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N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的合成研究目 录摘要IAbstractII引言1第1章文献综述21.1 N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的研究现状21.2 四氢吡啶类化合物的应用21.2.1 四氢吡啶类化合物在医药方面的应用21.2.2 四氢吡啶类化合物在有机合成方面的应用31.3 分析方法3第2章 N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的合成52.1研究背景和研究方案52.2实验试剂和仪器62.3 N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的合成72.4 结果与讨论13结 论14致 谢15参考文献16N-(苄氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡啶的合成研究摘要： N-(苄氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡啶，作为四氢吡啶类的衍生物，具有很好的生理活性，在农药，医药，生化以及有机合成方面都具有很广泛的应用。本课题经过对比实验，探究出了N-(苄氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡啶稳定的合成方法，通过对比两条不同的反应路线：(1)以2-哌啶酮为原料在低温下和氯甲酸苄酯进行反应得到N-苄氧基羰基-2-哌啶酮，然后还原得到N-苄氧基羰基-2-哌啶醇，再进一步消去得到N-(苄氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡啶。(2)以5-氨基-1-戊醇为原料和氯甲酸苄酯进行反应得到5-(Z-氨基)-1-戊醇，然后在戴斯-马丁氧化剂催化下得到N-(苄氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡啶。最后通过对比得出路线(2)所用原料价廉易得，反应条件容易实现，反应温度在室温左右，后处理容易且产物收率较高(两步反应都有50左右收率)。关键词：药物合成 四氢吡啶 戴斯-马丁氧化剂 氯甲酸苄酯 Study on the synthesis of 3，4-dihydro-1(2H)-pyridinecarboxylic acid phenylmethyl esterAbstract：3，4 dihydro - 1(2H) - pyridinecarboxylic acid phenylmethyl ester as derivatives of tetrahydropyridine, which has good biological activity and is widely used in biomedical and organic synthesis. Through experimental research, this paper explores the 3，4-dihydro-1(2H)-pyridinecarboxylic acid phenylmethyl ester, by comparing two different reaction routes: (1) with 2 - piperidine ketone and carbobenzoxy chloride as a raw material in low temperature reaction for N - benzyl oxygen carbonyl - 2 - piperidine ketone, then by N - carbonyl - 2 - piperidine alcohol benzyl oxygen radicals, further away to get 3,4-dihydro-1(2H)-pyridinecarboxylic acid phenylmethyl ester. (2) to a 5 - amino - 1 - amyl alcohol as raw materials and chlorine formic acid benzyl ester reaction by benzyl N-(5-hydroxypentyl)carbamate, then in Dess martin periodinane under 3,4 dihydro - 1(2H) - pyridinecarboxylic acid phenylmethyl ester. Finally by comparing the route (2) indicated that cheap raw materials, reaction conditions easy to implement, the reaction temperature is controlled in room temperature, post-processing easily and high product yield (two step reaction has about 50% yield).Keywords: Drug synthesis; Tetrahydropyridine; Dess-martin; Carbobenzoxy chlorideII引 言N-(苄氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡啶是重要的药物中间体，在生物医药和有机合成方面具有很广泛的应用。随着有机合成技术的进步，越来越多的四氢吡啶类化合物的作用被探索出来，关于四氢吡啶类化合物的报导越来越多。首先四氢吡啶衍生物在帕金森症的诱导作用为解决该疾病提供了新的药物治疗途径；其次四氢吡啶衍生物类药物还具有扩张血管，杀菌，抗病毒以及抑制血小板聚集等作用。四氢吡啶类衍生物除了在医药方面的研究还有在有机合成方面也有很多运用，比如与有机卤试剂在钯催化下进行偶联反应合成分子量更大的杂环化合物以及分子内环化合成含有其它杂原子的杂环化合物。本论文通过实验研究用5-氨基-1-戊醇和氯甲酸苄酯等为初始原料，用较简单的反应条件和较易得的原料合成N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶。采用工艺路线简单、原料廉价易得、处理简单、三废少的合成路线合成N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶。1第1章文献综述1.1 N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的研究现状在文献J.Org.Chem.2001, 66, 809 823中报道了用N-苄氧基羰基-2-哌啶酮和三乙基硼氢化锂进行还原反应得到N-苄氧基羰基-2-哌啶醇。该反应需要三氟甲烷磺酸钪Sc-（OTf）3作催化剂，用二氯甲烷甲醇溶液（4:1）作溶剂反应1-2。该方法用到不常见催化剂，而且甲基化试剂会进一步使还原得到的醇反应生成醚，并且较难分离得到较为纯净的醇。 （1-1）在另一篇文献J.Org.Chem.1996, 61, 4180中报道，用5-氨基-1-戊醇为原料和氯甲酸苄酯在甲醇中反应制得5-（Z-氨基）-1-戊醇然后得到的5-（Z-氨基）-1-戊醇进行斯文氧化反应，之后加入盐酸反应制得N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶3。该方法第二步进行的是斯文氧化反应(Swern Oxidation)，在使用草酰氯作为去质子试剂时，反应条件比较困难而且副反应容易发生。 （1-2）1.2 四氢吡啶类化合物的应用1.2.1 四氢吡啶类化合物在医药方面的应用帕金森症（Parkinsons disease）是目前最常见的精神类疾病4，通过多年来的研究，目前还没有彻底治疗该疾病的方法。不同的患者有不同的情况，有的患者得病数年还能继续工作，也有的患者会很快就残疾5。该病晚期可能因为严重肌肉僵硬，甚至卧床不起而引发严重的并发症致死。然而在19世纪八十年代，就有相关的国外的文献报道了MPTP能够诱发帕金森症在猴子等动物身上，疾病表现的症状与人类帕金森症非常相似6。目前人们对MPTP的研究目的在于：从结构上研究四氢吡啶类化合物的生理毒性，找到MPTP类的潜在毒物；而且通过研究MPTP的毒理作用，找到MPTP的防治药物7。同时其他的四氢吡啶类衍生物也有不同的医药应用:(1)四氢吡啶并吲哚类化合物（例如长春酮）有明显的扩张血管的作用8-10；(2)四氢吡啶并噻吩类的衍生物具有抑制血小板聚集，抗病毒和杀菌的作用11,12。1.2.2 四氢吡啶类衍生物在有机合成方面的应用1.合成其它复杂的氧杂环和氮杂环化合物四氢吡啶类化合物吡啶环上有一个碳碳双键，因此可以在吡啶环上引入新的活性基团13，使四氢吡啶衍生物和亲核试剂进行亲核加成反应，然后分子内成环从而生成其他含氮以及含氧的复杂杂环化合物14。在2011年，就有了相关方面的报道。用含有四氢吡啶结构单元的喹啉酮在乙酸铵的甲醇溶液催化下与苯甲醛、丙二腈发生反应得到了吡喃衍生物的结构15。 （1-3）2.发生偶联反应在吡啶环上引入新的基团 偶联反应是有机合成中一类将碳碳之间直接连在一起的反应，用于直接合成碳碳键，是增长碳链以及引入新基团的重要途径。可以在四氢吡啶的环上的取代一些特殊官能团，使四氢吡啶衍生物能够和有机卤试剂发生交叉偶联反应16。比如Suzuki 反应，就是偶联反应的代表，早在1996年就有关于四氢吡啶类衍生物与有机卤试剂发生反应的报道，反应简单且方便17。 （1-4）1.3 分析方法在实验过程中用到了很多的分析仪器，例如波层液相色谱，液质联用仪，高效液相色谱以及核磁共振仪等。薄层色谱法常用TLC表示，此方法的基本原理是固液吸附色谱，是最近发展起来的一种比较简单的分析分离方法18。它综合柱色谱，纸色谱的优点于一身，不仅适用于少量的样品几十微克或者更少量的化合物的分离；而且还可以在制作薄层硅胶板时，把薄层板尽可能制作大一点，同时把硅胶层厚度保持均匀，上样时将样品划成一条直线，就可以上样更多的样品，能用来分离纯化某些样品。薄层色谱法特别适用于沸点低的物质，该方法简单方便，而且分离的纯度较高。除了用来分离样品，在进行化学反应时，常利用薄层色谱来观察反应是否已经完全。用毛细管吸取少量反应液点在薄层板上，与原料点进行对比，观察原料点的消失以及产物点的生成来监测反应进行的程度，进一步确定反应停止的时间。液质联用（LCMS）又叫液相色谱-质谱联用，它一般用反相液相色谱先分离样品，然后将分离的样品按照极性大小依次送入质谱进行分子量的检测。一般是取微量样品用有机溶剂稀释（一般为甲醇或者乙腈）或溶解后，选取合适的流动相极性和分析时间再放入LCMS仪器中进行检测。LCMS仪器方便易操作，它将色谱与质谱的优点结合起来，将色谱分离能力与MS能够高灵敏提供的相对分子质量综合起来。在进行化学反应时，常利用LCMS来观看原料MS的剩余比例来判断反应进行的程度，使科研人员能够快速确定反应停止的时间，在许多科学领域都得到了广泛的应用19。高效液相色谱（HPLC）是一种高速分离有机物的色谱分离方法，它以液体为流动相，使用高压力输液的系统来进样。在进行分析时将具有不同极性溶剂，缓冲液等流动相装入色谱柱中，在色谱柱内各个成分被逐步分开之后，接下来进入检测器进行检验，从而实现对试样的检测与分析。高效液相色谱仪在医学，化学等领域中有着非常重要的作用。NMR（核磁共振）是磁矩不为零的原子核，需要在外磁场作用下自旋能级发生分裂，共振吸收某一定频率的射频辐射的特殊过程，它不仅适用于液体而且也适用于固体样品的分析。在有机合成中，主要测定有机分子中各个官能团的化学位移及拥有的氢原子数，从而确定有机溶剂中目标分子的纯度和结构。第2章 N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的合成2.1研究背景和研究方案通过查阅相关文献，并针对每一步可能出现的问题，选取了很多的应对方法，最后设计出两条可行路线，通过具体实验操作，对比出两条路线的优劣。 （2-1）方案1： 第一步：将2-哌啶酮加入四氢呋喃（THF）溶剂中，在氮气保护下加入正丁基锂，搅拌，加入溶解于THF中的氯甲酸苄酯。反应完成后，得到N-苄氧基羰基-2-哌啶酮。第二步：参考文献用三乙基硼氢化锂和将N-苄氧基羰基-2-哌啶酮反应，会进一步生成醚，所以在本课题中改用N-苄氧基羰基-2-哌啶酮，硼氢化钠和THF进行反应，操作简单反应完成后加水淬灭掉NaBH4，得到黄色油状物N-苄氧基羰基-2-哌啶醇20。第三步：将N-苄氧基羰基-2-哌啶醇溶于THF中，然后逐滴的加入HCl，搅拌。反应完成后，得到N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶。方案2： （2-2）第一步：将5-氨基-1-戊醇溶于THF中，然后加入Na2CO3和水。加入氯甲酸苄酯，加料完成后，搅拌。反应完成后，得到5-(Z-氨基)-1-戊醇。第二步：将5-(Z-氨基)-1-戊醇溶于二氯甲烷(DCM)中，然后加入戴斯-马丁氧化剂,搅拌。反应完成后，加入Na2SO3饱和溶液淬灭，接下来用DCM萃取，得到黄色固体N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶。2.2实验试剂和仪器 表2.1：实验试剂试剂规格生产单位2-哌啶酮分析纯上海韶远试剂有限公司正丁基锂分析纯上海诺合化工科技有限公司氯甲酸苄酯分析纯梯希爱化成工业发展有限公司硼氢化钠分析纯上海诺合化工科技有限公司5-氨基-1-戊醇分析纯上海韶远试剂有限公司戴斯-马丁氧化剂分析纯上海诺合化工科技有限公司无水硫酸钠分析纯上海实验试剂有限公司盐酸分析纯上海麦克林生化科技有限公司亚硫酸钠分析纯上海实验试剂有限公司工业盐分析纯上海实验试剂有限公司碳酸钠分析纯上海实验试剂有限公司二氯甲烷分析纯上海素元化工有限公司甲醇分析纯上海素元化工有限公司石油醚分析纯上海素元化工有限公司乙酸乙酯分析纯上海素元化工有限公司四氢呋喃分析纯上海素元化工有限公司表2.2：实验仪器仪器编号仪器生产单位1液质联用仪奥豪斯仪器有限公司2ZTX旋转蒸发仪上海亚荣生化仪器厂3SHZ-D型循环水真空泵郑州科泰实验设备有限公司4分析天平奥豪斯仪器有限公司5ZF-2D型暗箱式紫外分析仪上海强运科技有限公司6高效液相色谱仪奥豪斯仪器有限公司7核磁共振仪奥豪斯仪器有限公司8自动过柱机奥豪斯仪器有限公司2.3 N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的合成方案1：第一步：N-苄氧基羰基-2-哌啶酮的制备 （2-3）表2.3反应所需试剂化学试剂质量体积摩尔数当量2-哌啶酮10.00 g100.88mmol1.00 eq氯甲酸苄酯17.21g14.34mL100.88mmol1.00 eq正丁基锂40.3mL100.88mmol1.00 eqTHF220.0mL用天平称取2-哌啶酮（10.00g，100.88mmol，1.00eq）加入500mL三口烧瓶中，然后加入无水THF（200.00mL）溶解。接下来用干冰丙酮浴降温，控制温度在-78左右，然后用真空循环水泵抽真空再充入氮气保护。再加入正丁基锂（40.3mL，2.5M，1.00eq），搅拌30min后，用THF（20mL）溶解氯甲酸苄酯（17.21 g, 100.88 mmol, 14.34 mL, 1.00 eq），将氯甲酸苄酯溶液加入到三口烧瓶中。反应过程中每隔一段时间用TLC板进行点板监测。用一次性滴管吸取少量反应液滴入离心管中，然后滴入几滴甲醇稀释，用毛细管吸取稀释液点板，然后在展开剂中进行爬板，在可见紫外灯下观察反应物的紫外吸收点的吸收强度，来确定反应进行的程度。其中展开剂配比为PE:EtOAc = 1 : 1。通过观察TLC板，发现当反应进行3.5hrs后，TLC板显示原料反应完全。接下在反应液中加水（500mL）来淬灭反应液中的正丁基锂，淬灭完后撤去干冰丙酮浴放置反应液至室温（15），然后用乙酸乙酯（400mL3）萃取混合液，萃取的有机相用无水MgSO4干燥，过滤后真空蒸发得到粗产品。然后过硅胶柱（PE:EtOAc=3:1）纯化。真空抽干得到亮黄色油状物N-苄氧基羰基-2-哌啶酮(8.50 g, 36.44 mmol, 收率30% )。核磁图谱解析1H NMR如图2.1所示经过观察图2.1的核磁图，各个官能团所在的化学位移的的位置及氢数目与目标化合物的核磁图一样，确定为其所要物质。图2.1化合物N-苄氧基羰基-2-哌啶酮的核磁图第二步：N-苄氧基羰基-2-哌啶醇的制备 （2-4）表2.4反应所需试剂化学试剂质量体积摩尔数当量22.50 g10.72mmol1.00 eqNaBH4445.99mg11.79mmol1.10 eqTHF30.00mL用天平称取第一步得到的N-苄氧基羰基-2-哌啶酮(2.50 g, 10.72 mmol, 1.00 eq)用THF（30.00mL）溶解，加入到250mL三口烧瓶中。然后用冰水浴降温至0，称取NaBH4 (445.99 mg, 11.79 mmol, 1.10 eq)缓慢加入三口瓶中，NaBH4加入完成后撤去冰水浴在10下搅拌进行反应。反应过程中每隔一段时间用TLC板进行点板，在可见紫外灯下观察反应物是否反应完全。其中展开剂配比为PE:EtOAc = 1 : 1。通过观察发现反应进行0.5hr后，TLC板上原料点消失证明反应进行完全。接下来反应液中加水（50mL）淬灭掉NaBH4，然后用EtOAc(40 mL 3)萃取，萃取出来的有机相用无水Na2SO4干燥后，过滤真空蒸发得到粗品黄色油状物N-苄氧基羰基-2-哌啶醇（1.50g）。核磁图谱解析1H NMR如图2.2所示图2.2化合物N-苄氧基羰基-2-哌啶醇的核磁图经过观察图2.2的核磁图，各个官能团所在的化学位移的的位置及氢数目与目标化合物的核磁图一样，确定为其所要物质。第三步：N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的制备 （2-5）表2.5反应所需试剂化学试剂质量体积摩尔数当量31.50 g6.38mmol1.00 eqHCl232.64mg228.06 L6.38mmol1.00 eqTHF50.00mL用天平称取N-苄氧基羰基-2-哌啶醇（1.50 g，6.38 mmol，1.00 eq）溶解于THF（50.00mL）中，加入到100mL三口烧瓶中。然后用冰水浴降温，当温度达到0时，边搅拌边用滴管逐滴的加入HCl（232.62 mg，6.38 mmol，228.06 uL，1.00 eq），当HCl完全加入后撤去冰水浴在30搅拌进行反应。反应过程中每隔一段时间用TLC板进行点板，在可见紫外灯下观察反应物是否反应完全。其中展开剂配比为PE:EtOAc = 3 : 1。通过观察TLC板发现，当反应进行12hrs后，TLC显示原料点消失，证明反应进行完全。反应完成后，用饱和NaHCO3溶液（20mL）洗去反应液中的HCl，然后用EtOAc(20 mL 3)萃取，萃取得到的有机相用无水Na2SO4干燥，然后用循环水泵抽滤，再真空抽干有机相得到粗产品。得到的粗产品过硅胶柱进行纯化处理（PE:EtOAc=3:1），真空抽干得到黄色固体N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶（100.00 mg，460.28 umol，收率7.21）核磁图谱解析1H NMR如图2.3所示图2.3化合物N-苄氧基羰基-1,2,3,4-四氢吡啶的核磁图 经过观察图2.3的核磁图，各个官能团所在的化学位移的的位置及氢数目与目标化合物的核磁图一样，确定为其所要物质。方案2：第一步：5-（Z-氨基）-1-戊醇的制备 （2-6）表2.6反应所需试剂化学试剂质量体积摩尔数 当量5-氨基-1-戊醇30.00 g290.80mmol1.00 eqNa2CO336.99g348.96mmol1.20 eq氯甲酸苄酯59.53g49.61mL348.96mmol1.20 eqTHF200mLH2O70mL用天平称取5-氨基-1-戊醇（30.00 g，290.80 mmol，1.00 eq）溶于THF（200mL）中，然后将溶液加入到准备好的1000mL三口烧瓶中。然后将称取好的Na2CO3（36.99 g，348.96 mmol，1.20 eq）和水（70 mL）加入三口烧瓶。接下来用冰盐水浴降温当温度降至-5时边搅拌边逐滴地加入氯甲酸苄酯（59.53 g，348.96 mmol，49.6 mL，1.20 eq），加料完成后，撤去冰盐水浴，反应液温度控制在20进行反应。反应过程中每隔一段时间用TLC板进行点板，在可见紫外灯下观察反应物是否反应完全，其中展开剂配比为PE:EtOAc = 1 : 1。通过观察发现当反应进行12hrs后TLC显示原料反应完。反应完成后，在反应液中加水（200 mL），然后用EA (200 mL X 3)萃取之后，萃取得到的有机相用饱和食盐水（400 mL）洗三次，然后有机相用无水Na2SO4干燥后过滤，真空蒸发得到粗产品。接下来将得到的粗产品过柱子进行纯化（PE：EA=1：1），真空抽干得到白色固体5-（Z-氨基）-1-戊醇（40.00 g，收率52）核磁图谱解析1H NMR如图2.4所示经过观察图2.4的核磁图，各个官能团所在的化学位移的的位置及氢数目与目标化合物的核磁图一样，确定为其所要物质。 图2.4化合物5-（Z-氨基）-1-戊醇的核磁图第二步：N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的制备 （2-7）表2.7反应所需试剂化学试剂质量体积摩尔数 当量5-（Z-氨基）-1-戊醇6.00 g25.29mmol1.00 eq戴斯-马丁氧化剂10.72g25.29mmol1.00 eqDCM 200mL用天平称取5-（Z-氨基）-1-戊醇（6.00 g，25.29 mmol，1.00 eq）溶解在DCM（200 mL）中，然后将溶液加入到500mL三口烧瓶中。接下来用冰水浴进行降温，当温度降至0时加入事先称好的戴斯-马丁氧化剂（10.72 g，25.29 mmol，1.00 eq），加料完成后撤去冰水浴，反应液温度控制在10搅拌进行反应。反应过程中每隔一段时间用TLC板进行点板，在可见紫外灯下观察反应物是否反应完全，其中展开剂配比为PE:EA = 5 : 1。通过观察发现当反应进行12hrs后，TLC显示原料反应完。反应完成后，加入Na2SO3饱和溶液（40 mL）淬灭反应液，然后用DCM(50 mL X 3)萃取。之后有机相用饱和食盐水(100 mL X 3)洗，然后有机相无水Na2SO4干燥后过滤，真空蒸发得到粗产品。之后过柱子（PE:EA=5：1）纯化，得到黄色固体N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶（2.90 g，收率50）核磁图谱解析1H NMR如图2.5所示图2.5化合物N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的核磁图经过观察图2.5的核磁图，各个官能团所在的化学位移的的位置及氢数目与目标化合物的核磁图一样，确定为其所要物质。1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.36-7.31 (m, 5H), 6.87-6.77 (m, 1H), 5.17-5.16 (m, 2H), 4.85-4.84 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H)2.4 结果与讨论经过以上实验的探索发现两种方案均成功的合成了目标产物，N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶。讨论：对比两种方案的优劣，探索最佳反应方案。方案1：以2-哌啶酮为原料，首先反应需要在低温（-78）下进行，并且第三步反应Cbz保护基并不是特别稳定，进行消去反应时候酯键容易发生水解反应，以至于产率极低，目标化合物得到的太少。 方案2：以5-氨基-1-戊醇为原料，不但原料简单易得，而且反应步骤简单，两步反应结束，第一步反应收率52，第二步反应收率50，条件温和而且产率稳定。结 论N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶，具有Cbz保护基，能够防止四氢吡啶的亚氨基反应，保护四氢吡啶的结构完整性。作为四氢吡啶类衍生物具有很好的生物活性，在生物医药和有机合成方面具有很广泛的应用。本论文经过实验研究，探究出了N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶的合成方法：以5-氨基-1-戊醇和氯甲酸苄酯为原料在碳酸钠的四氢呋喃和水溶液中合成5-（Z-氨基）-1-戊醇，这一步反应收率52。然后以5-（Z-氨基）-1-戊醇和戴斯-马丁氧化剂在二氯甲烷溶剂中反应，得到N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶，收率为50。该法所用原料价廉易得，反应条件容易实现，后处理容易且产物收率较高。本课题通过不同路线的实验对比，探索出了稳定而且较高产率的路线，为合成N-（苄氧基羰基）-1,2,3,4-四氢吡啶提供了最佳反应方案。 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