（化学工程专业论文）苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸合成工艺的研究.pdf

硕士学位论文 摘要 d l 一苯甘氨酸f d l p h e n y l g l y c i n e ) 的- - 个对映体左旋苯甘氨酸可用于合成阿 莫西林、头孢拉定、头孢氨卞等b 内酰胺类抗生素，是一种重要的医药中间体。 d 卜对氯苯甘氨酸( d l ，p e h l o r o p h e n y l g l y c m e ) 是许多农药的反应原料。例如，溴 虫清，它是一种重要的农药中间体。目前这两种物质在工业上的生产以 b u c h e r e r - b e r g s 法为主，以苯甲醛、对氯苯甲醛为主要原料和氰化钠、固体铵盐 和氨反应，生成苯海因，然后碱性水解酸化，即可得到苯甘氨酸类产品。此工艺 路线虽然成熟，但存在两个缺点。第一，在反应过程中使用剧毒物质氰化钠，劳 动保护要求高，合成步骤长，给环境造成严重污染。第二，水解反应需要加压给 生产带来许多不便。随着人们环保意识的加强和国家对环境保护的重视，迫切寻 求一条绿色的苯甘氨酸类产品的合成工艺路线。本文研究的苯甘氨酸类产品的合 成工艺是一种对环境友好的路线，因此本课题开展对苯甘氨酸类产品的合成方法 有很强的适用性和针对性。 本文建立了d l 一苯甘氨酸，d l 埘氯苯甘氨酸的分析方法，采用红外光谱对 合成的产品做定性分析，选用高效液相色谱对反应的中间过程进行跟踪分析，考 察了检测波长、流动相组成、流量对分离效果的影响，寻找适宜的高效液相色谱 分析条件。 在查阅了大量的文献资料基础上，对d l _ 苯甘氨酸的多种合成路线进行了较 深入的分析比较，重点研究了氯仿法合成苯甘氨酸的工艺，这是一条对环境友好 的工艺路线，该工艺采用相转移催化剂，以苯甲醛为主要原料，与氯仿、氢氧化 钠、碳酸氢铵等反应一步合成苯甘氮酸。合成过程中不再使用剧毒物质氰化钠， 不仅对环境友好，而且使用的原料易得，价格低廉，反应条件温和，有利于生产 管理和降低成本。本文对d l - 对氯苯甘氨酸合成反应收率的影响因素做了单因素 探讨实验，采用高效液相色谱对合成反应中间过程进行跟踪分析，考察了各影响 因素对产品收率影响的规律。采用正交实验方法分析研究了影响d l 一对氯苯甘氨 酸收率的主要因素，确定了最佳合成反应条件。同时从工程和对环境影响的角度 考虑，将合成反应的母液循环利用，以减少废水的排放并充分回收未反应的原料 和中间产物，实现清洁生产。 中文摘要 对合成的产品进行提纯，提纯后的产品纯度由高效液相色谱定性定量分析， 产品经提纯后，纯度达9 9 5 ，满足市售要求。 因为左旋苯甘氨酸才是广谱抗生素的重要中间体，本论文对d l - 苯甘氨酸的 拆分实验进行了初步的探讨，采用d - 樟脑磺酸为拆分剂，拆分的单程收率 4 4 1 5 ，拆分剂d - 樟脑磺酸可以循环使用，每次只需补充拆分过程中d 一樟脑磺 酸的损耗量，同样用于下一次的拆分，所拆分的四组左旋苯甘氨酸，经测定各项 指标，皆符合产品的规格标准。同时对拆分后的另一对对映体右旋苯甘氨酸进行 了消旋化实验，考察了右旋苯甘氨酸消旋反应的几种影响因素，确定了苯甘氨酸 拆分实验的工艺条件。由苯甘氨酸的拆分和消旋实验，拆分得左旋苯甘氨酸的收 率达7 8 。 关键词；苯甘氨酸对氯苯甘氨酸合成高效液相色谱拆分 1 1 硕士学位论文 ，- - _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ a b s t r a c t d - p h e n y l g l y c i n e ，o n eo fe n a n t i o m e r s o fd l p h e n y l g l y c i n e ，i sa l li m p o r t a n t m e d i c i n a li n t e r m e d i a t em a t e r i a lu s e dt os y n t h e s i z eb l a c t a m a n t i b i o t i c ss u c ha s a m p i c i l l i n ，c e p h a l l e x i n , c e p h r a d i n e d l e h l o r o p h e n y l g t y c i n ei sa l s ot h er a w m a t e r i a l f o rm a n ya g r i c u l t u r ep e s t i c i d e s f o re x a m p l e ，c h l o r f e n a p y ri si m p o r t m a n tm e d i c i n a l i n t e r m e d i a t ep r o d u c t s b u c h e r e r - b e r g sm e t h o dp r o d u c e dt h et w op r o d u c t si ni n d u s t r y c u r r e n t l y i ni n d u s t r i a lp r o c e s s ，b e n z h e x o l w a sg e n e r a t e db yp h e n y l a l d e h y d eo r p - c h l o r o p h e n y l a l d e h y d er e a c t e dw i t hs o d i u mc y a n i d e ，t h e nt h eg o a lp r o d u c tw a s p r o d u c e db yt h ea l k a l i n eh y d r o l y s i so fb e n z h e x 0 1 t h e r e a r et w od r a w b a c k si nt h e c l a s s i c a lp r o c e s s e s f i r s t l y , t o x i cs u b s t a n c es o d i u mc y a n i d ew a su s e di nr e a c t i o n p r o c e s s ，w h i c hn e e d e dm o r el a b o u rp r o t e c t i o na n dl o n g e rs y n t h e s i ss t e pa n db r o u g h t s e r i o u se n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o n s e c o n d l y , h y d r o l y s i sr e a c t i o nn e e d e dr oc a r r yo u ta t p r e s s u r ec o n d i t i o na n dc a u s e di n c o n v e n i e n c ef o rp r o d u c t i o n a sp e o p l e se n v i r o n m e n t p r o t e c t i o nc o n s c i o u se n h a n c e d a n dm u c hm o l ea t t e n t i o nh a v eb e e n p a i d t o e n v i r o n m e n tp r o t e c t i o na n dh o p et os e e ka ne n v i r o n m e n t a la m i t ym e t h o d a n a l y s i s m e t h o d so fd l - p h e n y l g l y c i n ea n dd l - p c h l o r o p h e n y l g l y c i n ea r e e s t a b l i s h e d i r w a su s e dt oi n d e n t i f yd l - p h e n y l g l y c i n ea n dd l p c h l o r o p h e u y l g l y c i n e h p l ci ss e l e c t e dt oa n a l y z et h e i rc o n t e n t sa n dt r a c et h ew h o l ep r o c e s so fe x p e r i m e n t t h eo p t i m a la n a l y t i cc o n d i t i o n sa r es e l e c t e db yi n v e s t i g a t i n gt h ee f f e c t so fw a v e l e n g t ha n dt h ei n g r e d i e n to fm o b i l ep h a s ea n df l o wr a t eo nd e t e c t i o na n di s o l a t i o n o nt h eb a s eo fl e a d i n gt h er e l e v a n td o c u m e n t s ，t h ef e a t u r e so fv a r i o u ss y n t h e s i s m e t h o d so fp h e n y l g l y c i n ew e r ec o m p a r e da n da ne n v i r o n m e n t a lf r i e n d l ym e t h o dw a s s t u d i e d ，i nw h i c hp h e n y l g l y c i n ew a ss y n t h e s i z e db yb e n z a l d e h y d e ，c h l o r o f o r m ， s o d i u mh y d r o x i d ea n da m m o n i aw a t e ri nt h ep r e s e n c eo fp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t t h e r e a c t i o np r o c e s si se a s yt op r o c e e dw i t h o u tt h ep o i s o n o u sm a t e r i a l ，s u c ha sc y a n i d e r a wm a t e r i a li se a s i l ya v a i l a b l ea n di t sp r i c ei sl o w e r r e a c t i o nc o n d i t i o n sa r e m i l d n e s s i ti sb e n e f i c a lt ol o wp r o d u c t i o nc o s ta n dl e s s e np r o d u c t i o nm a n a g e m e n t m o n o f a c t o re x p e r i m e n t sw e r ec a r r i e do u ti no r d e rt oi n v e s t i g a t et h ee f f e c t so f f i i a b s t r a c t r e a c t i o nc o n d i t i o n so ny i e l do fp - c h l o r o - p h e n y l g l y c i n e s y n t h e s i sr e a c t i o np r o c e s s e s w e r et r a c e db yh p l cm e t h o da n dt h ec h a n g i n gr u l e so fy i e l dw i t hd i f f e r e n tf a c t o r s h a v eb e e ng e t t e n s u b s e q u e n t l y , o r t h o g o n a le x p e r i m e n t sw e r et e s t e da n dt h eo p t i m a l t e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e db yo r t h o g o n a le x p e r i m e n t a tt h es a r g et i m e ， a sr e q w e db yi n d u s t r ya n de n v i r o n m e n t ，t h ef i l t e rl i q u o ro fr e a c t i o n ( m o t h e r l i q u i d ) a r er e c y c l e di no r d e rt or e d u c et h ew a s t ew a t e rd i s c h a r g e da n dt or e c o v e rr a w m a t e r i a la n di n t e r m e d i u ma n dr e a l i z e dc l e a np r o d u c t i o n t h ep r o d u c t sp r o d u c e di nr e a c t i o np r o c e s sn e e d e dt ob ep u r i f i e da n dt h ep u r i t yo f s a m p l eo b t a i n e db yp u r i f i c a t i o np r o c e s sw a sa n a l y s e db yh p l ca n di t sp u r i t yw a sa s l l i g ha s9 9 ，5 w h i c hc a r tm e e tc o m m e r c i a ls t a n d a r d a sd - p h e n y l g l y c i n ei sa ni m p o r t a n tm e d i c a li n t e r m e d i a t e ，t h er e s o l u t i o no f d l - p h e n y l g l y c i n e w a sd i s c u s s e d p r e l i m i n a r y d u r i n g t h e e x p e r i m e n t d c a m p h o r s u l f o n i ca c i dw a su s e d a sr e s o l u t i o n a g e n t t h ey i e l do fm o n o p a s s r e s o l u t i o nr e a c h e d4 4 15 r e c o v e r e df r o mt h ep r o c e s sw i t hs u p p l e m e n t i n gt h e c o n s u m p t i o no ff l e s hd - c a m p h o r s u l f o r n i cc a nb eu s e dt ot h en e x tr e a c t i o n f o u r e x p e r i m e n tr e s u l t so fr e s o l u t i o no f p h c n y l g l y c i n ec o n f o r mt os t a n d a r ds a m p l e a tt h e s a l n et i m e ，t h eo t h e re n a n t i o m e rw a sr a c e m i z e db yv a r i o u st e s t s a l lk i n d so fe f f e c t f a t o r sw e r es t u d i e d o p t i m a lc o n d i t i o no f r e s o l u t i o no f p h e n y l g l y c i n ew a sc o n f i r m e d a c c o r d i n gt or e s o l u t i o nt e s ta n dr a c e m i z a t i o nt e s t ，t h er e s o l u t i o nr a t eo f p h e n y l g l y c i n e c a r lr e a c ht o7 8 k e y w o r d s ：p h e n y l g l y e i n e ；p - c h l o r o p h e n y l g l y c i n e ；s y n t h e s i s ：h p l c r e s o l u t i o n w 南京工业大学学位论文独创性声明及使用授权的声明 一、学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南京工业大学或其它教育 机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡 献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：拯堑肇 日期：2 堕： 二、关于学位论文使用授权的声明 南京工业大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、中国学术期刊( 光 盘版) 电子杂志社及清华同方光盘股份有限公司有权保留本人所送交学位论文的 复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文 档的内容和纸质论文的内容相一致。允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊 登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权南京工业大学研究生 部办理。 研究生签名：导师签名：日期 硕士学位论文 第一章绪论 1 1 医药农药中间体的重要作用 药物品种繁多，生产工艺复杂，医药行业对各种原料和中间体的需求日益多 样化，由于医药中间体是一类专门用于药物生产的化工产品，其发展的快慢取决 于医药工业的发展，近年来，如欧美地区随着生活水平的提高，对药品的数量和 质量都提出了更高的要求，而且随着科学技术的迸步，对新药的开发周期大大缩 短，另外随着各种新疾病的出现，细菌的耐药性的不断增加，也要求人们不断开 发新的药物，随着新药研究的不断发展，每年上市的新合成药物很多，因而所需 的原料和中间体的品种相当多。在欧美发达国家，由于其较高的生活水平和较高 的科技实力使其医药中间体工业十分发达。如美、日、德国家的医药中间体工业 具有坚实的基础，国外一些较大的化工企业，凭借自身拥有生产初级化工产品的 能力，形成独具特色的为医药行业提供原料中间体的企业，他们拥有先进的技术， 稳定的质量，较低的价格，从而垄断了世界医药行业原料和中间体的供应，也获 得了良好的经济效益，长期以来，制药行业一直是精细化学品工业的发展重点， 由于制药工业的增长速率远远高于其它精细有机合成工业，精细化学品企业对其 关注程度有增无减，2 0 0 1 年医药中间体在精细化学品市场中所占份额达到总价 值的5 6 较1 9 9 9 年的5 3 又有所增加，据预测至2 0 0 6 年，医药中间体可望 达到世界精细化学品市场总价值的6 3 。我国的医药行业自改革开放以来发展规 模较快，已经从依靠进口转向自给自足的方向，特别是面临进入w t o 的需要， 就要求我们尽快有与之配套的医药中间体。 1 2 苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸技术开发和市场分析 苯甘氨酸及其衍生物是制备0 一内酰胺类抗生素的重要中阅体，常用于氨苄 青霉素、头胞立新、头胞克罗、头胞氯氨苄、氧哌嚷青霉素以及头孢拉定等药品 的制备，同时，它还是合成多肽激素、多种农药的重要中间体，广泛应用于药物 学领域。由于它用途广泛，合成后的医药产品既可注射又可口服，所以在医药市 场前景广阔。因此，研究开发环保型的绿色苯甘氨酸类产品的合成工艺对我国抗 第一章绪论 生素工业和农药的发展具有重要的意义。 1 2 i 生产和开发情况 国外6 0 年代开始批量生产苯甘氨酸系列产品，主要生产公司有日本化学株 式会社、荷兰a n d n 公司及韩国和瑞典的几个厂家。国内8 0 年代开始研制生产 苯甘氨酸，中国药科大学采用化学酶拆分，收率约5 0 ；台湾中樟公司苯甘氨 酸合成技术达到世界先进水平；另外河北师范大学研究过乙醛酸法合成苯甘氨 酸，并以播种法进行拆分。 目前国内大部分厂家采用氰化钠法生产苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸，此工艺以 苯甲醛、对氯苯甲醛与氰化钠和固体铵盐等反应合成苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸。 主要生产厂家有浙江横店有机化工有限公司、上海实业化工有限公司、景德镇药 用化工厂、上海徐杭化工厂、石家庄岩源制药厂、中天化工公司等。这种工艺虽 然比较成熟，但由于使用了剧毒物质氰化钠作为原料，给生产环境带来很大的危 害，随着人们环保意识的加强和国家对环境保护的重视，追切寻求一条绿色合成 此类产品的生产路线。 1 2 2 国内需求情况 9 0 年代初，国内华北制药集团、东北制药集团、哈尔滨制药厂、上海第四 制药厂、西南制药厂等1 0 余家企业的半合成青霉素产品陆续通过中试转入正式 生产，国内苯甘氨酸年需求量约1 0 0 0 吨，国内市场供不应求，随着头孢抗菌药 物系列产品的进一步开发和应用，国内对苯甘氨酸的年需求量继续增加。目前全 世界苯甘氨酸年需求量约为i 万吨，国内现需求量约为1 4 0 0 吨，是国家鼓励发 展的产品。预计到2 0 0 6 年，国内苯甘氨酸年需求量将达到3 0 0 0 吨。 1 9 8 4 年国内年生产量仅为5 吨，8 0 年代末期仅有年产1 5 0 吨苯甘氨酸的企 业一家。由于市场供需矛盾加剧，产业化进程得到迅速发展。现在国内的生产厂 家约有1 0 家。总能力约为2 0 0 0 吨年。 硕士学位论文 1 3 本课题研究内容 本课题就以下几个问题进行研究( 1 ) 首先是分析方法的建立，据相关文献 报导，选定用高效液相色谱对苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸的分析，确定对此物质分 析的最佳分析条件。( 2 ) 本课题选用一种对环境友好的工艺合成路线。采用苯甲 醛、氯仿、碳酸氢铵在相转移催化剂条件下一步合成苯甘氨酸，这种合成路线不 仅对环境友好，而且使用的原料易得，价格低廉，有利于降低生产成本，本文从 工程角度考察了反应时闯，氢氧化钠用量、氯仿用量、催化剂用量、母液循环等 因素对苯甘氨酸收率的影响。( 3 ) 参照此反应体系，合成对氯苯甘氨酸，采用正 交设计法确定影响合成反应的因素和各因素对反应产品收率的影响，确定反应的 最佳条件。( 4 ) 产品在合成过程中，为了提高产品收率，采用母液循环，经过母 液循环后，产品的收率有所提高，但产品的纯度下降，不能满足市售要求，本文 探讨了苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸的提纯方法，利用氨基化合物的物理性质，采用 硫酸溶解苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸的水溶液，脱色、等电点沉淀、对产品提纯。 利用液相色谱对产品的纯度分析。( 5 ) 对苯甘氨酸的拆分实验进行初步探讨，以 右旋樟脑磺酸为拆分剂，以水做溶媒，消旋反应以醛做催化剂，乙酸做溶剂对 d l 一苯甘氨酸进行拆分消旋。 本文的主要内容是：第一章、绪论，介绍了手性药物的研究开发市场需求以 及本文的研究内容意义。第二章、文献综述，苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸的合成以 及拆分的技术进展。第三章、分析方法的建立，主要研究了苯甘氨酸、对氯苯甘 氨酸的最佳分析条件。第四章、合成工艺，研究了苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸合成 反应的最佳条件。第五章、研究苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸的提纯工艺。第六章、 苯甘氨酸拆分实验的初步探讨。第七章、对本文所做工作的总结。 第二章文献综述 第二章文献综述 2 1d l - 苯甘氨酸、d l 一对氯苯甘氨酸的物理化学性质 d l 一苯甘氨酸( p h e n y l g l y c i n e 、a - - a m i n o b e n z e n e a c e t i ca c i d 或2 - - a m i n o 一2 一p h e n y l a c e t i c ) 又名苯基甘氨酸、q 一氨基苯乙酸或2 一氨基一2 一苯基 乙酸，结构式为： 苯甘氨酸分子式为：c s h g n 0 2 ，分子量为1 5 1 2 ，白色或类白色结晶性粉末， 不溶于一般的有机溶剂。 d l _ 对氯苯甘氨酸( d l - p a r a c h l o r o p h e n y l g l y c i n e ；缩写d l - p c p g ) 又名d l - 对氯一卜氨基苯乙酸。 分子式：c s h g n 0 2 c 1 结构式： c d 一古h 分子量1 8 5 6 2 ，类白色结晶粉末，熔点2 3 5 2 4 0 。 2 1 1 d l 一苯甘氨酸、d l - 对氯苯甘氨酸的物理性质 d l 一苯甘氨酸、d l 一对氯苯甘氨酸的物理性质【1 1 ，从苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸 的结构式来看，这两类物质有共同的两个特点( i ) 具有酸性的- c o o h 和碱性的 廿珊2 为两性电解质。( 2 ) 它们都属于氨基酸类，有不对称的碳原子，因而都有 光学性。 从氨基酸的分类来看，苯甘氨酸、对氯苯甘氨酸因为分子式中氨基和羧基的 数目相等，都属于中性氨基酸( 氨基的碱性和羧基的酸性并不恰好抵消，所以并 不是真正的中性物质) 。 d l - 苯甘氨酸、d l 一对氯苯甘氨酸都不溶于水、乙醇、乙醚及一般的有机溶 ho 0 0 c r 薹| 硕士学位论文 剂。 2 1 2d l 一苯甘氨酸、d l - 对氯苯甘氨酸的化学性质 d l _ 苯甘氨酸、d l - 对氯苯甘氨酸的化学性质【1 】与其分子的特殊功能基团有 关。从分子结构式来看，它们有相似的化学性质，由于这两种物质分子中同时含 有羧基和氨基，因而具有羧酸羧基的性质( 如成盐、成酯、成酰胺、脱羧、酰氯 化等) ，也同时具有氨基的一切性质( 如与盐酸反应、脱氨、酰基化、烷基化、 与h n 0 2 作用等) 。所以d l _ 苯甘氨酸、d l 一对氯苯甘氨酸既可与强酸作用生成 盐，又可与强碱作用生成盐，如下式： ；荨c 。h 一 n 孑 h r ：代表h 、c l ，以下类同。 d l - 苯甘氨酸、d l _ 对氯苯甘氨酸的羧基和氨基有时可以共同参与反应：如 与金属离子形成络合物、与茚三酮反应、成肽作用、离子交换反应等。 由于d l _ 苯甘氨酸、d l _ 对氯苯甘氨酸分子中同时含有羧基和氨基，因此它 的分子内这两个基团也可以相互作用生成内盐，如下式表示： 0 一c h - - ：c o o h 一一c f h - - o o 。 内盐分子中既有正离子部分，又有负离子部分，所以又称两性离予，d l 一苯 甘氨酸、d l 一对氯苯甘氨酸之所以具有高熔点，难溶于有机溶剂，都是因为d l 苯甘氨酸，d l 一对氯苯甘氨酸分子内这两个基团也可以相互作用生成内盐，具有 盐的性质的缘故。 第二章文献综连 2 2 合成工艺 2 2 1国内苯甘氨酸的工业生产方法 工业上苯甘氨酸的生产方法【2 1 5 1 主要为氰化钠法，又称为b u c h e r e r - b e r g s 法。 此方法以苯甲醛为起始原料，与过量的氨( 或碳酸氢铵) 、氰化钾( 或氰化钠) ， 经b u c h e r e * - - b e r g s 反应【6 】( 指羰基化合物与氰化钾或氰化钠及碳酸铵反应或偕 腈醇直接和碳酸铵作用得到乙内酰脲) 制得苯海因，再经加压水解，然后酸化得 到苯甘氨酸。 此合成路线原理简单，7 - 艺成熟，成本低廉，国内的生产厂家大多采用这种 方法生产该物质，但由于反应过程中需使用大量的剧毒性物质氰化钠，生产中有 h c n 气体产生，废液中的c n 一需处理合格后方可排放，污染严重，且水解过程 又需较长时间的加压加热，对设备及安全操作提出了较高的要求，环境保护需要 较严格的措旌，是一种不提倡发展的生产方法。 反应方程式如下： 盯型0 i 嘎0 f 盟 囝p 伽 o 河北师范大学李记太，李立军等【7 l 沿用这条工艺路线，对工艺做以下改进： 第一，以工业氰化钠水溶液替代固体氰化钠；第二，合成苯海因时，反应温度分 三段升高，后两段于压力釜中进行；第三，以碳酸铵替代碳酸氢铵，反应收率由 原来的6 3 6 提高到7 2 6 。 2 2 2 苯甘氨酸的其它合成方法的研究 由于氰化钠法需使用剧毒原料氰化钠并且对生产环境造成一定的危害，因此 om 屯 叶n 9 一h 弋i 哎q 硕士拳位论文 国内外学者都致力于苯甘氨酸绿色合成工艺的研究，据文献报道的合成方法主要 有苯乙酸法、乙醛酸法、不对称合成法、立体选择合成法、生物酶法和氯仿法、 相转移催化法等。 1 、苯乙酸法【8 9 1 以苯乙酸为起始原料，将固体苯乙酸加热融化或溶解子惰性非质子溶剂中 ( 如四氯化碳) ，在常压及回流条件下，在催化剂三氯化磷或苯乙酰氯作用下， 通入氯气或滴加液氯( 液溴) 进行氯化或溴化反应，苯乙酸和卤素的摩尔比为 0 6 0 8 5 ：l ，在温度8 0 9 5 下反应1 8 2 4 小时制得q 一卤代苯乙酸。卤代 反应完成后，将反应主要产物与与杂质分离后，调p h 值，可得到纯度较高的结 晶a 一卤代苯乙酸。将提纯后的n 一卤代苯乙酸在甲醇或乙醇的水溶液中，在催 化剂( 有机酯环叔胺或活泼卤化物) 作用下，用液氨或氨水在2 5 4 0 。c 下氨化 0 5 2 0 小时得到苯甘氨酸粗品，经重结晶后得到纯度较高的产品，此方法得 到的是混旋苯甘氨酸，要得到左旋产品需对混旋产品进行进一步拆分。 反应的方程式如下： 0 1 盱c 0 0 h 一盯f h b 严r 衄一0 葛o h + 0，lj ” h b r s ，g a b r i e l 用q 一卤代苯乙酸酯代替a 一卤代苯乙酸进行改良，所得的苯 甘氨酸的收率有所提高。 此工艺的缺点是，操作步骤繁琐，反应条件苛刻。 2 、乙醛酸法u e - u 】 此工艺即用乙醛酸在酸性条件下与易分解的铵盐( 如醋酸铵或碳酸铵等) 或 活泼的酰胺基化合物( 如乙酰胺、尿素或氮甲基酸酯等) ，或低碳链腈( 如乙腈、 丙腈或丁腈等) 缩和，反应温度为b 3 0 c ，缩和产物再与烷基苯反应制得n 乙酰苯甘氨酸。经提纯后的n 一乙酰苯甘氨酸中加入氨反应得到n 一乙酰基苯甘 氨酸铵盐，取上述铵盐加入d 一苯甘氨酸铵盐( 晶种) ，溶于水和乙醇的混合溶 液中，冷却析出d 一苯甘氨酸铵盐，过滤得到的滤液中加入d l 一苯甘氨酸铵盐加 热溶解，冷却后得晶体l 一苯甘氨酸铵盐，将其加入到氢氧化钠溶液中加热溶解， 第二章文献综述 冷却后析出d l 一苯甘氨酸铵盐。过滤得到的固体d 一苯甘氨酸铵盐中加入盐酸酸 化，加热回流后用氢氧化钠溶液调p h 至5 ，得到d 一苯甘氨酸，在外消旋过饱和 液中最终得到的d 一苯甘氨酸的总收率可达5 5 。 反应方程式如下： c h o c o o h + c 患h c o h 2 0 n h ：+ o + 32 + 0i h o 乇淼器- - c h 屺m c 。o h 该工艺的特点是避免使用毒性大的物质氰化钠给环境带来的危害，但此工艺 对原料乙醛酸的质量要求较高，目前国内乙醛酸尚未能达到要求，因此此工艺工 业化条件正进一步完善和改进。 3 、不对称合成法 1 2 - 1 3 】 本方法利用合成中间产物手性嗯唑啉衍生物具有不对称诱导作用，合成具有 光学活性的苯甘氨酸。反应式如下： n h ， j g h ，c h c 2 h 5 o h n a h c h 3 0 n 0 2 二甲苯 一h 、， n o ， 1 1 0 一盛1 0 0 h 苯乙酸和i o ( _ ) 一2 _ 氨基丁醇作用生成手性嚼唑啉衍生物( i ) ，利用n 一碳上 氢原子的活泼性，( i ) 与硝酸甲酯作用生成硝基啄唑啉衍生物( i i ) ，由于手性嘿 唑啉的不对称诱导作用，这步反应是立体选择性反应，化合物( i i ) 经还原、水 一 黧lcln 0 警 h o i ， o 1 n c 一 众 t 0 9 硕士学位论文 解生成具有光学活性的苯甘氨酸。 反应的立体选择性发生在由化合物i 硝化生成化合物i i 的过程中，但是反应 的立体选择性并不理想。这种生产工艺因原料在国内不易解决，投资大，设备多， 合成难度大，因此这种合成路线在国内没有进展。 4 、酶催化立体选择合成法 酶是由生物细胞产生的，具有催化活性的特殊蛋白质。它与一般化学催化剂 的区别在于酶催化效率高，在常温、常压及中性p h 条件下，比一般催化剂的效 率高l o7 1 0 3 倍：其次，它对特定的化学反应具有高度的选择性( 专性) ，一 种酶只能对一定化学反应起催化作用。正是这种专一性使酶催化剂对手性化合物 的合成具有立体选择性。酶催化立体选择合成法f 1 4 d 6 采用苯甲醛和氰化钠为主要 原料，在酶催化剂l 一专一性氨基肽酶的作用下生成左旋苯甘氨酸。 l - 专 o 此方法利用酶的立体选择性直接合成左旋苯甘氨酸，避免了使用樟脑磺酸等 拆分剂，简化了合成工艺，但反应中同样需要使用剧毒物质氰化氢，对生产环境 危害很大。 5 、生物酶法 生物酶法【1 7 - 1 9 1 1 合成苯甘氨酸以苯和尿囊酸甲酯为原料首先生成d l - 一苯海因， 之后采用生物酶将苯海因生物转化为n 一氨基甲酰一d 苯甘氨酸，后者溶于硫酸、 第二章文献综述 十二烷基磺酸钠和正戊醇的混合液中，再与亚硝酸钠反应生成苯甘氨酸。 f 1 ) d l 一苯海因的合成 将一定量的苯、尿囊酸甲酯和6 m o l l h 2 s 0 4 混合，1 0 0 。c 下搅拌3 小时，减 压浓缩，加入乙醇，过滤，重结晶得到d l 一苯海因。 ( 2 ) n 一氨基甲酰_ 工卜苯甘氨酸的合成 将培养好的菌种加入到磷酸盐缓冲液中配制成菌悬浮液，加入d l 一苯海因， 于3 7 。c 下振荡反应2 4 h ，得到n 一氨基甲酰_ i 卜苯甘氨酸。 ( 3 ) d _ 苯甘氨酸的合成 将上述制备的n _ _ 氨基甲酰_ 【卜苯甘氨酸溶于1 0 8 m o l l h 2 s 0 4 中，在冰浴下 搅拌，滴加n a n 0 2 于上述混合液中继续反应，反应完毕调p h 至7 ，d 苯甘氨酸 析出。 反应式如下： 一c h o 尿囊酸甲酯 h 2 s 0 4 菌种n a ，o h 一 p h = 8 一c c 0 0 hn a n 0 ， 矿 0 0 一c h c o o h n h ， 此法制备工艺简单，能源消耗低，“三废”污染少，但产品收率低。李隽等 人【2 0 】利用荧光假单胞菌9 8 0 6 作为酶源，将d l _ 苯海因生物转化为氨基甲酰 _ 【卜苯甘氨酸，再与亚硝酸钠反应生成d 苯甘氨酸，收率为4 7 5 。这种工艺的 培养基的制备、菌种的培养和筛选等环节技术还不够成熟，因此这种合成路线虽 有很好的前景，但现阶段国内工业化大规模生产很少采用此法。 6 、氯仿法 氯仿法是以苯甲醛和氯仿为主要原料来生产苯甘氨酸。根据其反应中所采用 如 姗 硕士学位论文 的主要反应原料不同分为：固体氢氧化钾法和尿素法等。 ( 1 ) 固体氢氧化钾法口1 埘】 固体氢氧化钾法采用苯甲醛与氯仿和氢氧化钾反应，生成苯基一三氯甲基 甲醇，之后苯基一三氯甲基一甲醇再继续和固体氢氧化钾、液氨和氨基钾反应后 水解生成苯甘氨酸。 反应式如下： - - c h o + c h c l 3 + k 。一0 一芦3 詈 0 一c h 0 - - - c c l 2 瑚- n h 2 令一c h _ n h 2 c o c l h 2 0o 一，c h - c 0 0 h 此法虽然避免了使用剧毒原料氰化钠，但产品的收率不高，并且氢氧化钾价 格较贵，其生产成本较高。 ( 2 ) 尿素法 为了避免氰化钠法对环境的污染，周淑晶口5 1 、范富龙等【2 6 】对合成路线进行 改进，它是以苯甲醛为主要原料，采用尿素代替氰化钠，使用四丁基溴化铵作为 催化剂，先环化合成苯乙酰脲，再将苯乙酰脲在氢氧化钡存在的条件下进行水解， 最后用盐酸酸化制成苯甘氨酸，此方法反应步骤多，其收率较低，而且所使用的 氢氧化钡价格较贵，其生产成本较高。 反应式如下： 飞r h o 十ch c l ，j 型l 9 、少 n - b u 4 n + b r 一 1 、_ i 孓等 【、，h n _ | n h 宣矿 o 年h c o o h h 2 n c o n h 2 6 h n a o h c h c o o h n h ， 7 、相转移催化法 1 9 6 5 年w i l k i n s r e e v ea n dl e o n a r dw f i n e 【2 7 】以醛、氯仿、碱反应制得a _ 氨基 第二章文献综述 酸。r e e v e 等人分两步合成苯甘氢酸 的制备是关键，r e e v e 等使用苯甲醛 相转移催化剂) ，总收率为4 7 。 三氯甲基苄醇作为中间体被分离出来，它 氯仿和固体粉末氢氧化钾反应( 没有使用 o - + c h c l s 盟旦0 一等，靠 p 髫吼 坚 9 意咖1 一9 意咖h 1 9 7 8 年d a r i o l a n d i n i 、f e r n a d o m o n t a n a r i c 2 8 1 等首次提出了在两相中以相转移 催化剂产生二氯卡宾与醛反应生成苯甘氨酸及其衍生物。l a n d i n i 等以三乙基苄 基氯化铵为相转移催化剂，以二氯甲烷和水为两相溶剂合成苯甘氨酸及其衍生 物，他们还研究了不同类型的相转移催化剂对反应的影响，从他们的工作中可以 看出此类催化剂最大的好处在于避免了强碱与醛同处一相，造成副反应的增加， 在两相中，二氯卡宾在水相中生成，进入有机相与醛反应，可使反应更加专一、 稳定，同时水做溶剂，摈弃了无水有机溶剂的要求，使反应更加温和，并且这种 方法合成的苯甘氨酸完全避免了氰化物的毒害和污染。 2 2 3 对氯苯甘氨酸的合成方法 合成对氯苯甘氨酸的方法国内外报道有很多种，其合成方法主要有生物法 2 9 - 3 0 】和化学法两类。 1 、生物法 生物法可以直接合成具有光学活性的对氯苯甘氨酸，王素青等人 竭以芳基取 代的苯乙酸为主要原料，在r - 十卜2 一氨基丁醇的作用下生成手性噫唑啉衍生物， 由于手性嗯唑啉衍生物的不对称诱导作用，生成具有光学活性的对氯苯甘氨酸， 对氯苯甘氨酸的总收率在2 0 左右，光学产率在1 0 左右。 硕士学位论文 n h ， h 。 +c h ，一c h c 2 h 5 o h 塑 c h 3 0 n 0 2 c 水台肼h + h 2 0 二甲苯 c h c 0 0 h n h ， 反应最终得到了具有光学活性的对氯苯甘氨酸，反应的立体选择发生在由 化合物( i ) 硝化生成化合物( i i ) 的过程中但是，反应的立体选择性并不理 想，产物的对映体过量百分率( x ) 仅为5 6 1 0 5 其原因是：h 0 2 一 氨基丁醇只有一个手性碳原子，生成嗯唑啉衍生物( i ) 以后，手性中心距反应 中心较远，不对称诱导作用较弱。此外，化合物( i ) 的分子刚性较差，嗯唑啉 环可沿c c 键旋转，引起消旋化作用，降低了反应的选择性。 2 、化学法 由于生物法合成的对氯苯甘氨酸收率较低，对氯苯甘酸的合成方法多采用化 学方法。由化学法合成的对氯苯甘氨酸一般是外消旋体，化学合成方法是以对氯 苯甲醛、氰化钠和碳酸氢铵为原料，通过b u c h c r e r - b e r g s 6 】反应先制得对氯苯海 因，然后进行碱性水解，制得对氯苯甘氨酸。 c 。9 皑0 + 一一鼢 c c h n h - b 旷n n a 0 h f h c o o n a 幽 c l 。h ， 具体有两条工艺路线，路线一： 一p 露二c 。 一c p 一茹0 0 n a - c p 一羞0 0 h _ p o l o 1 n 一 殴 h 。 1 叫 了 f n 是如 第二章文献综述 将对氯苯甲醛、氰化钠、碳酸氢铵加入到四氢呋喃水溶液室温搅拌1 6 小时， 然后用甲苯进行萃取，合并有机相，加入适量的碱和脱水剂，然后室温搅拌1 7 8 小时，处理得到对氯苯甘氨酸。 c 胪胛呸罐洲专扩葱咖h 路线二： 将对氯苯甲醛加入到氰化钠，碳酸氢铵的水溶液中，在7 5 8 0 。c 保温3 小时， 然后加入适量的碱，在高压釜内升温3 小时，冷却至室温，处理得到对氯苯甘氨 酸。 介c h o + n 1 4 4 h c 0 3 c r 矿 c h c o o h n h ， o 这两种方法均以对氯苯甲醛、氰化钠等物质为原料，方法一中反应时间较 长，先将对氯苯甲醛反应生成氨基对氯苯乙腈，然后再水解生成对氯苯甘氨 酸。方法二反应先生成对氯苯海因，然后在高压釜内碱性水解生成对氯苯甘氨 酸。 浙江工业大学【3 3 】选用以对氯苯甲醛，氰化钠和碳酸氢铵为原料，通过 b u c h e r e r - b e r g s 反应制得对氯苯海因，然后再进行碱性水解的方法合成对氯苯甘 氨酸，产品收率5 6 3 ，纯度9 8 1 。 e d w a