炎性肌病诊断及治疗ppt课件.pptx

1,炎性肌病的诊断及治疗,.,2,一、炎性肌病的分类二、发病机制三、PM/DM的临床特点四、PM/DM的病理特点五、PM/DM的诊断及鉴别诊断六、疾病活动性的评估指标七、PM/DM的治疗八、小结,3,炎性肌病的分类炎性肌病是一组以四肢近端的肌肉的疼痛无力为主要表现的自身免疫性疾病，在临床上可以分为多发性肌炎（PM）、皮肌炎（DM）和包涵体肌炎（IBM）三种不同的临床亚型。,4,发病机制这张图显示的是多发性肌炎的发病机制，多发性肌炎主要是CD8T细胞介导的以细胞免疫为主的免疫损伤过程。可以看到CD8T细胞在肌肉组织浸润部位，可以分泌各种炎症因子，像-干扰素、白介素-1、白介素-2、肿瘤坏死因子以及基质金属蛋白酶等，这些细胞因子可以直接作用于肌肉，导致肌细胞的变性和坏死。,5,而皮肌炎的发病机制与多发性肌炎有明显的不同，从上图可以看出，肌肉部位所浸润的细胞主要是B细胞以及CD4阳性细胞，它们在补体的共同参与下作用于肌肉的血管内皮，导致血管的损伤、缺血最后引起肌细胞的变性坏死。所以，有的学者又将皮肌炎称为血管炎。,6,而包涵体肌炎到目前为止发病机制仍然不是很清楚，它的主要危险因素包括年龄，在西方认为50岁以上才会得病。所以年龄是一个很重要的因素，另外基因的突变，以及环境因素的共同作用下，引起了肌细胞内不明机制的改变，最后导致样淀粉样物质的沉积增加，从而导致肌细胞的变性坏死。多发性肌炎、包涵体肌炎和皮肌炎三种肌病发病机制有着明显的区别。所以皮肌炎并不是临床上的多发性肌炎加上皮疹，而包涵体肌炎从发病机制来看也不是只有老年人才患病。,7,临床特点,（一）多发性肌炎1.发病年龄：多见于成人，儿童PM较少见。2.发作类型：常呈亚急性发作，数周至数月的病史，急性发作或缓慢出现的肌病(数年)诊断PM应慎重。3.近端肌无力：只有乏力和肌痛，即使有短暂的CK升高，但无肌无力表现可能是PMR。4.血清肌酶：主要是CK显著升高，CK正常者少见。,8,（二）皮肌炎1.分型皮肌炎分成三个不同的亚型，第一是典型的皮肌炎，既有皮肤的问题，也有肌肉病变；第二是无肌病性皮肌炎，顾名思义就是没有明显或者没有肌肉的病变，而只有皮肤病变；第第三是无皮炎的皮肌炎，很少见，没有明显的皮疹，临床大夫往往会诊断多发性肌炎，但是病理显示是皮肌炎的表现。不管哪一种类型的皮肌炎，诊断皮肌炎最重要的是皮疹的特点。,9,2.皮肌炎的典型临床表现（1）Gottron疹,上图在关节处，特别是手的掌指关节、近端指间关节以及远端指间深侧有边界不清楚的皮疹，部分伴有脱屑。这种Gottron疹也可以见于肘关节的深面以及膝关节的深面。现在认为Gottron疹是皮肌炎最具有特征性的临床表现之一。,10,（2）向阳性的皮疹,向阳性的皮疹是眼睑眶周的紫红色的皮疹，也是皮肌炎的典型特征。第二个特点是技工手，大家可以看上面的图片，这一个人的手非常粗糙，像一个干体力活儿技术工人，但实际上这一个人平常并不干活，所以这也是皮肌炎的一种特征性表现。第三是皮肤的血管炎。在儿童皮肌炎更常见是皮下的钙质沉积，大家可以看上面的图片，这个人皮肤下面都是钙化点，叫异位的钙质沉积。,11,（3）毛细血管的梗塞,上图可以看到甲周微血管的梗塞，甚至可以出现牙龈的毛细血管的梗塞，这都是皮肌炎比较有特征性的临床表现。,12,最近美国的ACR年会上报道了一个叫“Holster征”，美国人认为这个在皮肌炎当中特征性比较高的，臀部侧面的红色或紫红色皮疹称为“手枪套征”(Holstersign)，如下图。,13,3.无肌病性皮肌炎无肌病性皮肌炎顾名思义就是没有明显的肌肉的病变，但是有典型的皮疹，而活检证实它有皮肌炎的皮肤病变表现。没有肌无力、肌酶正常，但一般要求时间大于2年。无肌病性皮肌炎近年来已经被广泛的风湿科医生所接受，认识它是一个独立的亚型，而且在临床上并不少见，它的整个病程与典型的皮肌炎完全一样，也可以合并肺间质的病变，还可以出现内脏的肿瘤，所以我们在诊断治疗上应该按典型的多发肌炎来看待。,14,4.IIM的血清学分型近年来对肌炎最新抗体的认识进一步深入，首先表现在抗体的类型、发现的种类越来越多，像抗合成酶抗体目前大概有将近10多种都有报道，而最常见的阳性率最高的仍然是抗Jo-1抗体，它的阳性率大概在肌病当中占了20%30%，而其他的虽然是最新报道的，但阳性率都非常低。一般认为，如果抗合成酶合成阳性，同时患者又有肺间质病变以及关节炎，基本上可以诊断了，因为肺间质病变和关节炎是合成酶抗体最常见的共同表现，可以没有明显的皮肤或者肌肉的问题。,15,既往认为抗SRP只见于PM患者，常在秋季发病，表现为严重肌炎，常伴有心脏受累，一般无ILD和关节炎，对激素及免疫抑制剂治疗的反应差，预后较差。但是近年来的研究发现，抗体阳性的患者的表现并不单一，有几个方面的新认识：（1）并不只见于PM，也可见于DM患者；（2）发病无明显季节性；(3)心脏受累不明显；（4）临床表现呈异质性，可出现ILD；（5）预后及生存率与抗体阴性者无明显不同。,16,（一）PM的病理特征1.多发性肌炎的病理特点多发性肌炎的病理特点，表现在两个方面。第一个是CD8阳性和T细胞的浸润，第二是肌纤维表达MHC-类分子。正常的肌纤维不表达MHC-类分子，而外国的学者把既有CD8、T细胞的浸润又有MHC-类分子表达同时出现，称为Primaryinflammation，为主要炎症表现。,17,2.诊断PM的病理要求Primaryinflammation是诊断PM最基本的病理标准，它可区分药物性、代谢性及萎缩性肌病，后者以巨噬细胞的浸润为主。肌病的起始阶段与缓解期均有持续MHC-I分子的表达。,18,（二）DM的病理特征1.束周病变(束周萎缩是DM的特征性改变)。2.血管周围炎症病变。3.毛细血管床减少，密度减低。,19,20,上图是一个典型的皮肌炎的束周病变的表现，束周萎缩，可以看到病变从肌束的周围逐渐向肌束内发展。,21,左上图显示的皮肌炎患者管腔的扩张，而右上图是正常的。这两个相比，左上图皮肌炎的数量明显减少。,22,上面两张图显示了多发性肌炎和皮肌炎病变部位的差异，左图显示的是多发性肌炎的病变部位，可以看到在肌束内浸润的细胞以CD8为主的。而皮肌炎浸润病变的部位是肌束间，浸润的细胞以蓝色的CD4、T细胞和B细胞为主的。多发性肌炎既有肌束内也有肌束间，而皮肌炎也有肌束间和肌束内，只是以哪个病变为主而已，并不一定皮肌炎就是肌束间的病变、束周的病变，而多发性肌炎就是肌束内的病变。,23,近年来对抗合成酶综合征的病理也有较多的研究，而它也有自身的特征，主要表现在三个方面：（1）肌束周病变，结缔组织增生；（2）肌束内巨噬细胞浸润；（3）毛细血管密度正常。抗SRP阳性患者肌肉病理表现常较一致，突出的特点是：（1）肌纤维的坏死明显；（2）肌纤维不表达MHC-I类分子；（3）常无炎性细胞的浸润。,24,PM/DM诊断及鉴别诊断（一）Bohan/Peter标准到目前为止，临床上诊断多发性肌炎和皮肌炎仍然沿用Bohan/Peter标准：1.对称性四肢近端肌无力；2.肌肉活检异常；3.肌酶异常升高；4.肌电图有肌原性损害；5.典型的皮肤损害。确诊PM：符合所有14条；拟诊：符合1-4条中的任何3条；可疑：符合14条中的任何2条。确诊DM：第5及14条中任3条；拟诊：第5+14条中任2条；可疑：第5+14条的任何1条。这个标准在1975年提出，到现在已经有30多年的历史，经过30年的临床实践验证，发现它最大的问题是敏感性太高，特异性太低。B/P标准对PM诊断过度，疑诊及拟诊病例不一定做肌活检，肌活检标准无特异性。而且B/P标准不能区分PM和其他炎性肌病，未包括IBM，但IBM比PM多见。去年在美国的ACR年会上有学者报道这个标准的特异性只有23%，换句话说，100个病人用这个标准去诊断，只有23诊断是对的，其他的77个都是被误诊为多发性肌炎，可见这个标准的特异性非常低。,25,（二）ALAKSA诊断标准正因为如此，近年来很多学者提出来一些特异性相对更高的标准，其中具有代表性的美国NIH的DALAKSA诊断标准。,26,这个标准如果要确诊多发性肌炎，其实跟Bohan/Peter标准没什么两样，主要有肌无力、肌电图有肌炎性的损害，肌酶谱有明显的升高，但是它的核心是要肌活检，要看到有MHC-类分子的表达以及CD8、T细胞的浸润的存在，而没有空泡形成。空泡其实是为了与包涵体肌炎相鉴别。如果见到这种特征性的表现,那么就可以确诊为多发性肌炎.而对皮肌炎,它临床上也是没有太多的特异性,与Bohan/Peter的标准相比，它的核心仍然是肌活检，肌活检见到如果是束周的病变，特别是束周的萎缩，或者有血管周围的浸润血管炎、炎性表现，那么就可以确诊为皮肌炎。肌活检是DALAKAS标准的核心内容。,27,（三）EAMAC分类诊断标准另外一个具有代表性的诊断标准是欧美的肌病学的标准，它把肌病分成五大类：（1）多发性肌炎；（2）皮肌炎；（3）包涵体肌炎；（4）非特异性肌炎；（5）免疫介导的坏死性肌炎。EAMAC分类诊断标准包含四部分内容，一个是临床表现，第二个血清CK升高，第三个其他实验标准，第四肌活检的标准。,28,1.临床表现（1）包括标准常18岁发作，NSM及DM可在儿童期发作；亚急性或隐匿性发作；肌无力：对称性近端远端，颈屈颈伸肌；DM典型皮疹:眶周水肿性紫色皮疹；Gottron疹，V型疹，披肩症。,29,（2）排除标准IBM的临床表现:非对称性肌无力，腕/手屈肌与三角肌同样无力或更差，伸膝和/或踝背屈与屈髋同样无力或更差；眼肌无力，特发性发音困难，颈伸颈屈无力；中毒性肌病(药物性)，内分泌疾病(甲亢，甲旁亢，低甲)，淀粉样变，家族性肌营养不良病或近端运动神经病(即SMA)。,30,2.其他实验室标准肌电图:肌病性改变；MRI检测:肌组织内弥漫或片状信号增强(水肿)；肌炎特异性抗体。,31,3.肌活检标准A.炎性细胞(T细胞)包绕和浸润至非坏死肌内膜；B.CD8+T包绕非坏死肌内膜但浸润至非坏死肌内膜不确定，或明显的MHC-I分子表达C.束周萎缩；D.小血管MAC沉积，或毛细血管密度降低，或EM见内皮细胞中有管状包涵体，或束周纤维MHC-I表达；E.血管周围，肌束膜有炎性细胞浸润；F.肌内膜散在的CD8+T浸润，但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定；G.大量的肌纤维坏死为突出表现，炎性细胞不明显或只有少量散布在血管周，肌束膜浸润不明显.MAC沉积于小血管；H.可能是IBM表现:镶边空泡，碎片性红纤维；I.MAC沉积于非坏死肌纤维内膜，及其他提示肌营养不良。,32,4.PM标准如果要确诊多发性肌炎，要满足三个标准：第一是所有临床标准（包含标准和排除的标准），除外皮疹了；第二是CK升高；第三是最核心，肌活检包括A，除外，C、D、H、I。,33,5.DM标准如果要确诊皮肌炎，要满足所有的临床标准，肌活检包括C。C是束周萎缩，如果见到束周萎缩再加上有所有的临床标准就可以确诊。如果没有束周萎缩，叫Probable，拟诊为皮肌炎。临床上满足所有标准，但是只是拟诊，不是确诊，主要是它的病理上没有见到典型的束周萎缩，而是有D或E。如果从循证医学的等级证据来看，它与束周病变相比要低一个等级，所以诊断为Probable，就是拟诊为皮肌炎。,34,6.非特异性肌炎的诊断它的诊断标准也包括三个部分，一是临床标准满足所有的条件；第二，CK的升高；第三，肌活检包括E或者F，E是血管周围病变，F是只是很少量的T细胞浸润到肌内膜。7.免疫介导的坏死性肌病的诊断免疫介导的坏死性肌病，临床上也和多发性肌炎完全一样，满足所有的标准、没有皮疹、CK升高，肌活检是G，G是大量的肌纤维的坏死非常突出，而炎性细胞的浸润不明显或者很少有炎性细胞浸润。总的来说到目前为止多发性肌炎的诊断标准，仍然是非常不准确，医生的临床经验仍然是十分重要的。,35,（四）鉴别诊断多发性肌炎需要和很多肌病做鉴别，主要有：1.包涵体肌炎包涵体肌炎分为散发性(s-IBM)和遗传性(h-IBM)两种类型；s-IBM是老年男性患者最常见的肌病.也是最难治疗的一类肌病；常同时累及四肢的近端和远端肌肉，股四头肌无力萎缩明显；肌无力常为非对称性；手指(拇指和食指最明显)屈肌，腕屈。,36,这是包涵体肌炎的患者，股四头肌的萎缩非常明显，手指的食指与弯曲屈肌无力形成一种“Teardropsign”,这是包涵体肌炎比较有特征性的临床表现。IBM与PM有十分相似的组织病理和免疫病理特点(但IBM的炎症表现常出现在疾病的早期，而后期炎症不明显)。唯一可区分它们的是IBM在肌活检时可发现胞浆有镶边空泡，这种空泡样的改变里是-淀粉样物质的沉积。,37,2.感染相关性肌病（乙肝）这是乙肝感染的患者，肌细胞可以看到肌细胞的变性坏死非常突出，而且肌细胞还表达MHC-类分子，有CD8、T细胞的浸润，如果不做表面抗原的染色，它是一个典型的多发性肌炎。如果做乙肝表面抗原的表达，发现有大量的乙肝表面抗原的沉积，所以它是一个乙肝感染性相关性肌病。,38,3.内分泌代谢性疾病最常见的是甲状腺功能的低下，低甲是引起CK升高的常见原因之一，临床表现及肌肉病理(HE染色)与PM相似，也可只有CK升高而无肌无力表现。所以建议所有诊断多发性肌炎的患者都应该检查甲状腺的功能。,39,4.药物相关性肌病其中最常见的是降脂药，像他汀类药物引起的类似的多发性肌炎样的改变，近年来报道越来越多。另外在风湿科常用的几个药如秋水酰碱、氯喹、羟氯喹、环孢A以及饮酒都可以引起这种肌病。,40,5.肌营养不良症肌营养不良症是一组原发于肌肉组织的遗传病，表现为进行性的肌萎缩和无力；临床上有多种类型，表现各不相同。有假性肥大型(Duchenne)、良性假性肥大型(Becker)、肢带型、面肩耾型、远端型、眼肌型等，与dystrophin基因突变有关。,41,肌营养不良在HE染色的时候，可以看到肌细胞的变性、萎缩，结缔组织的增生，这是肌营养不良的病理表现。6.代谢性肌病代谢性疾病当中脂质沉积病也是需要与多发性肌炎相鉴别的。脂质沉积病是脂肪酸代谢障碍导致脂质沉积在肌纤维中，引起的肌肉肌病。临床可以表现为肌无力，肌萎缩以及肌痛和血清肌酶的升高。油红O染色可见大量染成桔红色的脂质颗粒在肌细胞中沉积，I型纤维明显。,42,这是一张发表在NatureClinicalPracticeRheumatology上的图，这个作者提出来肿瘤和皮肌炎可能在基因学上可能有很多相似的地方，只是在外界环境不同因素的作用下有的患者就发展成肿瘤，有的患者就发展成皮肌炎，而有一类患者既有肿瘤又有皮肌炎。在我们目前临床上认识到多发性肌炎、皮肌炎，特别是皮肌炎跟肿瘤的关联性是非常密切的，要远高于正常人群。DM比PM更易合并肿瘤性疾病；肿瘤与肌病可同时或发生在肌病数年后，这种病人应该长期的随访；CA125/CA199均阳性肿瘤发生风险高；成人DM抗140kd/155kd阳性者对肿瘤有预测价值；DM患者发病年龄大，坏死性皮疹，甲周红斑，淋巴细胞计数高及C4低下，肿瘤发生风险高；肌炎特异性抗体阳性与肿瘤发生负相关；伴发ILD者与肿瘤发生负相关。目前我们现有的医学手段，仍然对有一些肌无力的患者不能作出明确诊断的，最近法国人报道了对104例患者进行了目前所能够用的一些检测方法进行诊断，仍然有45%的患者不能得到明确诊断，所以他诊断为特发性的高CK血症，就是病因不明的CK血症。,43,目前有一个叫MyositisDiseaseActivityCoreSet的分类评估方法，但是这种活动评分到目前临床上应用并不广泛，而只是局限于研究以及药物观察的方面。（一）肌酶检查在临床上比较实用活动评估指标仍然是肌酶。其中CK，ALT，AST三种酶基本与肌无力，肌电图和肌活检异常平行。肌酶改变先于后三项，肌力常滞后于肌酶改变3-10周；而复发时肌酶先于肌力的改变。另一方面，在肌力完全恢复正常时CK仍可高，可能与病变引起的细胞膜“漏”有关。少数患者活动期肌酶，特别是CK可正常，这在DM比PM更常见.正真的PM，活动期CK总是高。（二）疾病活动性评估血沉和CRP在多发性肌炎和皮肌炎当中与肌病的关联性并不是特别强，只有50%的患者在活动期是升高的，而血沉超过50的只有20%左右的病人，所以血沉和CRP与肌病的活动性、关联性并不是特别强。,44,治疗,（一）激素到目前为止肌病的激素治疗仍然是一个基石，但是遗憾的是到目前为止没有一个有关激素治疗多发性肌炎和皮肌炎的RCT研究，而目前所采用的这种激素治疗剂量是借鉴了治疗狼疮的方案。一般在诱导期使会采用12毫克每公斤体重的治疗方案；如果是重症的患者，比如有肺间质病变或严重胃肠道受损，可以用大剂量的激素冲，5001000毫克每天，连用3天，然后回到正常的诱导剂量的治疗。经过治疗以后患者的症状得到控制，肌酶有明显的下降，我们可以开始减激素。但是减激素其实是一门艺术，而不是一门科学，不同的大夫可能有不同的经验。但是国外学者建议理想的减激素的办法是在希望能够在诱导治疗以后CK降至正常1个月后再减少激素。而维持量理想的是每天510毫克，至少需要维持半年到一年。,45,46,47,如果激素治疗无效，首先要考虑的是他的诊断是否正确，很多肌病与多发性肌炎临床上非常的相似。所以对肌炎的治疗，如果治疗无效，一定要考虑重新回顾分析病史，是不是诊断出了问题。如果诊断是正确的，要考虑是不是初始治疗不充分，撤药太快了。如果这也是正确的，应该考虑是不是出现了激素性肌病。激素性肌病主要有两种类型，一种是缓慢进展型，另外一种是急性发作型，在风湿科最常见的是缓慢进展型，而急性发作是很少见的。激素的肌毒性主要出现在使用氟化类激素,如地塞米松、强的松、甲泼尼龙等等。缓慢进展型表现为轻度慢性的近端肌(主要为下肢)肌无力，常同时伴激素的其他副作用；CK常正常或轻微升高；EMG可呈肌源性病变；病理表现为II型纤维萎缩和肌细胞坏死。,48,（二）二线药物的使用原则如果排除了诊断的问题，排除了激素性肌病治疗效果不好的患者，大多数医生都会积极的加用二线药物，即免疫抑制剂治疗。但是遗憾的是到目前为止这些免疫抑制剂都是一些缺乏循证医学证据的临床经验性治疗。其中常见的一些药物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟氯喹、环孢A和骁悉等等。环磷酰胺一般可以用在伴有肺间质病变的患者，对于没有内脏受损、单纯的多发性肌炎，它对肌肉的病变是没有明显效果的。而羟氯喹一般用于皮疹的治疗，对肌肉病变没有明显的效果。但是有的学者认为如果合用羟氯喹可以帮助减低激素的剂量。,49,50,到目前为止国内外有关多发性肌炎、皮肌炎的免疫抑制剂的RCD研究仍然非常少。只有6项“potentiallyrelevant”，勉强算得上的RCT研究，其中3项是免疫抑制剂跟安慰剂组对照，一项是免疫球蛋白Ig与安慰剂对照，发现前者效果最好。另外两项是血浆交换、白细胞吸附与安慰剂作对照，结果都是没有明显的差别。其他3项都是两项药物的对照，甲氨蝶呤与硫唑嘌呤对照，疗效相当，但前者副作用相对小。另外一项是环孢A与甲氨蝶呤相比没有差别，还有一项是甲氨蝶呤肌肉注射与甲氨蝶呤口服加硫唑嘌呤口服相比也没有差别。这6项CRT研究，最大的样本量也只有39例，样本量非常的小，小的样本量从统计学上容易犯二类错误。所谓二类错误是把一个错误的假设接受为正确的一个结果。目前也有不少的学者试用一些生物制剂，其中用的最多的是肿瘤坏死因子拮抗剂、B细胞清除剂、美罗和、抗白介素-1的治疗，以及其他的一些所谓的抗细胞黏附分子，但是所有的这些生物制剂治疗目前都是个案经验性的报道，结果怎么样尚需要进一步的大样本的