阿维A在银屑病中的应用.ppt

阿维A在银屑病中的应用,专题讲座,1,.,皮肤科治疗学的“第三个里程碑”Rrtinoids(维A酸)的发现历程,1931年Karrer等测出维生素A结构式获诺贝尔奖1943年人工合成维生素A获得成功1968年Roche实验室对维生素A进行化学结构改造维A酸2500多种120多种对皮肤病有效,2,维甲酸分类,第一代：全反式维甲酸13-顺维甲酸第二代：阿维A酯阿维A第三代：芳香维甲酸已酯阿达帕林他扎罗汀,3,第二代维A酸阿维A在银屑病中的应用,美国FDA批准的3种系统治疗银屑病的第一线药:阿维A（Etretin）0.2-1mg/kg/d甲氨蝶呤（MTX）10-50mg/kg/w环孢素（Ciclosporin）5-10mg/kg/d,4,阿维A药代学特点依曲替酸(Etretin,Neotigason,Acitretin)商品名：方希属第二代维甲酸是依曲替酯(Etretinate,Tegason)的活性代谢产物依曲替酯半衰期-90140天依曲替酸半衰期-49小时平均生物利用度72%（3695%），随食物同服可明显增加其生物利用度。服药后25小时血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率98%，经肾及胆汁排泄。长期服药停药后的36天内，99%以上的药物可被排泄。部分患者体内的阿维A可转化为阿维A酯，酒精可以强化这一过程。,5,.,阿维A治疗银屑病作用机制,抑制表皮角质形成细胞异常增生和分化促进上皮角化恢复正常抑制嗜中性白细胞趋化性和减少吞噬作用免疫调节作用低剂量：免疫刺激高剂量：免疫抑制,6,适应症,泛发性脓疱型银屑病-一线首选局限性脓疱型银屑病-一线首选（掌跖脓疱病、连续性肢端皮炎）重度寻常型银屑病-一线(美国国家银屑病基金会标准:皮损面积10%为重度)红皮病型银屑病-一线,7,阿维A使用方法,单独应用联合应用联合治疗银屑病可减少用药剂量，减轻副反应，缩短治疗时间，提高疗效，降低复发率。,8,1、阿维A与光疗（PUVAUVBNB-UVB）增加光疗敏感性,减少光疗剂量(2/3-1/2)减少阿维A用量预防光疗可能的致癌性,阿维A与PUVA联合(Re-PUVA)（UVA波长320400nm）PUVA：口服8-甲氧补骨脂素0.5-0.8mg/kg,1-2h后照射UVA或8-MOP0.5-5.0mg/L药浴15-20min后照射UVA。方法：先服阿维A，1015天后加用PUVA，皮损基本消退后，可单独用小剂量阿维A1020mg/日或隔日20mg维持。阿维A与UVB/NB-UVB（波长311nm）联合方法基本同上。,9,2、阿维A与外用药物联合,0.1%迪维霜他扎罗汀凝胶皮质激素5%水杨酸软膏卡泊三醇软膏,10,2、阿维A与生物制剂-抗细胞因子抗体的联合,英利昔单克隆抗体（infiximab）依那西替（etanercept）阿法赛特（alefacept）依法利珠单抗（efalizumab）,11,.,阿维A慎/禁联合应用的药物,慎与MTX联合慎与环孢素联合慎与皮质激素联合禁与四环素类联合（颅内压增高）禁与维生素A或其他维甲酸类联合,12,单独应用剂量与疗程,剂量0.5mg/kg/d（60kg患者-30mg/d）疗程1-2个月巩固量20mg/日，2周左右20mg-10mg/日交替，2周20mg隔日一次，2周,寻常型银屑病,13,剂量0.30.5mg/kg/d，60kg:20mg-30mg/d疗程2-3个月巩固20mg30mg/d交替，2周左右。20mg/日，23周，20mg隔日一次，23周,红皮病型银屑病,14,泛发性脓疱型银屑病剂量1mg/kg/d，病情控制后减至0.5-0.3mg/kg/d疗程：2-3个月局限性脓疱型银屑病剂量0.50.75mg/kg/d病情控制后减至0.5-0.3mg/kg/d疗程：1-3个月,15,阿维A副作用及其处理,皮肤黏膜症状口唇、鼻黏膜、皮肤干燥，90%左右，服药第2周开始出现，46周减轻。（并用维生素E、外用护肤霜、唇膏）掌跖皮肤变薄脱屑，40%左右，约4周后出现，外用润肤剂。眼干燥（少数结膜炎）：人工泪液，避免戴隐形眼镜。皮肤瘙痒10左右，脱发2左右，头晕恶心1。-程度轻于第一代维甲酸,16,甘油三脂1mg/kg/d时，发生率为25%1倍加降脂药2倍根据病情减量或停药，加降脂药肝功能异常：长期用药时可出现碱性磷酸酶、转氨酶一过性升高，发生率在1428%之间，程度多为轻中度异常，停药可恢复，一般无持续毒性。用药1月后查肝功，以后每3月复查一次，如发现异常值超过正常2倍以上，且持续存在（1周）则应停药。,17,肌肉骨骺影响长期用药可引起骨肥大，骨膜、韧带及肌腱钙化，儿童会出现骨骺提前闭锁，骨生长延迟，骨质疏松等，出现关节痛、肌痛、关节炎及肌张力增高等。处理对策：7岁以下儿童尽量避免使用，长期用药应每612月定期进行X线检查，主要查脊柱及长骨改变，注意骨骼、身高及生长率的变化。,18,致畸性流产+畸形胎发生率约占25%致畸主要发生在怀孕前3个月内的服药者，主要表现为脊椎、中枢神经系统及内脏畸形，胚胎毒性主要出现流产和死胎。避免措施：1、孕妇禁用。2、应用维甲酸类的妇女，应在停药2年内，严格避孕。3、哺乳期禁用或慎用：有研究证实应用维甲酸后，乳液中存在相当于1.5%的原药力。4、国外报道7例男性,对精液数量、精子形态、活动无影响.,19,其它副作用眼睛：眼痛、畏光、流泪、白内障、夜视力下降等。消化道：恶心、腹痛、便秘、腹泻、胰腺炎等。全身情况：头痛、疲乏无力、发热、肌无力等。中枢神经系统：可引起头痛、头昏、抑郁症，出现强直，步态不稳及假脑瘤改变实验室改变：尿酸、BUN、血象异常（血小板减少）。,20,一般来说不良反应：与药物用量相关致畸性和骨骼系统影响为不可逆反应其余不良反应均为轻中度可逆反应在停药后均可消失或恢复正常,21,.,阿维A禁忌症/慎用症有心、肝、肾、肺、胃肠、血液系统疾患；高血压、糖尿病、血脂异常、过度肥胖；妊娠、哺乳期、青年女性2年内欲生育者；对维甲酸类药物过敏者；年龄小于7岁儿童，要权衡利弊、慎重使用；初次剂量0.10.2mg/kg/d，最大剂量35mg/d。定期查骨龄、身高，X线查脊柱、膝、肘、腕关节。,22,患者注意事项,勿饮酒，据研究，当体内存在乙醇时，阿维A（依曲替酸）可在体内重新脂化形成依曲替酯，因其为亲脂化合物，可储存脂肪组织，缓慢释放，半衰期延长至120天。低脂及低炭水化物饮食。长期治疗应不超过1年。定期查ALT、BUN、CHO、TG及X线检查骨骼。青年女性治疗期间及疗后23年内避孕。服药期间及停药后1年内不能献血。,23,-中国麻皮杂志，2005,5:346）,寻常型30例，男21，女9，年龄1958，阿维A10mg，4次/日，8周治疗前后测血清SIL2（可溶性白介素2）TNF（肿瘤坏死因子）结果：治愈9，显效14，有效4，无效3，总有效率76.67%SIL2及TNF血清水平下降提示：阿维A可抑制某些细胞因子的表达,文献报告-阿维A单疗-寻常型银屑病,24,Berbis采用双盲试验给予58例寻常型银屑病患者口服阿维A30mg/d，治疗6周，患者的PASI积分平均下降了67%。,Lassus对17例寻常型银屑病患者口服阿维A25mg/d，疗程8周，PASI积分下降80%，而对照组则下降30%。,文献报告-阿维A单疗-寻常型银屑病,25,治疗组口服阿维A20-30mg/d,控制后10-30mg/d对照组静滴MTX10-15mg/d-疗程12周结果：治疗组有效率91.6%，对照组77.8%；治疗组PASI积分下降86.4%，对照组下降73.5%,P0.05。中国皮肤性病杂志,2005,19(6):346-348,文献报告-阿维A和MTX治疗中重度寻常型银屑病比较,26,-临床皮肤科杂志2005,11:776,阿维A治疗：脓疱型银屑病14例，总有效率92.9%红皮病型银屑病6例，总有效率83.3%平均疗程46周,文献报告-脓疱型银屑病、红皮病型银屑病,27,文献报告-脓疱型银屑病,Lassus给予66例掌跖脓疱型银屑病患者30mg/d的阿维A治疗12周，所有患者皮损有90%的消退。,Kragblle给予泛发性脓疱型银屑病患者口服阿维A40mg/d，8周，75%的患者PASI积分明显改善。,28,阿维A治疗儿童泛发脓疱型银屑病5例,男3例，女2例，年龄10月12岁，平均7岁9月阿维A：0.51mg/kg/d，520mg/d，主餐后牛奶100ml送服4周后减为0.250.5mg/kg/d,总疗程25月疗效：4例25天体温正常，脓疱减少1例2周体温正常，脓疱减少46周临床治愈（红斑、脓疱、鳞屑消退），以后巩固疗法6月后X线检查：长骨、脊柱、骨垢、韧带无改变,-2003年京津冀地区皮科年会北京儿童医院皮肤科,29,文献-阿维A联合PUVA,阿维A+PUVA与安慰剂+PUVA对照观察，对照组仅用PUVA，疗程10周。结果表明：治疗组皮损清除时间为47.8天，对照组为65.4天；完全消退患者治疗组为94%，对照组为65%；刺激不良反应，治疗组为13.7%，对照组为19.9%。,30,Ruzicka完成的一项为期8周的对照性研究，治疗组口服阿维A35mg