性药物有：氢氟噻 嗪、氯噻酮、盐酸阿米洛利等。 1 2 21 3 受体阻断剂【5 】 p 受体阻滞剂能竞争性地与p 受体结合而产生拮抗神经递质或p 激动剂的效 应，产生对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。表现为 心率减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降。该药适用于轻中度 高血压、心率失常、心绞痛、心急梗死、肥厚性心肌病等。蚤受体阻断药临床应 用广泛，品种很多，具有以下通式： a r x g 一：z 一一y a r x c c n f o h 式中y 大多为异丙基或叔丁基，x 大多为o c h 2 ，a r 是带有取代基的芳环，如苯环、 萘环或芳杂环。该类药物中代表性药物有盐酸普萘洛尔( 心安得) 、阿替洛尔( 氨 酰心安) 等。 1 2 3 血管紧张素转化酶抑制剂( a c e i ) 嘲 这类药物的研究开发于2 0 世纪7 0 年代，目前临床使用的已有2 q 多种。肾 素一血管紧张素醛固酮系统( r a a s ) 在调节体内血压和体液的平衡方面发挥着 关键性作用，从抗高血压药物设计的角度出发，r a a s 级联反应有几个可以阻断 的部位：肾素释放；血管紧张素i 的形成；血管紧张素i i 的形成；血管紧张素i i 与受体的结合。血管紧张素转化酶抑制剂通过抑制血管紧张素转化酶，减少血管 紧张素i i 的形成，舒张血管而发挥降压作用。该药适用于高血压合并糖尿病、 高血压合并肾损害、高血压合并左室肥厚、左室功能不全或心衰、心肌梗死心室 重构、糖尿病合并微量蛋白尿、高血压伴周围血管病、慢阻肺、硬皮病伴高血压 危象。代表性药物有卡托普利、恩那普利、福辛普利等。 第一章文献综述 1 2 4 钙通道阻滞剂川 钙离子进入肌细胞在肌肉收缩过程中起重要作用，它经由细胞外层的磷脂膜 通道进入平滑肌细胞，由于钙离子通过这些通道的速度较慢，因此称为慢通道。 进入平滑肌细胞内的c a 2 + 可直接收缩平滑肌，使冠状痉挛、阻力增大，耗氧增加。 钙拮抗荆阻止心肌、血管平滑肌细胞外的c a 2 + 内流，能减弱收缩力，扩张血管、 减少心肌耗氧，并能增加心肌供氧，故可用于心绞痛和心率不齐。心肌缺血时， c a 2 + 进a 细胞内，可促进细胞死亡，故阻止c a 2 + 进入心肌，对防治心急梗死、保 护缺血心肌具有重要意义。钙拮抗剂降压机制较为复杂，既可能由于松弛血管平 滑肌、减少血管外周阻力而产生降压作用，也可能部分由于血管擘上a 受体因缺 钙而不能激活，导致降压该药适用于高血压合并冠心病，心绞痛、周围血管疾 病、老年高血压病、钠摄入控制不好、嗜酒、妊娠后合并高血压、高血压合并糖 耐量异常、高血压合并肾损害。短效硝苯地平美国f d a 已禁用，国内短效钙拮抗 剂仅适用于症状型高血压。目前临床上应用最多的钙拮抗剂主要有三类：异搏定 类、二氢吡啶类和地尔硫淖类。 1 3 二氢吡啶类钙通道阻滞剂 二氢吡啶类钙通道阻滞剂( c a l c i 岫a n t a g o n i s t s ) 是2 0 世纪7 0 年代初陆续用于 临床的一类心血管药物，钙拮抗剂的出现认为是继p 受体阻断药后心血管药物的 一大进展。临床上钙拮抗剂除可用于高血压外，还可用于心绞痛，心率失常、心 肌缺血等。该类化合物基本结构如下： r i = c h 3 药品名x r 2 硝苯地平 2 n 0 2c h 3 尼索地平2 - n 0 2c h 3 尼瓦地平3 - n 0 2 c n 尼群地平 3 - n 0 2c h 3 4 r 3 c h 3 c h 2 c h ( c h 3 h c h 3 c h 3 c h 3 c h 3 c h ( c h 3 ) 2 c 2 h 5 第一章文献综述 尼卡地平 尼莫地平 非洛地平 氨氯地平 3 - n 0 2 3 - n 0 2 2 c 1 3 c l 2 。c l c h 3 c h 3 c h 3 c h 2 0 ( c h 2 h n h 2 c 6 h s c h 2 n ( c h 2 ) 2 c h 3c h ； c h 2 c h 2 0 c h 3c h ( c h 3 h c h ；c 2 h 5 c 2 h 5c i - - 1 3 其中硝苯地平( n i f e d i p i 嘲具有强的扩张血管作用，用于心绞痛、高血压；尼 瓦地平( n i l v a d i p i n e ) 对血管平滑肌的作用远强于心肌，可用于心绞痛、心肌缺血 和高血压；尼群地平f n i t r e n d i p i n e ) 选择性地作用于外周血管，降压持续时间长； 尼索地平( n i s o d i p i n e ) 选择性地扩张冠脉和体循环血管，可作抗心绞痛和降压药： 尼卡地平( n i e a r d i p i n e ) 选择性地作用于脑血管和脑组织，可用于治疗轻、中度高 血压；尼莫地平( n i m o d i p i n e ) 选择性地扩张脑血管和增加脑血流，用作脑血管扩 张药；非洛地平( f e l o d i p i n e ) 对原发性高血压和充血性心衰有效。钙通道阻滞剂在 临床上己应用多年，疗效确切，价格相对偏低，且有类似乖j 尿剂作用，不引起过 度的盐和水潴留，适合于老年病人使用，所以该类药物在抗高血压药物市场中一 直占有四成以上的份额。 研究这类化合物的结构和活性( 降低血压，扩张血管或对心肌和血管平滑肌 影响) 关系，有以下规律i s , 9 ： ( 1 )1 ，4 二氢吡啶环为必要，如氧化为吡啶，作用消失。2 ，3 一双键被还 原仍有活性但减弱。 ( 2 ) - - 氢吡啶的氮原子上不宣有取代基或带有在代谢中很容易离去的基团。 ( 3 ) - - 氢吡啶的2 ，6 位以低级烃为最适宜的取代基。 ( 4 ) 3 ，5 位的羧酸酯优于其它基团，酯的醇基部分可分为饱和、不饱和、直 链或支链基团。两个酯基不同冠脉扩张或降压作用常优于相同的化合物。酯基主 要是影响血管选择性和作用时间，作用强度则由c 4 取代基决定。 ( 5 ) c 4 位常为苯环，如以其他环，多环芳烃或芳杂环取代，仍能保持效用， 苯环邻位或间位上的取代基为n 0 2 ，c n ，c f 3 和c i 等吸电子基有效。如在对位取 代，则作用大为减轻，甚至消失。 ( 6 ) 具有手性中心的药物，异构体的作用常有很大的差异。不论旋光性如何， s 型对映体常有较强的活性。 ( 7 ) 对少数二氢吡啶类化合物晶体进行x 线衍射结构分析表明，二氢吡啶环 为平坦的船式构象，苯环平面几乎垂直于二氢吡啶环的平面，若化合物的两环构 象趋于共平面，则无活性。 第一章文献综述 1 3 1 硝苯地平( n i f e d i p i n e ) ( 1 0 】 硝苯地平，化学名为2 , 6 二甲基3 ，5 二甲酯基4 一( 2 一硝基苯基) - 1 ，4 - 二氢吡啶。 为黄色结晶，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇，不溶于水。r a p ：1 7 2 - - - 1 7 4 c 硝苯地平具有强烈的血管扩张作用，特别用于治疗冠脉痉挛所致的心绞痛， 原发性高血压、高血压伴有急性肺水肿以及高血压脑病，硝苯地平还是治疗高血 压急症的有效降压药物。其优点是降压效应较快，作用时间长，副作用较小。该 药物口服几乎完全从胃肠道吸收，2 0 2 5 m i n 后起效，经肝脏使部分药物被代谢， 只有4 5 6 8 的药物能吸收进行血液循环，血浆蛋白结合率为9 2 9 8 ，几乎 全部( 9 5 ) 在肝内氧化失活，经肾排泄。 1 3 2 尼群地平( n i t r e n d i p i n e ) 尼群地平，化学名为1 ，4 - 二氢2 ，6 二甲基- 4 ( 3 硝基苯基) 毗啶- 3 ，5 - 二羧酸甲乙 酯。为黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味。易溶于丙酮，氯仿，微溶于乙醇，几 乎不溶于水，在光照下不稳定，需避光保存。 本品对血管平滑肌的亲和力大于心肌，为选择性作用于血管平滑肌的钙通道 阻滞剂。它通过降低心肌耗氧量，对缺血性心肌起保护作用；通过降低外周阻力， 使血压下降。临床主要用于高血压和冠心病的治疗，尤其是同时患有这两种疾病 第章文献综述 的患者；也可用于充血性心衰的治疗 1 3 3 尼莫地平( n i m o d i p i n e ) “】 尼莫地平，化学名为3 - ( 甲氧乙基) - 5 - 异丙基2 ，6 - q 堪- 4 - ( 3 硝基苯基) _ 1 ，4 二氢3 ，5 - 吡啶二羧酸酯。为黄色结晶，易溶于丙酮、氯仿，微溶于乙醇，几乎 不溶于水，在光照下不稳定，需避光保存。 该药能有效地调节体内的钙，使之保持正常的生理功能，对脑血管的作用尤 为突出，可与中枢神经的特异受体相结合，能有效地预防和治疗因蛛网膜下腔出 血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损坏，抑制血管平滑肌细胞外钙离子 的内流，对离体或体内的脑动脉、正常或缺血的脑动脉均有扩张作用，在适宜的 剂量下可选择性地扩张脑血管，几乎不影响外周血管，增加剂量对高血压也有较 好的疗效。 1 3 4 氨氯地平( a m l o d i p i n e ) t 住朋】 氨氯地平( a m l o d i p i n e ) y , ：名络活喜，化学名称：3 一乙基5 甲基2 ( 2 氨基乙 氧基甲基) - 4 ( 2 一氯苯基) - 6 甲基1 ，4 - 氢3 ，5 吡啶二羧酸酯，是美国辉瑞公司 ( p f l z e r ) 于2 0 世纪9 0 年代开发的一种用于治疗心血管疾病如高血压、心绞痛和充血 性心脏停搏的长期钙通道阻滞剂f 1 4 】，该药是美 雪f d a 心肾顾问委员会一致推荐的 用于治疗高血压的药物【1 5 l ，其化学结构式如下： q c h3c勰o o n h ： i 第一章文献综述 氨氯地平类似于其它钙拮抗剂，抑制血管平滑肌细胞的ca ：”内流，还能抑制 交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和 扩张，它主要作用周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉，该药与受体部位作用 发生缓慢作用，使其扩张血管作用平稳，因而大为减少了与其它降压药物快速血 管扩张相关的不良反应。氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制 作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭 病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明，氨氯地平可 抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的 沉积，还可拘制血小板凝集。主要用于治疗高血压，心绞痛，心力衰竭等心血管 疾病。和硝苯地平比较，它半衰期长，作用持久、服用方便( 每日1 次) 、不良 反应少而轻。 市售的氨氯地平一般为铵盐( 苯磺酸盐或马来酸盐) 的形式，有利于溶解和 吸收，药效好。作为新一代心血管药物，氨氯地平既保留了二氢毗啶类药物的优 点，又有其独特的药理作用，主要表现在降压作用维持时间长，血压波动小，不 良反应少自t 9 9 9 年起该药的销售额一直稳居国内心血管药物市场第一名，其 中在北京，上海，广州三大心血管药品市场上，氨氯地平的销售额均位居前两名。 2 0 0 1 年，氨氯地平在国内的销售总额约为7 2 6 1 6 万元，2 0 0 2 年为8 2 0 2 0 万元， 2 0 0 3 年超过1 0 亿元。目前国内只有大连辉瑞制药有限公司生产该药，独占国内 市场，辉瑞公司已经在中国申请该药的行政保护，保护期截止到2 0 0 7 年3 月。 因此，现除段开发成本低廉、具有工业应用前景的工艺路线具有现实意义。 1 4 氨氯地平的合成 氨氯地平的合成过程中，关键步骤是二氢吡啶环的成环反应，该步反应可以 通过h a n t z s c h 反应完成。 1 4 1h a n t z s c h 反应一步法成环 ( i )( i i ) n 盎肾帅 这是制备氨氯地平通常采用的路线，式中r l ，r 2 为氨基保护基。反应机理如下： 8 第一章文献综述 味+ = 鼬搴 一n r l r 2 - - n r i r 2 该反应分为两个过程，邻氯苯甲酵的醛基首先与b 二羰基化合物( i i ) 反应， 脱水生成双键得到缩合产物。氨基巴豆酸甲酯( 1 ) 的活泼氢与缩合产物双键进行加 成反应，然后氨基再与羰基迸一步脱水，环合生成二氢吡啶毗啶环化合物( 1 1 1 ) 。 i h 进行水解或还原反应将保护基脱去得到目标产物氨氯地平。 根据保护基团的不同，有以下几条合成路线 9 第一章文献综述 1 4 1 1 叠氯基保护【1 明 i - h c o 瞄o c j l m h + 喀+ 八c o o 。、c 2 h s 气 ( i ) n 还原 n i i n h a n t z s c h 反应 队 叼0 葚0 致毗 i 叠氮化合物( 1 l a ) 与氨基巴豆酸甲酯( i ) ，邻氯苯甲醛进行h a n t z s c h 反应得到1 ， 4 - 二氢吡啶衍生物( i l i a ) ，其中，化合物( i i a ) 可以通过叠氮化钠与2 氯乙醇发生取 代反应，再与氟乙酰乙酸乙酯醚化制得。该h a n t z s c h 反应以甲醇作溶剂，三种原 料的摩尔比为l ：l ：l ，回流反应1 8 h ，即可得中间体( i l i a ) 。将叠氮基还原为氨 基可以采用以下方法：用甲醇和盐酸做溶剂，加入锌粉，在室温下进行还原，也 可以在室温下，用p d c a c 0 3 做催化剂，通入氢气直接还原。该路线的总收率为 1 9 ，由于叠氮化合物有爆炸危险而不适合于大规模生产。 1 4 i 2 邻苯二甲酰基保护【1 9 】 h 3 c o o c 、f h 、 心人0 埝+ ( 1 l l b ) 水解脱去保护基q a 然0 0_， i 采用具有邻苯二甲酰亚胺保护基的衍生物( i l b ) 与氨基巴豆酸甲酯( i ) ，邻氯苯 o 第一章文献综述 甲醛进行h a n t z s c h 反应，其中化合物g l b ) 可以通过用苯酐对乙醇胺中的氨基进行 保护，再与氯乙酰乙酸乙酯进行醚化反应制得。该h a n l z s c h 反应以甲醇做溶剂， 回流反应1 8 h ，可得中间体g l i b ) 。水解脱保护基，采用将产品溶于甲胺的乙醇溶 剂，室温下搅拌反应8 h ，得到收率2 5 的氨氯地平。该方法易操作，但收率低， 产品成本高。 1 4 1 3 苄基保护【2 0 j ” h 3 c x ：+ q c h o 。+ & 岬。产苎 ( 1 i c ) 邺艇。- h 扣砖毗 邺0 钵默m 嘞 邺文x 致毗 其中 采用氨基被两个苄基保护的衍生物( i i c ) 进行h a n t z s c h 反应，该化合物可以通 过用苄基对乙醇胺中的氨基进行保护，再与氯乙酰乙酸乙酯进行醚化反应制得。 该h a n t z s c h 反应以异丙醇作溶剂，三种原料的投料摩尔比为l ：l ：l ，回流反应 2 0 h 得到中间体( i i i c ) 。i i i c 在室温、0 3 5 m p a ，以p d c 为催化剂，用氢气还原1 8 h 脱去苄基得到氨氯地平，收率1 0 。该路线加氢还原需昂贵催化剂，成本高。 1 。4 1 4 三苯甲基保护伫2 1 x + 吼c h o + 八o ( c o o 。、c 2 h 5 入 。吼型型量 心蝣m 胁。 ( i l l h a n t z s c h 反应 第章文献综述 采用氨基被三苯甲基保护的衍生物0 1 d ) 进行h a n t z s c h 反应，化合物( i i d ) 可以 通过三苯氯甲烷和乙醇胺反应脱去氯化氢，再和乙酰乙酸乙酯醚化反应制得。该 h a n t z s c h 反应以甲醇作溶剂，回流反应1 0 h 得到中间体( r o d ) ，然后加入苯磺酸的 水溶液，回流反应3 h 得到氨氯地平，收率7 。该路线易操作，但收率低，成本 高。 1 4 1 5 卤代物进行h a n t z s c h 反应【2 3 】 h c x + 曙+ 疋x h a n t z s c h 反应 ( i v c ) x 为卤素，使用卤代衍生物( i i e ) 进行h a n t z s c h 反应，将三种原料以1 # l ：l 的摩尔比溶解到异丙醇中，回流反应2 0 h 可得中间体( 1 i l e ) 。将此中间体和六甲 基三胺溶于乙腈中，温度控制在4 5 5 0 c ，回流反应4 0 h 即得中间体( i v e ) 。再 将该中间体溶于正丁醇中，加入苯磺酸，回流反应4 5 r a i n ，水解可得氨氯地平， 收率2 2 。该路线步骤多，反应时间长，收率低，成本高。 1 4 1 6 吡略环保护氨基f 2 4 j 人【c o o c + h 3q + 胁 ( i ) 一 第一章文献综述 r l ，r 2 为c l c 4 烷基取代基，本路线是将氨基转化为吡咯环进行保护，其优 点在于，吡咯环较为稳定，即使在强碱条件下，取代反应也能以高收率( 9 0 ) 进行，而且很容易通过羟胺的作用将吡咯基转化为氨基，而不影响相邻的酯基。 化合物f l i t ) 可以通过乙醇胺和丙酮基丙酮通过成环反应，再与氯乙酰乙酸乙酯醚 化制得。该h a n t z s e h 反应进行的条件为：三种原料以等摩尔比溶解于异丙醇中回 流反应2 0 h ，得中间产物( i i i f ) 。然后将i i l f , 盐酸羟胺和三甲胺以l ：2 0 ：1 0 的投 料比溶于异丙醇，回流反应4 5 h 得氨氯地平，收率为5 3 。该路线大大高于其 他h a n t z a c h 反应路线的收率，但是制备原料操作步骤较多，产品需用柱色谱进行 分离操作难度大。 1 4 2h a n t z s c h 反应两步法成环瞄】 i ah 3 c o o c , , 、 埝i + 。人 o v )( ) n r t r 2 ( i ) 式中r i ，r 2 为氨基的保护基团，该反应类似于h a n t z s e h 反应一步法，只是将 一步法中的两个过程分为两步反应，即首先用邻氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯反应生 成中问体i v ，中间体i v 再和i i 进行环合反应得n - 氢吡啶产物。和一步法相比， 第一章文献综述 两步法虽然步骤有所加长，但是收率有大幅提高，一步法成环收率一般为2 5 3 0 2 6 1 ，而两步法可以达到5 0 与一步法相似，氨基保护基可以为叠氮基， 苄基，邻苯二甲酰基，三苯甲基，吡咯环等，成环后，通过水解或者还原即可得 目标产物氨氯地平。 1 5 本论文研究思路 由于两步法与一步法相比具有较高的收率，所以本文采用两步法合成氨氯 地平。对于氨基保护基的选择，综合考虑以下因素：( 1 ) 有利于安全生产；( z ) 原料成本低廉；( 3 ) 保护基团容易生成和容易脱去。根据以上原则分别考虑各种 保护基的优缺点：叠氮基容易爆炸，三苯甲基原料价格昂贵，吡咯环不容易生成， 苄基还原脱保护要用昂贵的催化剂，均不适合大规模工业生产。邻苯二甲酰基作 氨基保护基符合以上各条要求，所以本论文采用邻苯二甲酰基作氨基保护基。具 体路线如下： h z n c h 2 c h 2 0 h c h 3 c o c h 2 c o o c h 3 c i c h 2 c o c h 2 c o o c 2 h 5 9c 2 h 5 c 、 j 瑚： h o 足如 文 衅。 q 第一章文献综述 1 ) c h 3 n h 2 醇溶 2 ) 马来酸 该路线各步反应收率较高且操作简单，是一条成本低廉有一定工业应用前景 的合成路线。 第二章实验部分 2 1 主要原料和试剂 第二章实验部分 实验中使用的主要原料及试剂见表2 1 所示： 表2 - 1 主要原料及试剂 t a b l e2 - 1t h em a i nr a wm a t e r i a l sa n dr e g e n t s 1 6 第二章实验部分 无水四氢呋喃的处理方法：将金属钠切成薄片加入四氢呋喃中，再加入无水 指示剂二苯甲酮，加热回流。溶剂中的水和金属钠反应，被消耗。随着水分不 断被消耗，溶剂的颜色逐渐变为绿色，最终变为深蓝色，显示溶剂已经绝对无水， 继续回流半小时方可收集溶剂 2 2 实验仪器及设备 实验中所用主要实验设备及仪器见表2 - 2 所示： 表2 - 2 主要实验设备及仪器 t a b l e2 - 2m a i ne q u i p m e n ta n da d p a r a t u s 仪器名称 规格 熔点仪 紫外光谱分析仪 高效液相色谱仪( 如? l c ) 质谱仪 液体核磁共振谱仪 单晶衍射仪 r y - 1 型 w h o l t l l os p e c t r o n i ch e i o sy 型 a g i l e n t1 1 0 0 型 f i n n i g a nl c q a d v a n t a g e 型 i n o v a5 0 0 m h z 型( c d c l 3 ) s m a r t - 1 0 0 0c c da r e ad e t e c t o r 第二章实验部分 2 3 实验方法 2 3 1n 一羟乙基邻苯二甲酰胺( 1 ) 的合成 o 0 o ( i ) 将l o g ( 0 0 6 7 m 0 1 ) 苯酐，4 1 9 ( o 0 6 7 m 0 1 ) 乙醇胺溶于1 0 0 m l - - 一甲苯中， 加热回流3 h ，分水。反应过程中用t l c 监测，展开剂为乙酸乙酯：石油醚为2 ： i 的混合溶液，苯酐r ，笸为o 8 ，产物( i ) 为o 3 。反应结束，将反应液倒入9 0 的热水中，冷却，静置过夜。过滤，干燥得白色固体1 1 9 9 ( 0 0 6 2 m 0 1 ) ，收率 9 2 2 。熔点1 2 6 1 2 7 c ， 文献值1 2 8 c 。 2 3 2 ( 邻苯二甲酰亚胺基) 乙氧基乙酰乙酸乙酯( | | ) 的合成 o ( i ) n o h c l c h 2 c o c h 2 c o o c 2 h 5b o c 2 h s o o c , 、 i 。 ( 1 1 ) 将4 0g ( o 1 m 0 1 ) n a i l ( 6 0 ) 分散在8 0 m l 无水四氢呋喃( t h f ) 中，加入1 0 9 ( o 0 5 2 m 0 1 ) 化合物i ，搅拌1 h ，降温至5 1 0 。c ，将8 6 9 ( 0 0 5 2 m o i ) 4 - 氯乙 酰乙酸乙酯滴加入反应体系，室温反应1 6 h 。反应过程中用t l c 监测，展开剂为 乙酸乙酯：石油醚为2 ：l 的混合溶液，i 的r 趋为0 。3 ，氯乙酰乙酸乙酯r 越为 0 8 ，产物为0 6 。反应结束，反应液倒入水中，盐酸中和。用乙酸乙酯萃取两次， 蒸干乙酸乙酯得红棕色油状物1 5 6 9 ( 0 。0 4 8 m o i ) ，收率9 3 4 。m sm e ：3 2 0 3 ( 1 0 0 ) = m + l ；。hn m r ( 5 0 0 m h z ，c d c ) 6 ：1 1 6 ( t ，3 h ，c h 3 ，乒7 5 h z ) ，3 3 8 ( s ，2 h ， c o c h 2 c o ) ，3 6 9 ( t ，2 h ，n c h 2 c h _ 2 0 ，卢5 5 h z ) ，3 8 3 ( t ，2 h ，n c 旦2 c h 2 0 ，j - - 5 5 h z ) ， 4 0 2 ( m ，2 h ，c 出c h 3 ) ，4 0 9 ( s ，2 h ，o c h 2 c o ) ，7 6 4 ( t , 2 h ，p h i l ( b ) ，j = 3 h z ) ，7 7 4 ( d ， 2 h ，p h h i ：a ) ，j = - 3 h z ) 1r 第二章实验部分 2 3 3 3 - 氨基一4 一( 邻苯二甲酰亚胺基) 乙氧基丁烯酸酸乙酯( 1 ii ) 的 合成 o ( i d 2 3 3 1 常压法 c 2 h s o o c 、 0 n 、o 、人m 将8 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) 化合物i i 溶于3 0 m l 乙醇中，加入氨水3 4 9 ( 0 0 5 t 0 0 1 ) ，室温下 搅拌4 h 。反应过程中用t l c 监测，展开剂为乙酸乙酯：石油醚为3 ：l 的混合溶 液，i i 的r f 为0 6 ，产物的r 沩0 5 。反应结束，将反应液放入冰箱中冷冻过夜。 过滤，干燥得浅棕色固体5 4 9 ( 0 0 1 7 m 0 1 ) ，收率6 7 9 。熔点8 9 9 0 。c ， 文献 值f 2 7 1 9 0 ；m sm e ：3 1 9 4 ( 1 0 0 ) - - - - - m + 1 。 2 3 3 2 加压法 将8 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) 化合物i i 溶于1 0 0 m l 乙醇，加入高压釜中，通入氨气至饱和， 加热至8 0 。c ，反应6 h ，反应结束，将大部分乙醇蒸出，冷冻过夜。过滤，干燥 得浅棕色固体5 。埯( o 0 1 6 t 0 0 1 ) ，收率6 3 8 。 2 ，3 42 - ( 2 - 氯苯亚甲基) 一乙酰乙酸甲酯( i v ) 的合成 2 8 1 c h o 竺坚竺旦兰竖；竺竺9 竺坚! - c l ( i r a ) ( 1 v b ) 在1 0 0 m l 四1 2 1 瓶中，加入7 0 9 ( o 。0 5 m 0 1 ) 邻氧苯甲醛，5 。8 9 ( o 0 5 t 0 0 1 ) 乙酰 乙酸甲酯，甲苯2 5 m l ，回流反应2 h 。并用分水器分水。反应过程中用t l c 监测， 展开剂为乙酸乙酯：石油醚为3 0 - 1 的混合溶液，邻氯苯甲醛r 艟为0 8 5 ，乙酰 乙酸甲酯的r 稿为0 2 ，产物为两个点，r f 值分别为o 5 8 和0 6 5 。反应结束后， 将反应液倒入水中，分液，蒸干有机层，得棕红色油状目标产物il 3 9 ( 0 0 4 7 m 0 1 ) ， 9 耐 a 刚 一甜 q 一、艾k x 第二章实验部分 收率9 5 0 ，所得产物为顺反异构体的混合物。m sm e ：2 3 9 0 ( 1 0 0 ) = m + i ：1 h n m r ( 5 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 6 ：2 1 0 ( s ，3 h ，c h s c = o ，m i n o r ) ，2 3 8 ( s ，3 h ，c h 3 c = o ) ， 3 6 5 ( s ，3 h ，c h 3 0