（应用化学专业论文）手性双噁唑啉金属络合物催化硝酮与富电子烯烃的研究.pdf

哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 手性双嗯唑啉金属络合物催化 硝酮与富电子烯烃的研究 摘要 l ，3 偶极环加成反应是在有机化学基础理论及合成方法研究中起重要 作用的一个反应，在天然产物、杂环化合物合成中有重要的应用。受金属催 化剂在不对称的d i e l s - a l d e r 反应中应用的启发，9 0 年代初期k a n e m a s a 等 首先在硝酮与a ，b 不饱和酮的反应中应用了z n l 2 、t i c l 2 ( o i p r ) 2 等金属盐 作为催化剂，开辟了金属催化剂应用于l ，3 偶极环加成反应的新领域。特 别值得一提的是含有手性配体的金属络合物的使用，可以直接从非手性化合 物合成具有光学活性的化合物，为高立体选择性地合成光学活性的化合物开 辟了一条崭新的道路。 本文合成并研究了手性双嗯唑啉配体2 ，2 - ( 2 ，2 - 4 ( s ) 苄基4 ，5 二氢 嗯唑啉基) 丙烷与铜或锌的配合物对乙烯基乙醚这一富电子烯烃与二苯基硝 酮的经典的l ，3 偶极环加成反应的催化效果，而且考察了不同反应条件对 催化效果的影响。 研究结果表明，该手性金属催化剂能够较大程度地提高反应速度。与无 催化剂的条件相比，室温下加入铜配位的催化剂把反应时间从4 8 小时缩短 到1 0 分钟，使反应速度提高了2 8 0 倍。催化剂对反应的立体选择性也有明 显的影响，使反应产物的e n d o e x o 的比例逆转，由原来的e x o 型产物占绝 对主导转变成e n d o 型的产物为主。同时观察到配位金属对催化效果亦有影 响，铜配位的催化剂对反应速度的改变幅度是锌配位的催化剂的3 1 倍，对 产物对映体选择性的改变也优于锌的配合物。在考察不同的反应温度和球状 4a 型分子筛对催化剂的催化性能和产物的对映体选择性的影响时发现：低 温下产物的e n d o 与 x o 比值略有增加，但是增幅不明显；而产物的产率略 有下降。4a 型分子筛的加入提高了反应的产率，但对反应的光学选择性影 响较小。 关键词l ，3 一偶极环加成反应；手性催化剂；金属络合物；双嗯唑啉 - i 一 芝互鎏呈三查兰三兰翌圭：竺鎏兰 s t u d yo nt h ec a t a l y t i ce f f e c t o f c r a lb i s o x a z o l i n em e t a lc o m 呼l e x e s o nt h er e a c t i o no fn i t r o n ea n d e l e c t r o n r i c ha l k e n e a b s t r a c t l ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o ni s a ni m p o r t a n tr e a c t i o ni nr e s e a r c ho f b a s i ct h e o r yo fo r g a n i cc h e m i s t r ya n ds y n t h e t i cm e t h o d s w i t hi m p o r t a n ta p p l y i ns y n t h e s e so fn a t u r a lp r o d u c t sa n dh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s i nt h ee a r l y9 0 t h , e n l i g h t e n e db yt h ea p p l yo fm e t a lc a t a l y s ti na s y m m e t r yd i e l s a l d e rr e a c t i o n , k a n e m a s ae t a 1 f i r s tu s e dm e t a l - s a l ts u c ha sz n l 2 、t i c l 2 ( o i p r ) 2a sc a t a l y s ti n r e a c t i o no fn i t r o n e sa n da ，1 3 - u u s a t u r a t e dk e t o n e s t h i se x p l o r e dan e wf i e l di nl ， 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o nu s i n gm e t a lc a t a l y s t e s p e c i a l l yt om e n t i o ni st h e u s eo f m e t a lc o m p l e x e sw i t hc h i r a ll i g a n d sc a l ls y n t h e s i z ec o m p o u n d sw i t ho p t i c a c t i v i t yf r o ma c h i r a lc o m p o u n d ss t r a i g h t l y t h i sa f f o r d e dab r a n d - n e ww a yo f s y n t h e s i z i n go p t i c a c t i v ec o m p o u n d sw i t hh i g hs t e r e o s e l e c t i v i t y t h i sp a p e rt h r o w sl i g h to ns y n t h e s i sa n dc a t a l y s i se f f e c to ft h ec o m p l e x e so f c o p p e r ( i i ) o rz i n c ( i i ) 、) l r i t h2 , 2 - b i s 2 ，2 - 4 ( s ) - b e n z y l - 4 ，5 d i h y d r o o x a z o l e p r o p a n e o nt h el ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n so fd i p h y n y ln i t r o n ew i t he l e c t r o n - r i c h e t h y lv i n y le t h e ru n d e rv a r i o u sr e a c t i o nc o n d i t i o n s t h er e s e a r c hr e s u l t ss h o wt h a tc h i r a l b i s ( o x a z o l i n e ) m e t a lc o m p l e x e s a c c e l e r a t et h er e a c t i o nr a t eg r e a t l y c o m p a r e dw i t hn oc a t a l y s tc o n d i t i o n , t h e r e a c t i o nt i m es h o r t sf r o m4 8 ht o1 0 m i na n dt h er e a c t i o nr a t ei sm o r et h a n2 8 0 t i m e sh i g h e ri nt h ep r e s e n c eo fc o p p e rc o m p l e x e sc a t a l y s ta tr o o mt e m p e r a t u r e a n dc h i r a lm e t a lc a t a l y s t sa l s oh a v ee f f e c to nt h es t e r e o s e l e c t i v i t y ，t h u st h e e n d o e x os e l e c t i v i t yo ft h er e a c t i o ni sr e v e r s e di nt h ep r e s e n o fc a t a l y s t s 1 1 坞 p r o d u c t sa r em o s t l ye n d oi nt h ep r e s e n c eo fc a t a l y s t sw h i l ee x o - p r o d u c t sa r e 兰玺釜垩三奎茎三耋堡圭兰竺鎏銮 d o m i n a n ti nt h ea b s e n c eo fc a t a l y s t s t h ee f f e c to fl i g a n dm e t a li so b s e r v e do n t h ec a t a l y t i ce f f e c t t h ec h a n g eo f r e a c t i o nt i m ew i t hc o p p e rc a t a l y s ti s3 1t i m e s t h a n 晰t l lz i n cc a t a l y s t t h ee f f e c to ns t e r e o s e l e c t i v i t yw i t hc o p p e rc a t a l y s ti s o b v i o u st h a nw i t hz i n cc a t a l y s t w h e nt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n d4a m o l e c u l a rs i e v e si sd i s c u s s e d i ti sf o u n dt h a tt h er a t eo fe n d o e x o i n c r e a s e s s l i g h t l yw h i l et h ey i e l dd e s c e n d sal i t t l e i nl o w e rt e m p e r a t u r e 1 1 l ey i e l di s i m p r o v e dw i t h4a m o l e c u l a rs i e v e sb u tt h es t e r e o s e l e c t i v i t yo ft h er e a c t i o ni s c h a n g e dv e r yl i u l e k e y w o r d s1 , 3 d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n c h i r a lc a t a l y s t ；m e t a lc o m p l e x e s ； b i s ( o x a z o l i n e ) i 哈尔滨理工大学硕士学位论文原创性声明 本人郑重声明：此处所提交的硕士学位论文手性双嗯唑啉金属络合物 催化硝酮与富电子烯烃的研究，是本人在导师指导下，在哈尔滨理工大学 攻读硕士学位期间独立进行研究工作所取得的成果。据本人所知，论文中除 已注明部分外不包含他人已发表或撰写过的研究成果。对本文研究工作做出 贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式注明。本声明的法律结果将完全 由本人承担。 作者签名：簖雯曼日期：跏年午月日 i 。 哈尔滨理工大学硕士学位论文使用授权书 手性双嚼唑啉金属络合物催化硝酮与富电子烯烃的研究系本人在哈 尔滨理工大学攻读硕士学位期间在导师指导下完成的硕士学位论文。本论文 的研究成果归哈尔滨理工大学所有，本论文的研究内容不得以其它单位的名 义发表。本人完全了解哈尔滨理工大学关于保存、使用学位论文的规定，同 意学校保留并向有关部门提交论文和电子版本，允许论文被查阅和借阅。本 人授权哈尔滨理工大学可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文，可以 公布论文的全部或部分内容。 本学位论文属于 保密口，在年解密后适用授权书。 不保密口 ( 请在以上相应方框内打4 ) 作者签名：藓雯望日期：0 7 年午月f 日 导师签名：又17 嗄日期：h 秒7 年。月7 日 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 1 1 选题的意义 第1 章绪论 手性是宇宙间的普遍特征，从原子到人类本身都是不对称的，它是自然界 的本质属性之一，也是一切生命活动的基础。两个互为对映异构体的化合物在 生物活性、转运机制以及可能的代谢途径等方面往往都是不同的。在没有认识 到这点之前r 就曾发生过因为手性药物的滥用而引发的悲剧。其中最典型的例 子是反应停( t h a l i d o m i d e ) 事件，反应停是外消旋的酞酰亚胺哌啶，十九世纪六 十年代，用于治疗孕妇呕吐，结果不幸的是这些孕妇生下了1 2 万个畸形婴 儿。后来人们研究发现( r ) - 酞酰亚胺哌啶可以治疗孕妇呕吐，但是其对映异构 体却有很强的致畸性。不同构型的药物生理活性往往迥然不同，其一对对映体 的一个和酶作用，而另一个则无作用，甚至产生严重的副作用。如左旋抗坏血 酸( 即维生素c ) 可用于治疗坏血病，而其右旋对映物则无效；有些手性药物 的单一异构体没有危害，但却具有另一种生理活性。如p r o p r a n o l o l ，它的( s ) 异构体是一类重要的接受体阻断剂，而( 1 蚺异构体则有避孕作用。又如 p r o p o x y p h e n e 是( 2 r ，3 s ) 构型，具有止痛作用，而它的( 2 s ，3 r ) 异构 体则具有止咳作用。还有少数手性药物，它们的二个异构体却有协同作用，应 用消旋体反而是有利的。这样的例子有i n d c r i n o n e 。它的r - 构型是利尿的，而 s 构型则是促尿酸尿的( u r i c o s u r i c ) ，当r 构型和s 构型合并应用时则成为 等尿酸的( i s o u r i c c m i c ) 的利尿剂。除了上述几种情况外，另一些手性药物的 不同异构体具有同样的生理活性，但疗效的强度却不等。例如，目前很重要的 一类非淄体抗炎药物( n s a i d ) 。具有a 芳基丙酸的通式。它们的( s ) 异构体 往往比( r ) 异构体的疗效高，例如萘普生( a t - 2 ( 6 甲氧基萘基) ) ，( s ) - 比 ( r ) 异构体强2 8 倍；f c n o p r o f c n ( a t - 4 苯氧基苯基) 则强3 5 倍。在以上各种 情况中，不论手性药物的另一异构体是无效的、有害的、有其它生理作用的或 是互补的，都要求我们对一种手性药物的各个异构体进行分别的考察，了解它 们各自的生理活性，各自的毒性等等。今天，手性化合物在医药、农药、材料 科学、生物和生命科学等众多方面具有的重要作用和纯光学活性异构体的重要 性已逐步为人们所认识，光学纯度化合物的合成也日益受到人们的重视。因 此，如何获得光学纯的化合物成为了目前有机化学研究领域的热点问题之一。 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 获得单一构型的光学纯化合物的方法主要有外消旋体拆分、从天然物中提 取和手性不对称合成。手性不对称合成，是研究对映体纯或光学纯化合物的选 择性合成。不对称合成方法是获得手性化合物的有效途径，并已发展为有机化 学的前沿领域之一。其中，用催化量的手性源来产生大量手性目标产物的不对 称催化反应是最有效、最经济实用的方法。不对称催化合成使用少量的手性催 化剂就可以将大量的潜手性底物对映选择性地转化为特定构型的手性产物，实 现手性放大、手性倍增，是最经济、最符合绿色化学理念的方法。 1 2 课题的研究现状 早在1 8 9 0 年，e f i s c h e r 就己指出，酶是生物体内合成光学活性物质的催 化剂，而直到6 0 年代末期，高光学活性的不对称反应还只能靠不对称诱导来 实现。1 9 6 6 年出现了应用手性席夫碱铜络合物催化环丙烷化反应，1 9 6 8 年 h o m e r 和k n o w l e s 几乎同时将手性膦配体引入w i l k i n s o n 型催化剂，实现了不 对称氢化反应，开创了手性催化这一新领域，从而揭开了酶催化作用的神秘面 纱。不对称催化的出现，打破了由自然界所垄断的合成生理旋光物质的历史， 使人为地设计合成丰富多彩的生理活性物质成为可能。不对称合成的进展显示 用金属络合物催化的对映选择性反应已发展到可能替代甚至优于酶催化反应； 因为它能催化自然界中没有以及酶不能催化的反应，可通过催化剂配体的改变 调节产物的手性；它具有催化效率高且有规律可循以及产物的分离和催化剂的 回收更方便等优点。 l ，3 一偶极环加成反应是在有机化学基础理论及合成方法研究中起重要作用的 一个反应，在天然产物、杂环化合物合成中有重要的应用。研究结果表明， l ，3 偶极环加成是以协同反应机理进行的，在反应中有两个新的。键生成， 涉及4 个原子，依据l ，3 偶极试剂及亲偶极体结构的差异可能生成1 4 个手 性碳原子，因而是有机化合物合成中创建手性中心的重要工具。1 ，3 偶极环 加成反应的立体选择性问题一直是有机化学中重要的研究课题，文献上报道的 提高l ，3 偶极环加成反应立体选择性的主要途径有三种；手性烯烃与非手性 偶极试剂反应、非手性烯烃与手性偶极试剂反应、使用金属催化剂。受到金 属催化剂在不对称的d i e l s a l d e r 反应中应用的启发【l 】，9 0 年代初期人们开始 把它应用于l ，3 偶极环加成反应。k a n e m a s ae t a 1 伪首先在硝酮与口，b - 不饱 和酮的反应中应用了z n l 2 ，t i c l 2 ( o i p 咖等金属盐作为催化剂，尽管得到的产 物是外消旋混合物，但e n d o - e x o 选择性却大大提高了这一研究开辟了金属催 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 化剂应用于l ，3 偶极环加成反应的新领域。 随后，m u r a h a s h 等人开始研究此类反应的不对称合成，但是不对称性是 由底物的手性诱导的【3 】【4 】1 9 9 4 年，g o t h e l f 等首次报道了非手性底物在手性金 属催化剂存在下的l ，3 偶极环加成反应嘲，开始了使用非手性底物合成光学 活性产物的阶段。到目前为止，已经有多种金属催化剂用于l ，3 偶极环加成 反应，其中有简单的金属盐，也有金属络合物。特别是含有手性配体的金属络 合物作为催化剂可以直接从非手性的l ，3 偶极试剂和烯烃直接合成具有光学 活性的产物，为光学活性化合物的合成提供了极大的方便。 具有c 2 对称轴的手性双嗯唑啉是一种常用的手性配体，它的各种金属络合 物在手性环丙烷化反应、羟醛缩合反应、m i c h a e l 加成反应、d i e l s - a l d c r 反应 以及e r i c 反应等多种重要的有机化学反应中有广泛的应用。与上述反应相比， 手性双嗯唑啉金属络合物催化剂在1 ，3 偶极环加成反应中应用的研究较少。 1 9 9 6 年，g o t h e l f 等首次把2 ，2 - ( 2 ，2 4 ( r ) - 苯基- 4 ，5 二氢嗯唑啉基) 丙烷的 镁络合物用于二苯基硝酮与缺电子烯烃的环加成反应，得到了具有较好 e n d o e x o 选择性和中等光学选择性得产物。以后，陆续有一些关于不同结构的 手性双嗯唑啉配体与m g ，c o ，n i ，m n ，y b 等金属组成的络合物催化硝酮与 烯烃的环加成反应的报道，但研究的范围较小，也不系统。 1 3 课题来源及本文的主要研究内容 本课题是国家自然科学基金的项目。此项目拟在实验的基础上，探索手性 催化剂对l ，3 - 偶极环加成反应的作用模式，并设计具有高选择性的手性催化 剂。目的是希望在实验的基础上筛选并合成出一种以上可使硝酮、甲亚胺叶立 德以及氧化腈等1 ，3 - 偶极试剂的环加成反应具有高立体选择性的手性催化 剂，进一步探讨手性催化剂的催化机理，并对其反应的条件和立体选择性进行 比较和总结。 本文选择双嗯唑啉作为手性配体，合成并研究了手性双嗯唑啉配体2 ，2 ( 2 ，2 4 ( s ) - 苄基- 4 ，5 - 二氢嗯唑啉基) 丙烷与铜或锌的配合物对乙烯基乙醚 和二苯基硝酮的环加成反应的催化效果，并且从产率、立体选择性等方面考察 了温度、分子筛等反应条件对催化效果的影响。 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 第2 章手性金属络合物催化的1 ，3 一偶极环加成反应 2 1 引言 不对称合成在2 0 世纪9 0 年代得到了迅速的发展，不论在基础研究还是在 开发手性技术方面都取得了很大的成功，它已成为现代有机化学中最为活跃的 研究领域之一。手性金属络合物催化剂在不对称合成中的应用研究也因为一些 高活性手性金属催化剂的出现而受到日益的重视。目前手性金属络合物催化剂 种类繁多，在氮杂环丙烷化、环丙烷化反应、d i e l s - a l d e r 反应、烯丙基取代反 应、杂原子d i e l s - a l d e r 反应、烯丙基氧化反应、醛的亲核加成反应、自由基加 成反应、m i c h a e l 加成反应、l ，3 - 偶极环加成等多种不对称催化反应中都有着 很广泛的应用并且表现出了良好的催化性能。本章概述了目前几类主要的手性 金属络合物催化剂在l ，3 偶极环加成反应中的应用。 2 21 ，3 一偶极环加成反应 l ，3 偶极环加成反应是有机合成中的一大类反应。这类反应的研究虽然 从十八世纪已经开始，但仅是些零星发现，只是后来才进行了系统的研究。它 是合成五元杂环化合物常用的方法之一，在有机合成上，这类反应有很大的用 途，并且在高分子的合成或高分子链交联方面有所应用。 l ，3 偶极环加成反应，是基于三原子a - b - c 锄电子的偶极体系，与亲偶 极体的重键发生分子间或分子内【3 + 2 】力成反应，形成五元杂环产物。其通式如 图2 1 所示： o e 一 图2 - 11 ，列禺极环加成反应 f i g 2 11 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i f i o nr e a c t i o n l ，3 偶极体一般可以分为烯丙基阴离子型和炔丙基丙二烯阴离子型这两 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 类 6 1 。烯丙基阴离子型偶极体的特点是在垂直于偶极体平面的三个平行的p z 轨 道上有4 个电子，而且偶极体是弯曲的。属于这类的偶极体有硝酮、羰基叶立 德、甲亚胺叶立德和甲亚胺亚胺等。线性的炔丙基丙二烯阴离子型偶极体有 个多余的耳轨道，它不参与共振结构和反应。这类偶极体包括腈氧化物、腈 亚胺和腈叶立德等。 烯丙基阴离子型和炔丙基丙二烯阴离子型偶极体都存在图2 - 2 的共振结构 忉。 s e x t e t - s t m c t u r e 。兰妄 + ，暑：品一。 a = = b c p 。+ a = = = b = 2 c 图2 - 2i ，3 - 偶极体的共振结构 f i g 2 - 2b a s i cr e s o n r l l c es t r u c t u r eo fl 3 - d i p o l a r 2 2 11 ，3 一偶极环加成反应机理 l ，3 偶极环加成反应涉及偶极体的4 个耳电子和亲偶极体的2 个兀电 子。如果l ，3 偶极环加成反应是按协同机理进行的，按照w o o d w a r d - h o f f m a n n 规则嘲，偶极体的三个p z 轨道和亲偶极体的两个p z 轨道是同面结 合的。协同的1 ，3 偶极环加成反应的过渡态是由底物的前线轨道( v m o ) 控制 9 1 。f i r e s t o n e 提出双游离基和偶极中间体的反应历程如图2 - 3 的反应式( 2 ) “e l ， 但h u i s g e n 等系统地研究了l ，3 偶极环加成反应的机理i i l 】，肯定为协同过 程，见图2 3 的反应式( 1 ) ： 个叭 一 n + 。 一 曩u n)厂 o名挚巧 n y 一 次| | 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 9 一险 一。 图2 - 31 ，3 - 偶极环加成反应的机理 f i g 2 - 3m e c h a n i s mo f1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr p a e t i o n 根据前线轨道f f m o ) 理论，底物的反应性是由底物的最低未占有轨道 ( l u m o ) 和最高占有轨道( h o m o ) 的能量差决定，即取决于底物的h o m o - l u m o 相互作用。偶极体的最低未占有轨道( l u m o ) 可以与烯烃的最高占有轨 道( h o m o ) 作用，相反，烯烃的l u m o 也可以与偶极体的h o m o 作用。 s u s t m a n 根据偶极体和烯烃的前线轨道的能量如图2 - 4 将l ，3 偶极环加成反应 分为三类，在类型l 的l ，3 偶极环加成反应中，起决定作用的前线轨道相互 作用是h o m o 偶极体l u m o 烯烃。在类型2 中，由于偶极体和烯烃的前线 轨道能量的相似性，因此两种h o m o l u m o 相互作用都很重要。在类型3 中，起决定作用的f m o 相互作用是h o m o 烯烃l u m o 偶极体甲亚胺叶立德 和甲亚胺亚胺是典型的按类型l 反应。硝酮和腈氧化物是按类型2 反应；臭 氧和距硝基氧化物偶极体按类型3 反应。然而在偶极体或烯烃上引入供电子或 吸电子取代基将改变f m o 的相对能量，从而改变反应类型。例如n - 甲基c 苯基硝酮与丙烯酸甲酯的l ，3 偶极环加成反应是由h o m o 偶极体- l u m o 烯 烃相互作用控制，而同样的硝酮与甲基乙烯基醚的反应是由h o m o 烯烃 l u m o 偶极体相互作用控制。 亲偶极体偶极体亲偶极体 逊体l u m o 图2 _ 4l ，3 偶极环加成反应前线轨道作用分类 f i g 2 - 4c l a s s i f i c a t i o no f1 , 3 i x 2 删0 1 ) so nb a s i co f t h ef m o s 一6 一 h o m o 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 路易斯酸作为l ，3 偶极环加成反应的催化剂，可明显加快反应速度。 偶极体或烯烃与路易斯酸所形成的金属配体复合物能够控制l ，3 偶极环 加成反应的区域选择性和立体选择性，其作用可以用偶极体或烯烃与金属离子 配合物的f m o 能量来解释。与未配合金属离子的烯烃相比，与路易斯酸配合 的烯烃的f m o 能量将降低如图2 5 。l u m o 能量的降低将使h o m o 偶极体 l u m o 烯烃的能量差比未配位的烯烃h o m o 偶极体l u m o 烯烃的的能量差 小，使反应加速进行；同样，路易斯酸配位的偶极偶极体体的f m o 能量比位 配位的偶极体的f m o 能量低，基于同样的原因，使反应性增加。 图2 - 5 路易斯酸作用下偶极体和亲偶极体前线轨道的变化 f i g 2 5c h a n g e so f f m o so f d i p o l ea n dd i p o l e p h i l e 2 2 21 ，3 一偶极环加成反应区域及立体选择性 、 多 了+ 一 l u m o h o m o 对映异构体非对映异构体对映异构体 图2 - 61 ，3 - 偶极环加成反应区域及立体选择性 f i g 2 - 6r e g i o a n ds t e r os e l e c t i v i t yo f1 , 3 - d cr 船c 6 0 衄 哈尔演理工大学工学硕士学位论文 烯烃与偶极体的反应主要包括三种选择性问题如图2 - 6 ，以烯烃与甲亚胺 叶立德的反应为例，如图2 6 中的反应( 1 ) 中出现了区域选择性。如果烯烃带有 取代基，这个取代基所连的碳原子可以加到带电荷的碳原子上，得到2 ，4 - - 取代吡咯烷，也可加到双键端的碳原子上，得到2 ，3 二取代吡咯烷。l ，3 偶 极环加成反应的区域选择性主要由底物的电子和空间因素控制。每一个区域异 构体包括一对非对映异构体，即内型和外型异构体如图2 - 6 反应( 2 ) 。类似 d i e l s - a l d e r 反应的内型和外型命名法，产生内型异构体的过渡态存在次极兀轨 道相互作用，见图2 7 。同样的命名法也可用于l ，3 偶极环加成反应。 u + u 哎 外型 u _ 旷 八 謦嗨堆 图2 - 7 环如成反应的内绑型选择性 f i g 2 - 7e n d oa n dc x os e l e c t i v i t yo f c y c l o a d d i t i o ni e , a 甜o n l ，3 偶极环加成反应的内型，外型选择性主要由底物的结构或催化剂控制 1 1 2 1 。内型外型选择性也是非对映选择性的一种。每一个非对映异构体包含一对 对映异构体如图2 - 7 。 2 3 手性双嗯唑啉金属催化剂 p f a l t z 把c 2 - 对称性双嗯唑啉配体引入到金属催化的不对称合成中以来， 双晤唑啉单元被证明在数种不对称反应嘲中都是很好的手性配体。它能够同 c u 、m g 、n i 、p d 、z n 、r h 等多种金属配位， 可以催化环丙烷化反应i 、 d i e l s - a l d e r 反应【i ，l 、芳香化合物的傅氏反应i 、醛的亲核加成反应1 1 1 1 、亨利 反应t 1 1 、m i c h a e l 加成m 1 1 2 0 1 等多种反应，是当前催化不对称合成研究领域中最受 注目的配体。 3 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 2 3 1 手性双嗯唑啉配体的合成进展 双嗯唑啉配体是将两个嚼唑啉单元修饰在碳链或碳( 杂) 环上而形成的， 也可将两个嗯唑修饰在二苯呋喃上，后者是一种反式三齿螯合配体，可与 p d 、ni 、c u 、mn 等多种金属配位， 其金属配合物具有极高的稳定性和催化 活性，可抵抗各种亲核试剂如醚、水、醇、酸、胺的进攻，可敞置于空气中 数月都不失其催化活性，性质稳定、催化性能优良。 由于手性双嗯唑啉配体( b o x ) 结构多样，手性源易得，目前，人们已合 成出了各种结构的双嚼唑啉配体，主要包括脂肪二酸类【2 i l 、酒石酸类、吡啶 类、苯及多环芳烃类、二苯醚类嘲，二联苯嚼二唑类1 2 卦、联苯胺类豳1 等双嗯唑 啉配体。 2 3 1 1 脂肪二酸类脂肪二酸型双嚼唑啉手性配体是迄今为止不对称诱导性能 最好的一类配体，可用于多种不对称催化反应。目前，合成该类配体主要有两 种方法：一种是由二元腈与手性氨基醇或手性二元醇在t f o h 、z n c l 2 等路易 斯酸催化下一步合成手性双嚼唑啉配体，或者从二元腈出发，先生成丙二酸的 亚胺酯盐酸盐，再与手性氨基醇缩合得到目标物，采用该法合成双嗯唑啉配体 时，二元腈的浓度与结构是决定双环产物与单环产物比例的关键条件：另一种 是采用脂肪二元羧酸衍生物酰氯或酯与手性氨基醇为原料，先生成二羟基酰 胺，然后经过s o c l 2 、t s c i 、m s c i 、b u 2 s n c l 2 、四异丙基氧化钛等活化剂活化 后关环合成脂肪二酸型双嚼唑啉手性配体，采用该法合成b o x 配体时，必须 根据不同结构与立体构型的手性配体采用不同的活化剂与环合条件。 2 0 0 3 ，r e i s o r 用二元腈与o s ，2 s ) - ( + ) - l - 苯基- 2 氨基1 ，3 丙二醇合成了双 嗯唑啉配体l a ，并将此配体中的羟基衍生化，合成了一系列新的丙二酸酯类双 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 2 0 0 0 - 2 0 0 3 年。s u n j i c 合成了一系列含有空腔的大环双嚼唑啉配体渊鲫。 他们用丙二酸衍生物与相应的氨基醇反应生成了二酰胺醇3 ，先将3 与二溴代 烷烃反应生成4 ，然后将4 用s o c k 2 或e e h 3 活化，最后在c s c 0 3 的乙腈溶液 中环合生成目标化合物5 a , - i h 。 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 最近，花文廷等由丙二酸酯的衍生物6 与相应的氨基醇反应生成了二酰胺 醇7 ，最后经两步反应合成了一系列具有联苯结构的新型丙二酸酯类双嚼唑啉 配体8 a 8 e 呻l 。 2 3 1 2 酒石酸类酒石酸型双嚼唑啉配体具有对酸较敏感的二氧六环，不能用 二氯二甲基锡烷或甲磺酸等剧烈的条件合成，必须采用一些温和的反应条件。 1 9 9 6 年，h a r m 将( r ) - 或( s ) - 苯甘胺醇用n a i - i 去质子化后，与9 a 反应生成二酰 胺醇l o ，然后在7 8 c ，在二乙基三氟硫化胺( d a s t ) 催化下，关环合成配体 1 1 f ，l l g 嗍。几乎同时，a n d c r s s o n 也合成了酒石酸型双嚼唑啉配体( 1 i p l l e ， 1 2 a ，1 2 ”，他们将d 一或i 广酒石酸二甲酯9 b 与相应的氨基醇反应生成二酰胺 醇1 0 ，用甲磺酰氯活化后，在k o h 的甲醇水溶液中关环生成目标物。由于中 间体二酰胺醇与二甲磺酸酯均不稳定，作者将各步粗产物未纯化，直接用于下 步反应，三步总产率为5 0 多扣8 4 州。 v 疑n h 2+ 五 9 9 a ：r = e t 9 b ：r = m e 1 2 a ：r = i - p r 1 2 b ：r = t - b u 1 0 l l a ：r i = r 2 = m e l l b ：& = b n , r z = h 1 1 c ：r 1 = i - p r , r 2 = h l l d ：r i = t - b u , r 2 = h l l e ：r 1 = i - b u , r 2 = h l l f ：r 1 = p h , r 2 = h i l g ：r , = h , r 2 = h 此后，c h e l u c c i 以酒石酸衍生物1 3 为原料，先用3 一氯过苯甲酸氧化，然 2 0 旦一) w x 垮 8 0 e e ) ，以4 7 b 4 7 d 为手性配体的催化剂均使反应的对映选择性高于9 2 ，且催化性能依次增加。 j 。 u 4 6 a ：r 爿册 , 1 6 b ：r - - t - b u b k p h l 4 7 b ：r = s i ( t - b u ) m e 2 4 7 c ：r = s i ( i - p r ) 3 4 7 d ：r - - s f ( t - b u ) p h 2 4 84 9e n d o - $ oe x o - 5 0 2 4 手性嗯唑硼烷催化剂 在众多的不对称催化反应体系中，手性l ，3 ，2 嗯唑硼烷( c h i r a l 1 ，3 ，2 o x a z a b o r o l i d i n e s ) 催化剂由于具有适用范围广，反应产率高，反应选择性好，简 便实用等特点，近十余年来有关它的研究和应用取得了显著进展。1 9 8 1 年， i t s u n o 等人用手性p - 氨基醇与硼烷的配合物还原前手性酮取得了较好的光学收 e o 卧 b 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 率。c o r e y 进一步研究了该反应，测得晶体结构，证明了起催化作用的是手性 嗯唑硼烷5 1 。1 9 8 7 年，c o r e y 等又设计合成了著名的c b s ( 取自三位研究者的姓： c o r e y - b a k c h i s h i b a t a ) 催化剂5 2 。1 9 9 6 年，谢如刚等用噻唑烷代替c b s 的吡咯 烷，得到噻唑烷并手性嗯唑硼烷催化剂5 3 。这些手性嗯唑硼烷催化剂被广泛地 应用于对c = 0 键和c = n 键的不对称催化还原反应中，它们显示出了“化学酶” 特性：对映选择性好；反应产率高；反应时间短；催化剂前体易回收；产物构 型可预测。嗯唑硼烷催化剂的构型决定了还原产物的构型，选用不同的催化剂 就可得到不同的对映体产物。手性嚼唑硼烷催化剂不仅可应用于不对称还原反 应，而且还可用于不对称硅腈反应、烷基锌对醛的不对称加成反应、不对称 r e f o r m a t s k y 反应、不对称烷基化反应和不对称a l d o l 反应等。 5 1r 1 1 9 9 4 年，g o t h e l f 等人第一次把手性嚼唑硼烷催化剂用于非手性烯烃的不 对称l ，3 偶极环加成反应。他们发现硝酮与路易斯酸的络合大大加速了l ，3 偶极环加成反应。在某些反应中，由于催化剂的诱导，可以产生很好的对映选 择性。 4 ( b n o 戈? e t o e t 善：蕊。b 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 中得到6 2 e e 的( - m 珩b 。如果催化剂是由氨基酸与b h 3 s m e 2 合成的，则加 入二苯醚，会得到7 9 e e 的( 廿5 6 b ，对映选择性发生了倒转。他们还用嚼 唑硼烷催化环状的和非环状的乙烯基醚与硝酮的l ，3 偶极环加成反应，但是 对映选择性不是很高 4 4 1 2 5 手性t a d d o l - t i c l 2 络合物催化剂 1 9 9 4 年，g o t h e l f 等人把手性t a d d o l 的钛络合物用于烯烃4 8 和硝酮 5 4 的l ，3 偶极环加成反应中。在没有催化剂时需要升高温度才能进行，而 在1 0 m o l 的催化剂t a d d o l a t e - t i c l 2 存在时，在甲苯或石油醚中，0 至室 温即可反应，反应产率很高，e n d o ：c x o 值为l o ：9 0 ，e n d o 和e x o 异构体的 值分别为6 0 和6 2 。e x o 异构体经重结晶其值可提高到9 5 4 5 1 。 这种催化剂被成功应用于许多种不对称合成反应中，其中包括d i e l s - a l d e r 反应。一般认为反应速率的提高是通过烯烃钙与钛催化剂形成齿状络合物而 获得的。通过这种络合，烯烃的最低空轨道能量降低了很多，加快了烯烃与硝 酮的反应。催化剂5 8 和n 肉桂酰基嗯唑烷酮形成的中间体己经以晶体的形式 被分离出来，g o t h e l f 等人用x 射线结晶学对其进行了表征，证实了上述推 断。 p k 品 足 5 4 c 1 2p k 0q 0 戏0q 0 1 ) 5 m 0 1 韶 - 2 ) n 2 h 4 n h 2 用琥珀酰亚胺代替嗯唑烷酮为反应物，可提高t i c l 2 - t a d d o l 催化剂存在 下反应的e x o e n d o 选择性。琥珀酰亚胺衍生物6 0 和硝酮斟在5 m 0 1 的催化 剂弱作用下，- 2 0 1 0 c 反应得6 1 ，其钮d o ：e x o 比值为5 ：9 5 ，e x o 异构体 的值为7 2 另外，此催化剂还被用于重氮烷与烯烃的1 ，3 - 偶极环加成反 j 铝 一 e c ! + 外 甜 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 应，反应的产率很高，但立体选择性不高。 2 6 手性联二萘酚催化剂 联二萘酚i n o l ) 是一类具有c 2 对称轴的手性分子，其独特的立体结构 决定了分子具有刚性和柔性，具有很高的立体控制能力。l ，1 联二萘酚是 1 9 2 6 年合成出来的，其分子中的两个萘环不共面，是一种具有c 2 对称轴的 典型手性化合物，具有很强的手性诱导作用，用其单一对映异构体能制备各 种手性催化剂、手性诱导剂和拆分剂。自从1 9 7 9 年，n o y o f i 首次将其作为配 体合成配合物催化醛酮的还原反应以来，由其制备成的一系列手性配体和 手性催化剂，在不对称合成中发挥着重要的作用，已广泛应用于手性医药、 农药、香料、食品添加剂、分子识别材料的合成中。而且，由于联二萘酚中存 在着萘环，在紫外灯下能发生很强的荧光，使产物易于观察，这一特点使联二 萘酚倍受配位化学工作者的青睐。手性联二萘酚的合成方法很多，概括起来可 分为两类? 一类是通过手性试剂或手性环境诱导2 萘酚不对称氧化偶联合成。 另一类是先合成外消旋联二萘酚，然后进行拆分获得手性联二萘酚。 k o b a y a s h i 等晰1 选用手性y b ( i i i ) 催化剂6 2 ，进行烯酮4 8 与硝酮4 9 的l ， 3 - 偶极环加成反应，得到光学纯度高的异嗯唑烷衍生物。y b ( o t f ) 3 ，( s 卜l ，1 t 联二( 2 一萘酚) ( s ) - b i n o l 和三乙胺( e t 3 n ) 络合形成手性y b ( i i i ) 催化剂6 2 a ，催 化n - 苄基- n 苯亚甲基氧化胺4 9 和3 ( 2 丁烯酰) - l ，3 嗯唑烷2 酮4 8 的l ，3 偶极环加成反应，收率为6 5 ，有高的非对映选择性( e n d o e x o - - - - 9 9 1 ) ，且反应 对映选择性适中( 6 3 e e ) 。然而，手性胺的应用明显地影响了反应的立体选择 性。手性配体中含有手性胺的新型y b ( i i i ) 催化剂6 2 d - 一6 2 9 ，包含了两个独立的 手性结构，因此称为异手性的y b ( u d 催化剂。l ，3 偶极环加成反应中的手性 环境不仅受( s ) b i n o l 的影响，同时也受到了手性胺的影响。其中，6 2 f 的催 化性能最好，同时具有高的非对映选择性和对映选择性，且产物的收率很高 ( 8 0 田o 徇，主产物( e n d o - 5