白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位精品医学PPT课件.ppt

1,1,白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位,2,病例特点,男，6岁，反复咳嗽气喘2年，加重1周。干咳为主，伴气喘，晨起时易打喷嚏、鼻塞。其父有过敏性鼻炎史。病来曾在外院就诊，诊断为“哮喘”，予ICS气雾剂吸入治疗3个月，疗效不佳。体检：偏肥胖,体重27kg,无气促发绀,鼻黏膜苍白，咽部（-），两肺闻及哮鸣音，呼气相延长，心腹（-）.辅助检查：血WBC5.6109/L,N63%,E5.5%,过敏原检测IgE(-),螨虫14iu/ml,胸片:两肺纹增粗，肺功能FEV1实测值/预计值70%，FEV1/FVC（%）65%。,3,诊断？治疗？,4,初部诊断：支气管哮喘、过敏性鼻炎、轻度肥胖。处理：1.雾化吸入普米克、可必特。2.雾吸15分钟后听诊两肺哮鸣音明显减少。支气管哮喘进一部确诊。,5,治疗方案：急性发作期处理雾化吸入普米克、可必特，Bid;氨茶碱静滴st,继氨茶碱口服q8h;顺尔宁po,qn。缓解期控制治疗：顺尔宁4mg,qn,3个月。随访：服用顺尔宁期间患儿病情稳定，但停药后有时又有轻度咳喘。后采用一但患儿有哮喘早期苗头时服用顺尔宁3-7天，可避免哮喘发作。,6,支气管哮喘定义：是一种由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症使易感者对多种激发因子具有气道高反应性，出现广泛但程度不一的气流受限，并引起反复发作性喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，多数患者可经治疗缓解或自然缓解。,7,哮喘的困扰儿童最常见的慢性疾病,哮喘,在美国，有5百万18岁以下的青少年及儿童患有哮喘,在美国，仅1999一年就有176名小于14岁的儿童死于哮喘,在所有导致缺课的慢性疾病中占第一位,美国仅1999年，就导致约3.5万次15岁以下儿童就诊,约8.7万次17岁以下儿童处方,美国仅1999年，就导致约190,000次15岁以下儿童住院,美国仅1999年，就导致约658,000次15岁以下儿童急诊,AAAAI.PediatricAsthma:PromotingBestPracticeUniversityofRochester1999;ManninoDMetal.MMWRSurveillSumm2002;51:113;AmericanLungAssociation./asthma/ascpedfac99.html.,8,学龄前儿童哮喘,180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,76,80,84,88,92,96,00,Year,每周新发生的哮喘病例，英国(per100,000ofagegroup),04years514years15years,NationalAsthmaCampaign.AsthmaJ2001;6(Suppl):314.,同成年人及年龄较大的儿童相比，学龄前儿童有以下特点：哮喘发病增长最快喘息的发病最高每周就医次数最高住院率：是年长儿童的3倍是成年人的6倍,9,与目前治疗相关的主要问题儿童应用吸入治疗的困难,10,达到肺部的剂量(%),23,21,21,28,0,5,10,15,20,25,30,定量吸入装置(n=18),定量吸入装置+储雾罐(n=18*),呼吸启动的定量吸入装置(n=18),干粉吸入(n=10),资料源自10个研究中的179名患者*两项独立研究总共18名患者选自CochraneMGetal.Chest2000;117(2):542-550,输送至肺部的药物,与目前治疗相关的主要问题吸入皮质激素药物输送的困难,11,吸入激素在肺部的沉积情况,94%,Depositedinoropharynx,Depositedinlungs,4%,1%,Exhaled,CFC-BDPMDI,AdaptedfromLeachCLIntJClinPractSuppl1998;96:23-27.,12,与目前治疗相关的主要问题吸入皮质激素的依从性问题,应用皮质激素吸入治疗的平均数(%),选自MilgromHetal.JAllergyClinImmunol1996;98(6,part1);151-1057,报告的依从性并不一定能反映实际应用状况,13,白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位,白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的地位,14,白三烯调节剂的作用,GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,白三烯是哮喘发病过程中的重要炎症介质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用,15,气道炎症,气道高反应性,哮喘症状咳嗽喘息胸闷气短等,过敏原病毒空气污染,触发因素过敏原运动冷空气SO2粉尘,GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,哮喘是一种气道慢性炎症,16,El-RadhiAS,etal.ArchDisChild2000;63:158-162,哮喘患儿气道炎症持续存在,即使经激素治疗得到控制的哮喘患儿气道炎症仍持续存在，并与哮喘的严重程度相关,0,1,2,3,4,5,6,7,IL-5平均血清浓度（pg/ml）,5.59,2.19,0,急性发作期,激素治疗后,正常对照,P=0.0001,P=0.03,17,炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞T淋巴细胞树突状细胞巨噬细胞中性粒细胞结构细胞气道上皮细胞气道平滑肌细胞气道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤维细胞气道神经细胞,炎症介质趋化因子半胱氨酰白三烯细胞因子组胺一氧化氮前列腺素,效应支气管痉挛血浆渗出粘液分泌气道高反应性气道重塑,GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,半胱氨酰白三烯是惟一通过抑制其作用可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质,白三烯是哮喘发病过程的重要炎症介质,18,白三烯在哮喘发病中的生物学作用,HayDWP.Chest1997;111:35S-45S,19,促进支气管收缩促进嗜酸粒细胞等炎症细胞向气管粘膜游走增加血管通透性促进粘液的分泌降低呼吸道表面纤毛的活性平滑肌增殖,气道管径缩小气道反应性增加气道水肿气道清除异物能力降低气道增生与重塑,DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56,白三烯在哮喘发病中的生物学作用,20,白三烯与其它炎症介质的相互作用,半胱胺酰白三烯也会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成,半胱胺酰白三烯CysLTs,细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、eotaxin、TNF、MIP、NO、superroxideradicals),细胞因子和其它炎症介质会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成,DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56,21,平滑肌功能障碍,炎症细胞的激活,哮喘是一个全身性炎症在呼吸系统的表现,AdaptedfromSichererSHetal.JAllergyClinImmunol.2000;106:S251-S257.,基因易感性,环境暴露,免疫反应的Homing,免疫反应的类型,免疫反应的程度,靶器官的反应,气道上皮功能障碍,22,白三烯受体在全身炎症细胞的表达,单核细胞,肺巨噬细胞,B淋巴细胞,嗜酸粒细胞,FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:226233GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,白三烯是重要的炎症介质在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达,23,白三烯受体在大/小气道的表达,中心气道,周围气道,EvansJ,etal.ClinExpAllergyRev2001;1:142-4,呼吸性细支气管,上皮,平滑肌,肺泡,肺泡管,24,白三烯存在于哮喘患者的气道中,每天吸入糖皮质激素的剂量：1444g933g,PavordID,etal.AmJRespirCritCareMed1999;160:1905-9,0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有哮喘患者,持续哮喘患者,48小时内哮喘急性发作,P0.02*,P0.05*,P0.02*,即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯,*与正常对照组比较,痰液中白三烯的浓度(ng/ml),25,白三烯的水平与哮喘的严重程度密切相关,OgawaY,etal.JAllergyClinImmunol2006;118(4):789-798,哮喘经治疗好转时,白三烯水平,哮喘发生时哮喘症状恶化时抗原或其他因素刺激时,26,白三烯调节剂的作用机制,花生四烯酸,白三烯,白三烯受体,5-脂氧合酶（5-LO）,5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）,白三烯受体拮抗剂孟鲁司特普仑司特扎鲁司特,DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56,27,白三烯调节剂降低气道组织嗜酸粒细胞水平,NakamuraY,etal.Thorax1998;53:835-41,P0.05,白三烯受体拮抗剂,对照组,50,100,0,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,活化嗜酸粒细胞：EG2阳性嗜酸粒细胞,活化嗜酸粒细胞（每mm2）,28,白三烯调节剂降低支气管肺泡灌洗液淋巴细胞水平,CalhounWJ,etal.AmJRespirCritCareMed1998;157:13819,#P0.05,孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当,35,0,1,2,3,4,基线,研究终点*,GarciaGarciaML,etal.Pediatrics2005;116(2):360-9,白三烯调节剂单药治疗5岁以上儿童哮喘（MOSAIC研究）,儿童哮喘治疗评估平均评分,氟替卡松,孟鲁司特,*两组自基线的改变无明显差异，P0.05,1.7,1.8,0.4,0.7,孟鲁司特改善哮喘症状，与氟替卡松疗效相当,36,GarciaGarciaML,etal.Pediatrics2005;116(2):360-9,白三烯调节剂单药治疗5岁以上儿童哮喘（MOSAIC研究）,12个月治疗期间患儿身高改变（cm）,试验时间（月）,P=0.018,0,4,6,2,4,8,12,孟鲁司特组,氟替卡松组,孟鲁司特不象氟替卡松有明显的生长抑制作用,0,37,白三烯调节剂的作用,GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用,38,白三烯调节剂单药治疗减少病毒诱发哮喘的发作(Previa研究）,BisgaardH,etal.AmJRespircritcaremed2005;171:315322,孟鲁司特显著减少哮喘发作次数,39,孟鲁司特,安慰剂,P=0.024,0,50,100,150,200,250,白三烯调节剂单药治疗减少病毒诱发哮喘的发作(Previa研究）,BisgaardH,etal.AmJRespircritcaremed2005;171:315322,哮喘首次发作中位时间（天数）,28.6%,孟鲁司特显著延长哮喘发作间隔时间,40,白三烯调节剂的作用,GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用,41,白三烯调节剂单药治疗儿童运动性哮喘,PeroniDG,etal.PediatrAllergyImmunol2002;13:434-437,孟鲁司特,安慰剂,P=0.024,100,200,300,400,500,600,AAC0-60min（%.min）,590,265,59%,42,白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的地位,白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位,43,GINA2006白三烯调节剂,白三烯调节剂作为哮喘控制药物，具有了更显著的治疗地位,GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,44,降低,增加,控制,部分控制,未控制,哮喘恶化,控制水平,维持并找到最低的治疗步骤,考虑升级治疗达到控制,升级直到控制,对恶化的治疗,治疗需采取的步骤,降低,治疗达到控制,治疗步骤,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,增加,45,哮喘教育环境控制,五步治疗方案,低剂量ICS加缓释茶碱,缓释茶碱,低剂量ICS加白三烯调节剂,抗IgE治疗,白三烯调节剂,中/高剂量ICS,白三烯调节剂（受体拮抗剂或合成抑制剂）,口服糖皮质激素(最小剂量),中/高剂量ICS加LABA,低剂量ICS加LABA,低剂量ICS,加用一种或多种,加用一种或多种,选择一种,选择一种,可选择控制药物,按需使用速效2-受体激动剂,按需使用速效2-受体激动剂,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,增加,降低,GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,46,对于5岁以上的儿童哮喘患者各种严重程度的哮喘均可自白三烯调节剂的治疗中获益白三烯调节剂在一定程度上可预防运动诱发的支气管痉挛哮喘未得到完全控制的ICS吸入治疗的儿童，加用白三烯调节剂，临床控制可得到适当改善，包括显著减少哮喘发作的次数,GINA20