研究生讲课骨肉瘤治疗进展ppt课件.ppt

骨肉瘤的治疗进展,.,2,背景,骨肉瘤系肉瘤性成骨细胞及其产生的骨样组织为主要结构的恶性肿瘤。在我国，骨肉瘤的发病率占原发恶性骨肿瘤的20%，多集中在1525岁。发病部位主要在股骨远端和胫骨近端和肱骨近端。,3,流行病学调查传统型骨肉瘤的发病率为每年百万分之三，占所有恶性肿瘤的0.2%。骨肉瘤早期即可出现远处转移，肺转移是其主要死亡原因，80%的病例在确诊时已有肺部微小转移灶。1970年以前标准治疗是截肢术，但5年生存率在10-20%。近年来，随着新辅助化疗、外科保肢手术，肺转移灶清扫术的开展，5年生存率提高到近80%。,4,生存率,20世纪70年代以前单纯采用截肢术治疗骨肉瘤术后5年生存率20%2,目前采用以保肢术为主的综合治疗骨肉瘤年生存率可达80%3,5,6,化疗（Chemotherapy）,大多数骨肉瘤病人就诊时已有许多肺部微小转移灶，如不化疗，一年内既有症状。所以全身化疗是必要的。兼有大的局部肿瘤和肺的微小转移灶的病人，区域和全身化疗的结合是一个有用的方法。,7,标准辅助化疗,骨肉瘤术后，通常截肢术后1周左右，保肢术2-3周后开始接受预定方案的化疗，总疗程持续1年左右。,8,新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy),Rosen于1982年提出此概念：指术前对骨肉瘤进行化疗，根据化疗的敏感性及肿瘤组织学坏死程度制定术后化疗方案。新辅助化疗通过有效的术前化疗，达到控制远处转移灶的发展，增加保肢手术机会。他强调术前化疗6-10周后再行肿瘤切除术，根据肿瘤坏死程度，制定术后化疗方案，如果肿瘤坏死率在90%以上，则继续原方案化疗，如在90%以下，则更换化疗方案，增加新药或提高药物剂量。,9,新辅助化疗的优点,评估术前化疗效果，调整术后化疗方案早期杀灭亚临床病灶控制原发灶有利于保肢手术根据术前化疗效果，判断预后可利用肿瘤滋养动脉给药或高温隔离肢体灌注等方法以提高肿瘤细胞坏死率，提高保肢术的安全性,10,国际上常用的化疗方案,HD-MTX-CF、ADM、CDP联合疗法及Rosen的T10、T12方案MTX（氨甲蝶呤）疗效与剂量有密切关系ADM（阿霉素）对心脏有较大的毒性，表阿霉素是其衍生物，心脏毒性较低CDP（顺铂）明显的肾、耳毒性，卡铂是其衍生物，肾、耳毒性较低,11,化疗给药途径,静脉途径动脉途径动、静脉双途径：可能是控制局部及全身转移肿瘤的理想治疗途径,12,13,14,秦亚男女12岁,15,骨肉瘤化疗疗效相关因素,化疗敏感性是最重要的因素骨肉瘤的多药耐药性（multidrugresistance,MDR)是化疗失败的主要原因，也是当今研究的热点。肿瘤的MDR主要与细胞质膜上的糖蛋白（Pgp和MRP）有关，Pgp表达伴随有MDR基因扩增。Pgp表达与骨肉瘤化疗反应率有关，Pgp高表达时对化疗反应不佳。Serra等指出Pgp水平、肿瘤体积和年龄小于12岁，均是复发的高危因素，应对这些患者增加化疗剂量与强度。,16,克服MDR的方法,切割MDR1基因的mRNA来降低Pgp的表达用反义寡脱氧核苷酸或反义寡核苷酸抑制MDR基因的复制、转录及翻译采用一种或几种MDR基因逆转剂，以增强耐药细胞的敏感性。,17,放射治疗（RadioTherapy）,骨肉瘤对放疗不敏感，有可能诱发骨肿瘤，但一直作为手术前后辅助手段存在。近几年放疗有如下进展1、应用能量在425mV的高能射线治疗，穿透力强，诱发骨肿瘤的可能低2、快中子治疗，具有杀伤作用高、对细胞含氧量依赖性低、对细胞周期中不同时期细胞的放射敏感性差别小的特点。3、近距离照射，如将放射源（192铱）直接插在肿瘤组织内进行治疗。,18,免疫治疗（Immunotherapy）,非特异性免疫治疗：干扰素（IFN）、白介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等特异性免疫治疗：骨肉瘤单克隆抗体携带抗肿瘤药细胞因子等过继免疫治疗：用肿瘤特异细胞，如TIL（TumorInfiltratingLymphocytes）即存在于肿瘤组织中的淋巴细胞，或用IL-2致敏或“教育”的外周淋巴细胞等免疫导向治疗：例如肿瘤血管内皮细胞导向治疗，肿瘤血管生长与血管生成因子有关，以血管内皮生成因子（VEGF）最重要。制备VEGF及其受体胎肝激酶1（KDR）的抑制剂或阻断VEGF对受体的作用，或降低KDR对VEGF的敏感性等,19,基因治疗（GeneTherapy）,针对恶性肿瘤发生的遗传性背景，引入外源性目的基因到肿瘤细胞或其他体细胞中以纠正或补偿缺陷基因，从而达到治疗目的。有如下方法：置换突变的癌基因补充缺失的抑癌基因化学增敏以增加化疗药物的敏感性病毒增殖溶瘤治疗及激活疗法,20,物理疗法（PhysicalTherapy）,微波加热原位灭活法：肿瘤细胞以无氧代谢为主，周围环境pH值低，因而对热敏感性较正常细胞高，利用微波热效应使其DNA、RNA和蛋白质合成被抑制，改变细胞膜的通透性及生物膜各种功能，导致细胞破坏、死亡，同时微波亦能激活机体抗肿瘤免疫效应。主要适用于能充分显露的软组织肿瘤及非负重区的骨肉瘤。高能超声聚焦灭活肿瘤法：也称超声聚焦刀，是近几年来发展起来的非侵入性局部高温治疗骨肿瘤新技术，它既能聚焦定位又能瞬间产生高温（70度左右）和空化效应。同时可进行实时监控，治疗后除能显示形态结构的改变外，还能评价血供状况，简便易行。与微波相比，可使深部癌组织聚焦而产生凝固性坏死，又减少对周围组织的影响。,21,介入治疗（InterventionTherapy）,选择性动脉栓塞治疗：选择性栓塞肿瘤供血血管使肿瘤细胞发生坏死，不能建立有效的侧枝循环，主要作为骨肿瘤术前辅助疗法或不能手术或其他治疗无效的骨肉瘤姑息治疗，如脊柱、骨盆等特殊部位的骨肿瘤。动脉灌注化疗：插管至骨肿瘤靶动脉处，以等量或小于静脉量化疗药物行动脉内灌注化疗，借助微量泵行长时间或多次灌注化疗，适用于血供丰富的原发骨肉瘤和软组织肉瘤及单发性骨转移癌。,22,外科治疗（SurgicalTherapy）,手术仍是骨肉瘤原发灶治疗的主要手段，保肢手术已成主流，主要适应症是EnnekingA期和部分化疗有效的B期病人。在骨肉瘤手术治疗时，选择保肢还是截肢，是骨肉瘤治疗所面临的一个实际问题。保肢手术可分为囊内、边缘、广泛和根治性切除。,23,外科治疗,囊内切除：病灶内切除，仅切除部分肿瘤，剩下假包膜和大块肿瘤。边缘性切除术：指分离界面经过肿瘤的假包膜，留下微小的病变组织。扩大切除术：指整块切除肿瘤、假包膜和肿瘤外周的正常组织。对肉瘤来说希望用扩大切除术，但是，在肿瘤周围带多厚的正常组织尚有争议。一般认为对软组织和骨肉瘤需要在肉瘤周围保留几厘米正常组织作为切除边缘。根治性切除术：切除肿瘤及其所在的整个筋膜室，不能确定有没有肿瘤残留。要么取得扩大切除的效果，要么取得边缘切除的效果，取决于肿瘤离筋膜室边界的远近。,24,25,保肢手术要求,1、肿瘤能够彻底切除2、肿瘤的复发率不高于截肢手术3、术后功能不能低于截肢术后安装的假肢4、患者要求、有条件、愿意配合保肢手术5、手术医师具备丰富的经验，熟悉骨肿瘤外科分期原则和切除原则，具有良好的重建技术和条件,26,综合国内外报道，保肢手术率在70%-80%，截肢手术20%-30%。截肢与保肢手术相比截肢手术肿瘤局部控制率高，手术并发症低。因此，对采用保肢手术者必须努力降低肿瘤复发率和并发症发生率，特别是肿瘤局部复发率。,27,骨肉瘤外科手术三个阶段,1、肿瘤切除2、骨关节重建3、软组织覆盖,28,肿瘤切除,保肢手术最基本的要求是肿瘤的整块切除，在瘤体周围均保留一层正常组织，即达到广泛性切除。肿瘤瘤段骨的截断平面一般距骨肉瘤两端5-7cm。同时活检通道要切除。研究表明主要有三个因素与肿瘤复发有明显的关系：手术切除边缘、术前化疗后肿瘤组织坏死的程度和肿瘤与神经血管束及关节内外结构的关系。,29,30,31,32,33,34,骨关节修复重建,1、人工假体置换，包括可调式人工假体2、同种异体或自体骨关节移植3、瘤骨灭活与再利用经化学、冷冻、高温、微波、放射性等方法灭活，植回原处4、旋转成形术采用瘤段截除远端旋转上移，踝关节代替膝关节，再装配一完美的假体可获得一有部分功能的肢体。,35,人工假体置换,可达到较好的早期临床效果，能即刻恢复患肢功能，早期并发症少，无须担心骨折和不愈合。适用于股骨近端及膝关节周围的肿瘤。肱骨头及肱骨近端肿瘤也得到了广泛应用。目前常用的有常规人工假体、特制人工假体和组合式人工假体。,36,人工假体置换术,37,38,自体和异体骨关节移植,常用的仍为自体的带血管或不带血管的腓骨、锁骨移植，异体大段骨及骨关节移植。是一种具有生物活性的关节成形术，可以恢复骨的连续性，重建关节结构。异体骨移植的优点是能够恢复骨体积、提供软组织附着部位，来源广泛、使用便利。但异体骨关节移植需要长时间避免负重，因而延迟了功能恢复。其并发症有感染、骨不连、应力骨折和晚期关节塌陷。,39,肿瘤瘤段骨灭活与再利用,1、体外灭活再植：将肿瘤瘤段骨截断，经化学、冷冻、高温、微波、放射性等方法灭活，植回原处。2、体内原位灭活：将肿瘤瘤段骨显露后，在瘤段骨不截断、保持原位的情况下，利用微波、深低温冷冻、放疗将肿瘤瘤段骨内的肿瘤细胞灭活。,40,肿瘤瘤段骨再利用的优点：手术简便、费用相对低廉、无需考虑骨匹配，尤其适用于年轻、生存时间长的患者，同时灭活的肿瘤细胞可以发挥免疫作用。但不足之处在骨的重新修复过程中易发生病理性骨折,41,左股骨下段骨肉瘤，采用瘤段截除、60Co射线灭活后再植入、锁式髓内针固定术.,42,左股骨下段骨肉瘤，采用瘤段截除、60Co射线灭活后再锁式髓内针固定术.后3年,43,44,45,46,右股骨下端骨肉瘤，采用瘤段截除灭活再植术术前片,47,右股骨下端骨肉瘤，采用瘤段截除灭活再植术术后片,48,右股骨下端骨肉瘤，采用瘤段截除灭活再植术术后片,49,右股骨下端骨肉瘤，采用瘤段截除灭活再植术术后3.5年后骑摩托车车祸后X片,50,右股骨下端骨肉瘤，采用瘤段截除灭活再植术术后3.5年后骑摩托车车祸后X片,51,52,53,54,55,56,57,58,软组织重建原则,恢复动力覆盖假体维持稳定,59,骨肉瘤肺转移瘤切除,骨肉瘤肺转移率高，骨肉瘤患者大多死于肺及全身转移。所以在彻底的病灶根治术后如何避免发生肺转移及治疗肺转移瘤是目前骨肉瘤治疗中的棘手难题。肺转移瘤清扫同新辅助化疗、保肢手术成为骨肉瘤的三项系列治疗。,60,Enneking提出典型骨肉瘤单纯手术或放疗后其自然病程的三个阶段,1、干骺端原发病灶常侵犯软组织，偶有跳跃病灶2、经血流转移到肺，常在确诊后8-10月内发生3、出现第二次广泛播散性转移而导致死亡，发生时间多在确诊后两年内,61,肺转移瘤切除适应症,1、原发灶已切除2、肺转移灶只限于一侧3、从初次治疗到肺转移的时间超