（应用化学专业论文）L核糖的化学合成研究.pdf

摘要 本文以a d - 葡萄糖为原料，经过丙酮保护、p d c ( 重铬酸吡啶盐) 氧化一硼 氢化钠还原、酸选择性水解、高碘酸钠氧化降解、甲氧胺醛基保护、d d q ( 二氯 二氰基苯醌) 完全水解一硼氢化钠还原及三氯化钛脱肟等九步反应合成了l 一核糖， 重点对p d c 氧化、高碘酸钠氧化降解、甲氧胺醛基保护反应进行了研究。 研究了葡萄糖的羟基保护反应，以丙酮一浓硫酸体系对a d _ 葡萄糖进行异丙 叉化，合成1 ，2 ：5 ，6 一氧一二异丙叉基一a d - 呋喃葡萄糖( 2 ) ，重结晶后收率为3 8 。 研究了以氧化还原方法改变糖的羟基构型的方法，以2 为原料，以p d c 一醋酐一二 氯甲烷体系氧化，再进行硼氢化钠还原，改变了c 一3 上羟基构型，得到l ，2 ：5 ，6 一 氧一二异丙叉基一a d - 呋喃阿洛糖( 3 ) ，两步收率为7 0 。研究了氧化剂p d c 的制 备方法。 研究了阿洛糖衍生物3 的异丙叉基选择性水解反应，以硫酸一甲醇体系进行 水解反应，合成1 ，2 一氧一异丙叉基一q d - 呋喃阿洛糖( 4 ) ，收率为9 2 2 。研究了 选择性水解产物4 的氧化降解反应，在高碘酸钠一碳酸氢钠一水体系进行氧化降 解，合成1 ，2 一氧一异丙叉基一a - d - 核糖一戊二醛一1 ，4 一呋喃糖( 5 ) ，收率为8 6 9 。 研究了氧化降解物5 的醛基保护反应，分别以羟胺一甲醇、乙硫醇一盐酸、甲氧胺 一甲醇体系进行醛基保护反应，确定了以甲氧胺为醛基保护试剂，合成1 ，2 一氧一 异丙叉基一a - d 一核糖一戊二醛一l ，4 一呋喃糖一氧一甲基肟( 6 c ) ，收率为7 3 6 。 研究了醛基保护物6 c 的全水解一还原反应，以6 c 为原料，以d d q - 乙腈体系进 行全水解，再进行硼氢化钠还原，合成l 一核糖一氧一甲基肟( 7 c ) ，两步收率为7 9 9 6 。 初步研究了甲基肟7 c 的脱保护反应，以三氯化钛一四氢呋喃体系进行脱保合成l 一 核糖( 8 ) ，收率为2 3 9 。九步反应的总收率为2 9 ，除了最后一步其它各步均 未采用柱分离方法，并用1 h - n m r 对各步产物进行了表征。 关键词： l 一核糖：p d c ；氧化降解；甲氧胺：d d q a b s t r a c t w i t hq d - g l u c o s ea ss t a r t i n gm a t e r i a l ，l - r i b o s ew a ss y n t h e s i z e db yn i n es t e p r e a c t i o n ss u c ha sa c e t o n ep r o t e c t i o n ，p d c ( p y r i d i n i u md i c h r o m a t e ) o x i d a t i o n - n a b h 4 r e d u c t i o n ，a c i ds e l e c t i v eh y d r o l y s i s ，n a l 0 4o x i d a t i v ed e g r a d a t i o n ，a l d e h y d eg r o u p p r o t e c t i o nw i t hm e t h o x y la m i n e ，d d q ( 2 ，3 一d i c h l o r o - 5 ，6 一d i c y a n o - 1 ，4 - b e n z o q u i n o n e ) t h o r o u g hh y d r o l y s i s n a b i - hr e d u c t i o na n dd e o x i m a t i o nw i t ht i t a n i u mt r i c h l o r i d e p a r t i c u l a r l y , p d co x i d a t i o nm e t h o d ，n a l 0 4o x i d a t i v ed e g r a d a t i o nm e t h o da n d a l d e h y d eg r o u pp r o t e c t i o nw i t hm e t h o x y la m i n em e t h o dw e r es t u d i e di n t e n s i v e l y t h eh y d r o x y lg r o u pp r o t e c t i n gr e a c t i o n so f a - d - g l u o f u r a n o s ew a ss t u d i e d t h e i s o p r o p y l i d e n a t i o n r e a c t i o no f q - d - g l u o f u r a n o s e w a sc a r r i e dt o s y n t h e s i s 1 , 2 ：5 ，6 - o - d i i s o p r o p y l i d e n e - a - d - g l u o f u r a n o s e ( 2 ) w i t ha c e t o n e - c o n c h 2 s 0 4s y s t e m ， b yc r y s t a l l i z a t i o n , t h ey i e l dw a s3 8 h y d r o x y lg r o u ps t e r e os t r u c t u r ec o n v e r s i o ni n s u g a rw a ss t u d i e d t h ec 一3p o s i t i o nh y d r o x y lg r o u ps t e r e os t r u c t u r eo f2w a s c o n v e r t e d b yp d c - a c 2 0 - c h 2 c 1 2 o x i d a t i o na n dn a b i - hr e d u c f i o n , t h u s 1 , 2 ：5 ，6 - o - d i i s o p r o p y l i d e n e a - d - a l l o f u r a n o s e ( 3 ) w a ss y n t h e s i z e d ，t w os t e p so v e r a l l y i e l dw a s7 0 t h ep r e p a r a t i o nm e t h o do fp d c w a ss t u d i e d s e l e c t i v eh y d r o l y s i sr e a c t i o no fa - d - a l l o f u r a n o s ed e r i v a t i v e3w a ss t u d i e d t h e s e l e c t i v eh y d r o l y s i sr e a c t i o no f3w a sc a r r i e dt os y n t h e s i z e1 2 - o - i s o p r o p y l i d e n e q - d - a l l o f u r a n o s e ( 4 ) w i t hd i l u t eh 2 s 0 4 - - c h 3 0 h ，t h ey i e l dw a s9 2 2 o x i d a t i v e d e g r a d a t i o nr e a c t i o no f4w a ss t u d i e d t h eh y d r o l y s i sp r o d u c t4w a s c a r b o n - d e c r e a s i n g o x i d a t e dw i t h n a l 0 4 - n a h c 0 3 - h 2 0s y s t e m t h u s 1 ，2 - 0 一i s o p r o p y l i d e n e a d - r i b o - p e n t o d i a l d o 一1 , 4 - f u r a n o s e ( 5 ) w a ss y n t h e s i z e d ，t h e y i e l dw a s8 6 9 a l d e h y d eg r o u pp r o t e c t i o nr e a c t i o no f a - d - r i b o s ed e r i v a t i v e5w a s s t u d i e d t h er e a c t i o nw a sc a r r i e do u tw i t hn h 2 0 h - c h 3 0 hs y s t e m ，c h 3 c h 2 s h - h c l s y s t e ma n dn h 2 0 c h 3 - c h 3 0 hs y s t e m t h em e t h o x y la m i n ew a sd e t e r m i n e da s a l d e h y d eg r o u pp r o t e c t i o nr e a g e n t t h u s 12 - o - i s o p r o p y l i d e n e - q d - r i b o - p e n t o d i a l d o - 1 ，4 - f u m n o s e 一0 - m e t h y l o x i m e ( 6 0 ) w a ss y n t h e s i z e d ，t h ey i e l dw a s7 3 6 t h o r o u g hh y d r o l y s i s - r e d u c t i o nr e a c t i o no f6 0w a ss t u d i e d t h ed i v e r s i o nw a s c o n v e r t e db yd d q - c h 3 c nt h o r o u g h h y d r o l y s i s a n dn a b i - 1 4r e d u c t i o n t h u s l - r i b o s e 一0 一m e t h y l o x i m e ( 7 c ) w a ss y n t h e s i z e d ，t w os t e p so v e r a l ly i e l dw a s7 9 d e o x i m a t i o nr e a c t i o no ft h eo x i m e7 cw a ss t u d i e dp r e m i l i n a r i l y t h er e a c t i o no f 7 c w a sc a r r i e do u tt os y n t h e s i z el - r i b o s e ( 8 ) w i t ht i c l 3 - t h fs y s t e m ，t h ey i e l dw a s 2 3 9 n i n es t e p so v e r a l ly i e l dw a s2 9 e x c e p tt h ef i n a l s t e p ，n oc o l u m n c h r o m a t o g r a p h ys e p a r a t i n gm e t h o dw a sa p p l i e di ne a c hs t e pi na l ln i n es t e p s ，e a c h s t e pp r o d u c tw a sc h a r a c t e r i z e dw i t h1 h - n m t l k e yw o r d s ：l - r i b o s e ，p d c ，o x i d a t i v ed e g r a d a t i o n ，m e t h o x y la m i n e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞苤堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：席坦坎 签字日期： 加7 年 1 月) 孑日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权：苤叠盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：痢巨波 签字日期：2 帕年 1 月! 名t 3 导师签名：张卫红 签字日期：7 年1 月f 日 前言 】l - l - 月l j 吾 近年来，手性化合物的合成研究十分活跃。糖类化合物与氨基酸、萜、生物 碱及羟基酸是合成手性化合物的天然原料，糖及其衍生物具有独特的手性环境， 广泛应用于众多的天然化合物的全合成及性能优异的生物活性化合物，如抗癌药 物、抗病毒剂、抗生素的合成中，成为有机合成化学及糖化学研究中的热点【1 埘。 作为d 一核糖的对映异构体，l 一核糖及其衍生物在糖类化合物的研究中十分重 要。近年来l 一核糖及衍生物在医药中的应用报道日益增加，其原因是l 一核糖衍 生物具有显著的抗病毒活性，而毒性比d 一核糖衍生物低。一些l - 核糖及衍生物 2 一脱氧一l 一核糖与腺嘌呤等有机碱形成的核苷衍生物在癌症、乙肝等疾病的治疗 方面具有极大的应用潜力，许多化合物正处在开发及应用中，l - 核糖部分修饰的 低聚核苷酸还可用来设计高效抗过敏药物分子，具有重要的理论与应用意义：然 而，国内外关于l 一核糖及其衍生物的研究还未得到深入的开发与应用。因此研 究l 一核糖及其衍生物的合成与应用，具有重要的应用价值，有关反应对其它糖 类化合物的合成具有重要的指导意义。本论文研究以d - 葡萄糖来合成l _ 核糖。 第一章文献综述 1 1 糖类化合物简介 第一章文献综述昂一早义陬碌殓 糖是指一类多羟基醛或多羟基酮化合物，广泛存在于自然界中，几乎所有动 物、植物及微生物体内均含有糖类物质。糖与蛋白质、酯类共同构成了生命活动 所必需的能源物质，其功能是为动植物储藏养料或支持组织。糖不仅以多糖或寡 糖的游离形式存在于生命体内中，为生命体提供能量，糖链与其它生物活性分子 相联所形成糖缀合物，具有信息传递、能量转移及物质输送的功能【。 1 1 1糖类化合物的分类 根据糖类物质能否水解和水解后的产物，将糖分为单糖、寡糖和多糖三类。 单糖，是指简单的多羟基醛或酮的化合物，它是构成寡糖和多糖的基本单位，自 身不能被水解成更简单的糖类物质。寡糖是由2 - 1 0 个单糖分子缩合而成，因而 寡糖水解后可以得到几分子单糖。多糖是由许多单糖分子缩合而成的，其水解后 可生成许多分子单糖f 2 1 。 单糖可分为醛糖和酮糖；根据分子中所含碳原子的数目，又可分为四碳糖、 五碳糖和六碳糖等。自然界广泛存在的葡萄糖是己醛糖；天然存在碳数最多的单 糖为九个碳的壬酮糖，而在生物体内以戊糖和己糖最为常见【2 1 。以下列举了d 型戊醛糖和己醛糖的开链结构式如图1 1 所示： 率i啐h 1 - - o h h c h o c h o h 毫c h o d ( - ) - 核糖 o ( - ) - i 阿拉伯糖 d ( + 卜木糖 c h 2 0 h d ( - 卜来苏糖 c h o c h o c h oc h o c h oc h oc h oc h o h 卜o hh o + hh 。卜o hh o 十hh + o hh o + hh + o h h o + h h 十o hh + o hh o 十h h o 十hh + o hh + o hh o + h h o + h h 一o hh + 一o hh 十一o hh + 一o hh o + 一hh o + 一hh o + 一hh o + 一h h 。十一o hh + o hh 十o hh + o h h + o hh + o hh + o h h + o h c h 2 0 h c h 2 0 hc h z o hc 。h 2 0 hc h 2 0 hc h 2 0 hc 。h 2 0 h c h 2 0 h d ( - 卜阿卓糖 d ( + 卜葡萄糖d ( + 卜甘露糖d ( - ) - 古洛糖d ( - ) - 艾杜糖d ( + 卜半乳糖d ( + 卜塔罗糖 图卜ld 一型戊醛糖和己醛糖的开链结构 f i g u r el - l t h eo p e nl i n e a rs 1 ：r u c t i l r eo f d - a l d o p e n t o s e sa n da l d o h e x o s e s 第一章文献综述 某些单糖的羟基可被氨基或氢原子取代，他们分别称为氨基糖和去氧糖，同 样是生物体内重要的糖，如2 氨基葡萄糖、2 一脱氧核糖。 寡糖，其中以双糖形式最为广泛，蔗糖、麦芽糖和乳糖是其中的代表。单糖 和寡糖均能溶于水，多有甜味。一些特殊的复合糖和寡糖在动植物及微生物体内 具有重要的生物功能。多糖是由糖苷键链接起来的醛糖或酮糖组成的天然大分 子，在自然界分布广泛，高等植物、藻类、细菌类以及动物体内均有多糖存在。 到目前为止，从天然提取出来的多糖就有几百种之多，如仙人掌多糖、螺旋藻多 糖、林芝菌多糖、鲨鱼软骨多糖等。多糖同样具有多种生物活性与功能，如增强 免疫功能、抗肿瘤、降血糖、抗病毒和抗细菌等【l 】。 1 1 2 糖类化合物的性质 单糖为多羟基醛或多羟基酮，具有醇羟基及羰基的性质，不仅可以以直链结 构存在，还以环状形式存在，因而具有特殊的物理性质与化学性质。 1 1 2 1 旋光性与变旋光现剩1 】 糖类物质具有旋光性和溶解性。糖类化合物均含有不对称碳原子，因而具有 旋光性，所以旋光性是鉴定糖的一个重要指标。互为镜像而不能叠和的两个化合 物称为一对对映体，也叫旋光异构体，其构型分为d 型和l 型，以甘油醛为例， 结构式如图1 2 所示： d 甘油醛 l - 甘油醛 图卜2d - 和l 一甘油醛结构式 f i g u r e1 - 2 s 仃1 l c n l i eo f d - a n dl - g l y c e r a l d c h y d e s 单糖也有d 和l 两种异构体，但多数单糖只有一种异构体存在于自然界中。 例如，自然界中只存在d 葡萄糖、d 核糖，而不存在l 广葡萄糖、l 核糖。单糖 分子中有多个羟基，增加了它的水溶性，尤其在热水中的溶解度极大，但不溶于 乙醚、丙酮等有机溶剂。 单糖在水溶液中放置后，比旋光度发生变化的现象称为变旋光现象。糖分子 中的c 1 醛与c 5 羟基可相互作用形成缩醛，c 1 成为不对称碳原子，产生q 与1 3 一异头体。以葡萄糖为例，q d 吡喃葡萄糖( 缩醛羟基在环的下方) 与1 3 - d 吡喃葡萄糖的结构式如图1 3 所示： 第一章文献综述 ho h h hh a - d 一吡喃葡萄糖 b - 阻吡喃葡萄糖 图1 - 3 吡喃型葡萄糖的q 一与1 3 一异头体 f i g u r e1 - 3 t h eq a n db i s o m e ro fg l u c o p y r a n o s e 在水溶液中糖分子的q 与b 异头体与开链式存在动态平衡，因此存在变旋 光现象。 1 1 2 2 化学性质 单糖的主要化学性质有：氧化作用、还原作用、成苷反应、显色反应、形成 环状缩醛和缩酮、酯化作用及形成糖脎多种不同形式的衍生物。 ( 1 )氧化与还尉1 1 单糖分子中的羟基能够被氧化，根据氧化条件不同，单糖可被氧化成不同的 产物。在c o l l i n s 试剂等温和的氧化剂中可形成重要的糖酮或糖醛衍生物。 单糖含有的游离羰基易被还原，可发生费林反应。在钠汞齐及硼氢化钠等还 原剂作用下，醛糖被还原成糖醇，而酮糖则被还原成两个互为同分异构体的羟基 醇。 ( 2 )成苷反应【1 娜 单糖的半缩醛( 酮) 的羟基可与其它含羟基( 醇及酚) 或活泼氢( 如氨基) 的化合物脱水，生成称为糖苷的化合物。d 葡萄糖在干燥的h c l 条件下与甲醇 加热回流，生成d 葡萄糖甲苷。成苷的产物为q 一与b 体的混合物，但以q 一体 为主，其方程式为： 4 第一章文献综述 o h d r yh c i h 2 0 + c h 3 0 h o h a - 体 式1 - 1 糖苷的形成 s c h e m e1 - 1t h ef o r m a t i o no fg l y c o s i d e h 3 糖苷由糖和非糖部分组成，糖部分称为糖苷基：非糖部分称为配基或糖苷配 基。糖苷中已无半缩醛( 酮) 羟基，不能转变为开链的结构，故糖苷无变旋现象， 也无还原性。在碱中较稳定，但在酸作用或酶催化下，可断裂苷基生成原来的糖 和非糖成分。糖苷在自然界中分布很广，很多具有生物活性。在糖苷中糖分子的 存在可增加水溶性，并常作为与酶作用时分子识别的部分。 ( 3 ) 环状缩醛和缩酮的生成【1 3 】 处于糖环上的顺式邻二醇可与醛或酮生成环状的缩醛或缩酮，常用于某些合 成反应中糖的羟基保护。c 1 和c 6 的羟基也可分别与c - 2 与c _ 4 的羟基发生类 似反应，反式邻二醇不反应，其方程式为： 磁 h 心卜迭 o h o ih + c h 3 0 c h 3 h 2 s 0 4 式1 2 环状缩酮的形成 s h e m e1 - 2a c e t a lf o r m a t i o no f c a r b o h y r d r a m ( 4 )显色反应【3 】 单糖能与浓酸( 如盐酸) 作用，失去三分子水，生成具有糖醛或糖酮衍生物 的化合物。在一定条件下，糖醛及其衍生物能与许多酚类、芳胺、蒽酮作用，生 成不同的有色物质，可用于糖类的定性检测。 1 2 单糖与酸和碱的作用反应及其合成策略 糖在固体的结晶状态，性质稳定，但溶于水中则发生异构化反应，如q 和b 洲町爿r洲 旺 第一章文献综述 异构体的转变，六元结构和五元结构的转变，特别是在酸或碱存在的情况下， 转变速度更快。酸和碱的浓度增高，特别是在受热的情况下，引起更复杂的化学 反应，如复合反应、分解反应等。单糖的这些性质都影响了单糖的合成。 1 2 1酸的作用反应扭3 酸对于单糖的作用，因酸的种类、浓度和温度而不相同。很微弱的酸度能促 进q 和1 3 异构体的转变速度。在室温的情况下，受稀酸的作用，单糖的性质还 是稳定的，不发生化学变化，但在较高温度的情况下，则发生复合反应生成低聚 糖，发生分解反应生成非糖物质。单糖不是在中性( p h = 7 o ) 最稳定，而是在微 酸性最稳定，例如，葡萄糖在p h = 3 0 - - 4 0 最为稳定。 1 2 1 1 复合反应 受酸和热的作用，一个单糖分子的半缩醛羟基与另一单糖分子的羟基缩合， 失掉水分子，生成二糖，若反应程度高，还能生成三糖和其它低聚糖，这种反应 称为复合反应。 复合反应进行的程度受反应条件如浓度、酸度、温度、时间等因素的影响很 大。糖的浓度越高，复合反应的程度越高。复合糖的生成量随反应时间的增长而 增高。不同的酸对复合反应的催化作用也不相同，盐酸的催化作用最强，其次是 硫酸、草酸等。 1 2 1 2 分解反应 受酸和热的作用，糖易发生脱水反应，生成脱水环形结构或双键化合物。有 的糖很易发生脱水反应，如艾杜糖和阿卓糖的构象有利于生成1 , 6 脱水糖。糖在 较浓的酸液中受热，脱水反应进行的程度更高，产生非糖的产物。例如，戊糖生 成糠醛，己糖生产5 羟甲基糠醛，己酮糖比己醛糖更易发生这种反应。戊糖经酸 作用生成糠醛的反应方程式如下： ( 黏詈：二矿邺 器黯育：二li + 叱。 式1 - 3 戊醛糖的分解 s c h e m e1 - 3t h eh y d r o l y s i so f a l d o p e n o s e 戊糖经酸的作用脱掉三个分子的水，分解成糠醛的反应进行相当完全，已被 6 第一章文献综述 应用为分析戊糖和戊聚糖的定量分析方法。工业上利用戊糖的这种分解反应，由 农业废料如玉米芯、稻壳等生产糠醛。 1 2 2 碱的作用反应嘲 糖在碱性溶液中的稳定性远较在酸性溶液中低，发生的异构化反应和分解反 应更为复杂。在有机碱和无机碱的作用下，糖发生异构化反应，能用为合成糖的 方法。在很弱碱的作用下，能发生醛醇缩合反应，为合成糖的一种方法，也能促 进q 与1 3 异构体间和六元结构与五元结构间的转变。 碱的浓度增高，发生异构化反应，经由1 ，2 - 烯二醇结构中间体转变成糖醛差 向异构体和相应的酮糖异构体。碱的浓度再增高，异构化反应更复杂，能经由 2 ，3 一和3 ，4 一烯二醇结构中间体转变成为许多糖异构体，还能引起内部的还原和氧 化反应，这些产物都和原来的糖具有相同的碳原子数目，呈现异构体的关系。 浓碱还能使糖分子分解，产生含有2 、3 、4 、5 个碳原子的化合物，如糖、 酸、醇、醛等，这些分解产物也能发生异构化反应。这些反应并不是单独发生， 常常是不止一种反应发生，情形很复杂，研究这些反应的历程很为困难。 糖在碱性溶液中的稳定性与温度的关系很大，在较低的温度下还是很稳定。 温度增高则很快发生异构化反应、分解等反应。这些反应发生的程度和产物的比 例受许多因素的影响，如糖的种类和结构、碱的种类和浓度、作用的温度和时间 等。 1 2 2 1 异构化反应 受弱碱的作用，糖经由1 , 2 烯二醇为中间体，发生异构化反应，一部分转变 成c - 2 差向异构体和相应的酮糖异构体。随着碱性的增高，糖的烯醇化能继续下 去，除1 ，2 烯二醇以外，还生成2 , 3 烯二醇、3 ，4 烯二醇和4 ，5 烯二醇。通过这些 中间体，d 葡萄糖能够转变成己醛糖和己酮糖的全部可能异构体。但在弱碱的作 用下，此烯醇化一般止于2 ，3 烯二醇阶段。由2 ，3 烯二醇经氢原子的转移，转变 成为d 果糖、q 和1 3 一d 葡萄酮糖( 酮基在c 3 上) 和d 一阿洛酮糖，方程式如 下： 第一章文献综述 d 葡萄糖 1 2 烯二醇 l 甲2 0 h c c - 刊o h o c 卜刊 卜t c o h h 一( 卜o h c h 2 0 h 良果糖 1 2 2 2 分解反应 d 甘露糖 2 ，3 - 烯二醇a 和b - 阻葡萄酮糖 式1 - 4 葡萄糖的异构化 s c h e m e1 - 4t h ei s o m c r a t i o no l d - g l u c o s e 9 2 0 c = 0 h c o h h 一0 o h j 卜+ 一c o h c h 2 0 h 口阿洛酮糖 在浓碱的作用下，糖发生分解反应，产生小分子的糖、酸、醇、醛等化合物。 此分解反应与是否有氧气和其它氧化剂存在而不相同。己糖受碱的作用，发生连 续烯醇化，生成l ，2 - 、2 ，3 一和3 , 4 烯二醇，这些烯二醇在氧化剂存在的情况下， 于双键处开裂，生成含有l 、2 、3 、4 和5 个碳原子的分解物，含有二价碳原子， 化学活性极高，易与氧化合。 于碱性溶液中用氧气氧化己醛糖生成戊糖酸，产率较高，为制备糖酸的方法 之一。氧化d 葡萄糖得d 阿拉伯糖酸，产率为6 0 7 5 。 1 2 2 3 还原反应 糖受碱的作用，发生烯醇化、异构化和分解反应，所得产物具有很高的还原 性，远远超过原来的糖。利用这种性质，一种最常用的分析还原糖方法是于碱性 溶液用硫酸酮氧化，根据铜被还原的量计算糖的量。银、汞和锑盐也能应用。 受糖的还原，二价的铜被还原成一价铜，与碱起反应生成氢氧化铜，受热转 变成红色的氧化亚铜沉淀出来。利用碱性铜溶液可以定性地检定还原糖的存在， 还能根据铜被还原的量计算糖的量，进行定量分析。醛糖和酮糖都能还原碱性铜 溶液，单糖和还原性低聚糖虽然也都能还原碱性铜溶液，但可选择适当的碱性条 件，能使单糖还原，不使低聚糖还原。 糖的还原性是由于半缩醛基，若半缩醛基被取代，得糖苷则还原性消失。若 卓强 一 h h h h 汁 删刊叫刊刊吣 舒岬叶岬岬c h h h 汁 刊叫刊刊奎 j l 苫叶， 帅h 筒曷础 一 h h h h 汁 h h 叩一一一_ 一 一 第一章文献综述 是糖分子中其它羟基被碱性状态下性质稳定的基团取代，还原性大为降低，这是 因为这种取代基在碱性溶液中性质稳定，妨碍烯醇化、异构化和分解反应的缘故。 1 2 3 单糖的合成策略 由于单糖分子中多个羟基，在糖苷键形成中还产生q 与b 两种异构体，同 时单糖与酸碱作用时发生一系列复杂反应，使得合成反应难以掌控，因此单糖的 合成成为研究糖化学的难点之一。虽然早在十九世纪人们就开始研究单糖的合 成，但现今仍是停留在一些老方法的研究，完全不同的合成新思路还没有成熟起 来，其主要问题在于区域选择性、立体选择性和合成产率。虽然对糖中羟基的选 择性保护较易实现区域选择性，但由此所增加的合成步骤以及脱保护基时可能造 成的副产物等问题尚未能妥善解决。 单糖合成的方法众多，分类也不尽相同，但合成的思路都是大同小异。对于 自然界并不存在的单糖，一般是选用一个自然界存在的糖或容易获得的糖开始， 通过适当的化学反应，增长或缩短碳链，或使发生结构和构型的变化，得到目标 糖，这些合成方法在确定糖的结构工作中也很有用。由非碳水化合物的简单化合 物开始，也能合成若干种单糖，但步骤复杂，分离困难，应用为制备方法的实际 价值不大【2 1 。 1 3 核糖研究进展 1 3 1 核糖的性质 d 核糖和2 脱氧d 核糖为各种核酸的碳水化合物组成部分，核酸存在于所 有植物和动物细胞中，d - 核糖也是若干种辅酶和维生素的组成部分，d 核糖及其 衍生物以呋喃型广泛存在于天然化合物中。而d 核糖的对映体l 核糖在自然界 中并不存在，一般只能通过合成得到，但l 核糖及其衍生物在糖类化合物中占 有十分重要的地位。d 核糖的熔点为8 9 c ，旋光度2 0 。，l 一核糖的熔点为8 4 。 核糖为四羟基醛，以直链和环状两种形式存在。核糖分子中既有醛基，又有 羟基，能够相互作用生产半缩醛，半缩醛上的羟基较其余羟基活泼，糖的很多特 征都与此有关。d 和l 核糖的两种结构如图1 5 所示： 9 第一章文献综述 c h o h 0 0 h h l o h h l o h i c h 2 0 h d 核糖 h o 0 h h o 一_ h h o l h l c h 2 0 h l - 核糖 o ho h d 呋喃核糖 图1 - 5d 和l 核糖的构型 f i g u r e1 - 5 t h ef o r m a t i o no f d a n dl - r i b o s e 1 3 2 核糖类衍生物的研究与应用 o ho h l 呋喃核糖 人类很早就有以糖类物质用作药物的记载，包括各种抗生素、核苷、多糖及 糖脂等。1 9 5 7 年人们成功的分离出了核苷，并确认了它们的结构及抗病毒作用， 此后人们对抗病毒药合成的研究便取得了较大的进展。目前，临床用的抗病毒药 物中大部分都是核苷类化合物。 大部分的核苷类似物是通过对天然底物上的杂环碱基或糖基进行修饰而得 到的，结构一般包括三个部分：i 细胞激酶进行磷酸化作用活化时所需的羟甲 基；有利于酶识别及能够在核酸合成中形成互补结构的杂环碱基；i 为前两 种基团提供适当空间分布的空间子( 天然化合物中通常为呋喃环) 。传统观点认 为，核苷类似物的生物活性在很大程度上取决于羟甲基与碱基的空间分布。因此 以核糖和脱氧核糖为基础对空间子进行修饰，改变羟甲基与碱基的相对位置，以 研究其对核苷类似物活性的影响，在合成上具有重要的意义【4 】。核苷的一般结构 如图1 - 6 所示： 羟甲基嘌呤或嘧啶碱基 空间子为：呋喃糖基，吡喃糖基，环戊基，环辛基等 图1 - 6 核苷的一般结构 f i g u r e1 - 6 t h eg e n e r a ls t r u c t u r eo f n u c l e o s i d e 基于上述观点，人们将早期的研究重点放在2 ，3 二脱氧核苷上，其中3 叠氮一3 脱氧胸苷( a z t ) 及类似物的研究尤为热门。直到9 0 年代初期， l o e 嘞介u 第一章文献综述 w e n g e l 等【5 】以l 阿拉伯糖为原料，合成出眦t 并对其的抗h i v 病毒活性进行了 评价。尽管l a z t 的活性远不如a z t ，但是w e n g l e 等首先将l 核糖结构引入到核 苷中，为合成高效低毒的核苷类似物开辟了新的道路。在此之后，l 核苷的合成 及活性研究逐渐开始活跃【6 7 】。到目前为止，l 核苷3 t c ( 拉夫米定) 己被美国 f d a 批准用于治疗艾滋病；l - f t c ( 2 ，3 一二脱氧3 硫代5 氟胞苷) 与其对 映体相比，具有更好的抗h i v 活性且毒性更低；l - d d c ( 2 ，3 二脱氧胞苷) 和 l 5 - f d d c ( 2 37 二脱氧5 氟胞苷) 与其对应的d 核苷相比，l 核苷在哺乳动 物体内的作用表现出良好的抗病毒性而且毒性有很大的降低；其它核苷类似物的 l - 异构体作为抗病毒和抗肿瘤药物的应用也正处于研究阶段。随着反义技术的广 泛应用，以l 核苷和2 脱氧- l 核苷合成反义寡糖核苷酸开发新的反义药物也 具有广阔的前景【8 】。 1 4l 一核糖的合成研究进展 近年来l 核糖及衍生物在医药中的应用报道日益增加，其原因是l 核糖衍生 物具有显著的抗病毒活性，而毒性比d 一核糖衍生物低。一些l 一核糖及衍生物2 脱氧- l 核糖与腺嘌呤等有机碱形成的核苷衍生物在癌症、乙肝等疾病的治疗方 面具有极大的应用潜力，许多化合物正处在开发及应用中，l 核糖部分修饰的低 聚核苷酸还可用来设计高效抗过敏药物分子【9 】。与广泛存在于天然化合物中的d 核糖相比，l 核糖在自然界并不存在，一般只能通过合成的方法得到。因此，l 核糖的合成是一个在有机合成中富有挑战性的课题，该方面的研究与开发十分活 跃。 已报导的l 核糖的合成方法有化学合成法与微生物法，化学合成法研究较 早，近年来也有较多的报导，微生物合成法也引起了人们较多的关注。在这里就 两方面的研究概况作简要介绍。 1 4 1 化学合成法 l 核糖的化学合成法有戊醛糖类异构体的异构化反应，如较早研究的以l - 阿拉伯糖为原料的催化异构化法，以及近年来广泛研究的l 木糖及d 核糖为原 料的多步化学合成法。另外还有形成新的碳碳单键的立体选择性合成法，如以非 糖类化合物烷基硼酸酯为原料的单插入反应，以及利用稀丙基镉化合物对小分子 糖醛化合物的增碳反应。 1 4 1 1 以糖类化合物为原料的多步化学合成法 第一章文献综述 这类化学合成法，一般以戊醛糖类旋光性异构体为起始物，采用多步基团转 化的途径改变化合物的立体构型，具有原料易得，反应易于实施的优点，广泛用 于药物合成及核酸的生物化学研究中。 上世纪六十年代，a c t o n 等l lo j 以l - 阿拉伯糖和l - 木糖为原料合成了l 核糖， 但收率不高。以l 邛可拉伯糖为原料时，以苯甲酸钠二甲基甲酰胺为亲核试剂， 进攻l - 5 可拉伯糖的c - 2 的甲磺酸酯衍生物，使甲磺酸酯基脱落，从而改变c - 2 羟 基构型j 得到带保护基的l - 核糖，收率1 7 。以l 木糖为原料以类似的方法合成， 收率稍有提高。近年来，人们对糖类化合物的氧化、还原及基团保护等反应的研 究日益深入，并在糖类化合物的合成中采用了新的改变构型的手段。如以l 木糖 为原料，以氧化- 还原途径改变c 3 上的羟基构型，合成l 核糖衍生物【l i 】。首先以 异丙叉基保护l 木糖c 1 ，c 2 上的羟基，再以苯甲酰基保护c 5 羟基，将c 3 上的 羟基氧化为羰基后，再还原为羟基，由于1 , 2 氧异丙叉基的空间效应，还原剂 仅从1 3 - 位进攻c 3 上的羰基，还原反应具有立体选择性，从而使c 。3 上的羟基构 型转变。还原物上的c 3 上的羟基进行苯甲酰化，得到的核糖的苯甲酰化衍生物 水解掉异丙叉基后，再进行苯甲酰化和乙酰化，最终可得到带保护基的l 核糖， 总收率为3 6 。该方法以成本较低的l 木糖为原料，经六步简便的合成途径得到 l 核糖衍生物。反应方程式如下： a ) h c i h 2 0 b ) b z c i _ _ _ _ - _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - - - _ _ c ) a c 2 0 式1 5以l 木糖为原料合成l 核糖衍生物 s c h e m e1 - 5t h es y n t h e s i so f l r i b o s ed e r i v a t i v ef r o ml - x y l o s e 近年来，j u n g 掣1 2 】开发了一种新的氧化还原途径，以d 核糖为原料合成l 核 糖。采用羟基的选择性保护及选择性水解的方法，将d 核糖的c 5 羟甲基氧化为 醛基，将c 1 醛基还原成羟甲基，通过c 1 ，c 5 上基团的转变，实现了d 核糖的 立体构型转变。首先通过三苯甲基保护c 一5 上的羟基，再使c 1 醛基还原。以醋 酐保护除c 一5 外的其余羟基，再水解掉c 5 羟基上的苯甲基保护基，然后以s w e m 氧化法，使游离的c 5 羟基氧化为醛基，再水解除c 5 外的其余的醋酸酯保护基， 得n l 核糖，总收率为4 5 ，反应方程式如下： 一 而i 固洲 帕 第一章文献综述 1 ) r = h ：2 ) r = a c 露一辞昔h 0 蔼 式1 - 6以d 一核糖为原料合成l 核糖 s c h e m e1 - 6t h es y n t h e s i so fl - r i b o s ef r o md - r i b o s e 该合成路线的原料d 核糖不仅在自然界广泛存在，还可以以d 阿拉伯糖在 含钼催化剂作用下发生异构化反应合成。以价廉易得的d 核糖为原料，通过合 成手段实现立体构型的转化来合成l - 核糖，是一条有价值的合成路线。 1 4 1 2 立体选择性化学合成法 在糖类化合物的化学合成法中，立体选择性合成法虽然还较少，但却引起了 人们的关注。在糖醛类化合物的增碳反应中，小分子糖醛化合物的单插入反应具 有较好的立体选择性，可用于旋光性糖类化合物的合成。 m a t t e s o n 掣”j 利用( s ) 蒎烷二醇烷基硼酸酯与二氯甲基锂反应，可在碳 硼键间插入一个碳原子，该反应非常接近立体专一性反应。多次交替使用( s ) 蒎烷二醇烷基硼酸酯的单插入反应与0 氯消除反应，可应用于碳水化合物的合 成。研究表明对于苄氧基取代硼酸酯，采用二溴甲基锂的单插入反应收率比用二 氯甲基锂时的收率要高，形成的溴代硼酸酯也易于被苄氧基取代。m a t t e s o n 等【1 4 】 采用该法，通过( s ) 一蒎烷二醇烷基硼酸酯以二溴甲基锂进行单插入反应，合成 了l 核糖，收率为1 3 ，反应方程式如下： 第一章文献综述 囝坐竺竺 b n o = - c 。- , , hz n c l 2 c h 2 ：) b n b n o h c g h 4 l i c h 2 b r z l d a s 1 b r 2 合虽意2 0 b n b n o h c e h 4 l i c h c l 2 ，z n c l 2 早坐竺坠早 b n d _z n c l 2 忏巾r b n c 卜+ - hb n o 卜州 亡h 2 0 卧b n 伊十_ h c h 2 0 b n 广sh(；ooh 良亏一oh 2 0 2 。t h fb n 伊+ - h 卜卜叫ab n o 叫州 b n o 卜刊b n o 卜_ 卅 b n 0 + - h c h 2 0 b n b n o 斗- h c h 2 0 b n 罐书 h o h，、1 h o 州一h o ，、岁 h o 叫州广f c h 2 0 h u hu h 式1 7以蒎烷二醇烷基硼酸酯为原料合成l 一核糖 s c h e m e1 - 7t h es y n t h e s i so f l - f i b o s cf r o mp i n a n c d i o lb r o m o b o r o 血i ce s t e r s 二溴甲基锂可由二溴甲烷与二异丙基酰胺锂作用而产生。合成过程中反复应 用单插入反应与二苄醚的q 氯消除反应，共插入五个手性碳原子，前四个碳原 子的插入较容易，当第五个碳原子插入时，由于空间障碍的作用，可发生b 烷 氧基硼酸酯的硼与氧的b 消除反应，该插入反应形成了一个较好的手性中心。 该合成法虽然收率不高，但立体选择性好，它对于以新的手性合成途径制各甘油 醛、核糖、脱氧核糖及其它碳水化合物具有较大的意义。 y a m a g a c h i 等【1 5 】以稀丙基有机镉化合物对保护的l 甘油醛进行立体选择性的 增碳反应，合成了l 一核糖。2 一丙烯基氧苯并咪唑可与正丁基锂及碘化镉分别反应， 制备稀丙基镉化合物。该