（应用化学专业论文）用铜催化的CN偶联反应合成含唑类查尔酮的研究.pdf

用铜催化的c 。n 偶联反应合成含唑类查尔酮的研究 摘要 铜催化的u l l m a n n 交叉偶联反应是构建c n 键的重要工具之。 本文通过使用改进的u l l m a n n 交叉偶联反应，合成了一类含( 取代) 咪唑基的查尔酮衍生物，并研究它们的生物活性。 本文第一部分在半胱氨酸c u i 及二茂铁亚胺c u i 催化下，实现了 咪唑及取代眯唑与对溴苯乙酮的c n 偶联。结果表明：以半胱氨酸或 二茂铁亚胺为配体，碘化亚铜催化的碳氮键偶联反应的最佳条件是：咪 唑( 1 5e q ) 、对溴苯乙酮( 1e q ) 、碳酸钾( 2e q ) 、半胱氨酸( 0 0 5e q ) 及碘 化亚铜( 0 0 5e q ) 、温度1 3 0 1 5 0 。c 、二甲亚砜为溶剂( 4 4e q ) 。与传统 u l l m a n n 方法相比，本方法具有以下优点：降低了传统u l l m a n n 偶联反 应的温度；采用廉价的碘化死铜作为催化剂，降低了成本；使用了半 胱氨酸作配体，避免膦配体对环境的污染。 本文第二部分通过克莱森史密特缩合反应，合成了二十七个未见 报道的含唑杂环的查尔酮化合物，用核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、 质谱和红外光谱对其进行了表征。 含唑类杂环的查尔酮化合物的生物活性测试工作正在进行中。 关键词：u l l m a n n 交叉偶联，查尔酮，生物活性 。1 。r 。_ 。_ _ _ 。_ _ _ - _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - ， _ _ _ _ _ - - _ - _ _ _ _ _ - - _ _ _ - _ _ _ - - - - 二 浙江t 业人学硕l j 毕业论史 t h es y n t h e s i so fc h a l c o n e sc o n t a i n i n g a z o l eb yc o p p e r - - s a l tc a t a l y z e dc - nb o n d c o u p l i n gr e a c t i o n a b s t r a c t t h ec o p p e r - s a l tc a t a l y z e du l l m a n nc r o s s c o u p l i n gi sa p o w e r f u lt o o lf o rt h e f o r m a t i o no f c - nb o n d i nt h i st h e s i s ，c h a l c o n e sc o n t a i n i n gs u b s t i t u t e di m i d a z o l ew e r e s y n t h e s i z e dv i ai m p r o v e du l l m a n nc r o s s - c o u p l i n g ，w i t ht h ee x p e c t a t i o no f t h e i rb i o l o g y a c t i v i t y i nt h ef i r s ts e c t i o n ，u l l m a n nc r o s s c o u p l i n g ，i nw h i c hi m i d a z o l ea n ds u b s t i t u t e d i m i d a z o l ew e r ec o u p l e dw i t h p - b r o m o a c e t o p h e n o n e ，w a sc a r r i e do u tc a t a l y z e dw i t h c y s t e i n e c u io rf c r r o c e n y l i m i n e c u i t h ed e v e l o p e do p t i m u mc o n d i t i o ni nt h ec a t a l y s t s y s t e mw a sa z o l e ( 1 5e q ) p - b r o m o a c e t o p h e n o n e ( 1e q ) ，k 2 c o s ( 2e q ) ，c y s t e i n e c u i ( 0 0 5e q ) ，t e m p e r a t u r e ( 1 3 0 1 5 06 c ) a n dd m s o ( 4 4e q ) c o m p a r e dw i t ht h ec l a s s i c a l u l l m a n nc o u p l i n g ，t h ea d v a n t a g eo f o u r c a t a l y s ts y s t e mi st h a tm o r el o w e rr e a c t i o n t e m p e r a t u r ew a sa c h i e v e da n dl e s sc o s tw a sn e e d e dv i a t h eu s eo f c u i m o r e o v e r , c y s t e i n ew a se m p l o y e di n s t e a do f p h o s p h i n el i g a n d st h a th a dab a de f f e c to n e n v i r o n m e n t i nt h es e c o n ds e c t i o n ，c l a i s e n s c h m i tc o n d e n s a t i o nr e a c t i o nw a sc a r r i e do u tt o s y n t h e s i z eak i n do f u n k n o w nc h a l c o n e s ，w h i c hw e r et h e nc h a r a c t e r i z e db y1 3 c n m r ， 1 h n m r ，i r ，a n dm s ，a n dt h et o t a ln u m b e ro f t h ec h a l c o n e ss y n t h e s i z e di st w e n t y s e v e n b i o l o g ya c t i v i t yo f c h a l c o n e sc o n t a i n i n ga z o l ea r eu n d e re x a m i n a t i o n k e yw o r d s ：u l l m a n nc r o s s c o u p l i n g ，c h a l c o n e ，b i o l o g ya c t i v i t i e s 1 1 浙江工业大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行 研究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文 不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江 工业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的 法律责任。 作者签名：日期：年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文 被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存 和汇编本学位论文。 本学位论文属于 l 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密口。 。 ( 请在以上相应方框内打“4 ”) 作者签名： 导师签名： 日期：年月 日 日期：年月 日 浙江丁业人学顺i j 毕业论文 第一章碳一氮偶联反应的概述 自从u l l m a r m 反应的发现至今已经有一百多年的历史了，1 9 0 1 年u l l m a n n 反 应第一次报道，但仅限于联芳烃的合成中【“，1 9 0 3 年，u l l m a n n 报道了碳一氮交叉 偶联反应【2 1 。之后，人们发现u l l m a n n 反应可以广泛地应用于碳一氮，碳氧，碳一 硫的交叉偶联之中。过渡族金属催化的c - n 偶联反应广泛地应用于医药化学和实 验室的研究，而各种芳基化试剂的兴起，使得c - n 键的生成备受瞩目。u l l m a n n 反应为c n 键的形成提供了一个直接且廉价的方法，直接形成c n 键通常有两种 方法：( 1 ) 卤代芳烃的亲核取代反应；( 2 ) u l l m a r m 型偶联反应。前者要求卤代芳烃 上连有强的吸电子基团，而且需要强极性溶剂和较高的温度( 一般大于1 5 0o c ) ，这 在定程度上限制了它的发展。相比之下，u l l m a n n 型偶联反应则有着更广阔的发 展潜力1 3 1 。 1 1 以芳基硼酸作为芳基化试剂的c - n 偶联 苯硼酸是一种良好的芳基化试剂，它能使偶联反应在温和的条件下完成。众 所周知，s u z u k i 偶联反应就是应用苯硼酸与卤代烃在p d 催化下，实现了c c 的形 成。然而，对于c - n 键的形成，硼酸的使用始于c h a n ，主要报道文献来源于杜邦 公司的p a t r i c ky s l a m 和d o m i n i cm t c h a n 以及斯坦福大学的c o l l m a n 。 1 9 9 8 年，c h a n t 4 1 首次使用苯硼酸作为芳基化试剂，完成了碳氮父必偶联。他建 立的这个反应体系是：( 1 ) 含n - h 的底物，( 2 ) 芳基硼酸。( 3 ) 无水醋酸铜作催化剂， ( 4 ) 二氯甲烷作溶剂，( 5 ) - - l 胺或者吡啶作为碱。在这样一个体系中，室温下搅拌 2 4 7 2 小时。实验表明：芳基硼酸上取代基的位置和碱的选择对反应收率有直接影 响。 酽 f “ 8 叫。h j 2 ，c u 2 c h 2 c 1 2 ，r t e t 3 no rp y r i d i n e 图1 - 1 r 同年，基于c h a n 的反应体系，c u n d y l 5 i 在探索取代基类型与反应活性之间的 规律时，发现使用对甲苯硼酸作为芳基化试剂的反应收率一般比较高，这一点在 浙江工业人学颂小毕业论文 c h a n 的文章中也有报道；再有，反应中，邻位取代硼酸较之对位的，反应收率要 低。不久，l a i n 6 】对上述反应体系进行了拓展，合成了一系列含氮杂环与芳基硼酸 的偶联产物，比如咪唑与芳基硼酸( 如图1 2 ) 。 w ：1 肌, 5e 唰qc u 删( o m a c ) z c h 2 c 1 2 tr t , a i r 2d a y s一 o r = c f 3 7 1 c h 3 7 2 c h 3 0 6 2 图1 - 2 实验结果表明：咪唑、吡唑、苯并咪唑、苯并毗唑在这个反应体系中有较好 的收率( 6 7 一8 8 ) ，而活性稍差的杂环如三氮唑、四氮唑，反应收率很低，并同时 出现大量酚和醚副产物。作者给出的解释是：当碳氮偶联减慢时，竞争性反应在 醋酸铜的催化下形成了酚，进而产生了醚。同时作者还发现：对甲苯硼酸与苯并 吡唑反应，产生了l 位取代和2 位取代两种产物，比例为9 ：2 。 图1 _ 3 1 9 9 9 ，c o m b s f 7 1 将含氮底物固载到苯乙烯聚乙二醇树脂上，然后在醋酸铜的 催化下，1 ：1 的毗啶和- 甲基吡咯烷酮( n m p ) 作为溶剂和碱，反应收率达到5 0 6 0 。2 0 0 0 年，c o l l m a n l 8 在室温下以较好的收率实现了芳基硼酸与咪唑的偶联。他 设计了一个新的反应体系如图： 凡 r 氏广 【c u ( o h t m e d a 2 c 1 2 b ( o h ) 2c h 2 c 1 2 , r t , o v e r n i g h t ，咖川r r 图1 - 4 c o l l m a n 使用了二胺。铜赫的配合物作为催化剂，在有氧环境下，室温得到偶 联产物。本催化体系成功的取代了c h a n 和l a m 反应体系中的铜盐与三乙胺。作 者认为氧气在催化剂循环再生过程中起着非常重要的作用，关于这一点也曾有文 献报道州。 4 即 。蔼 卜 r 浙江 业人学颇l 毕业论文 同年，c o l l o t i m l 在一锅中，实现了c n 和c c 两个偶联反应，且两个偶联能 选择性地单独完成。分别完成的过程见原文，下面是一锅中实现两个偶联的反应 过程：首先，3 - 碘吲哚与1 份的芳基硼酸溶于d m e 中，使用p d ( p p h 3 ) 4 ，c u ( o a c ) 2 为混合催化剞，在完全反应后选择性地得到c n 偶联产物；然后再加入另一份硼 酸，完成c c 偶联得到最终产物。 h p d ( p p h r 【3 ，) z 4 , n c u ( o a c ) 2 图1 - 5 2 0 0 1 年，c o l l m a n 对自己以前的方法进一步改进。首次提出了水溶液中眯唑 的n 芳基化反应。与先前反应系统唯一不同的是：用水管代了c h 2 c 1 2 作为溶剂， 嗣时作者还考察了相转移催化剂和p h 值对偶联反应的影响。实验结果表明：p t c 的加入使收率稍微有所降低，作者认为相转移催化剂的使用在加快正反应的同时 增加了副反应的进行：另外，p h = 7 的中性溶液中反应收率最高。 冗 r 绀b f c u ( o h ) t m e d a 】2 c 1 2 o h ) 21 1 旦：垡：! ! ! ! 堕坐， r 弋，o r a i r o z o r a i r r 1 i l 未， 。 、nr 2 图1 - 6 在这个反应的过程中，作者认为可能的副反应如下： p o s s i b l es i d er e a c t i o n s ： 1 1 ) a r - b ( o h ) 2 型坠翌! ! - a t - o h + b ( o h ) 3 ( 2 ) a r - b ( o h ) 2 + h 2 0 + a r - h + b ( o h ) 3 b u c h w a t d i 他j 轻) + 日8 人的反鹿体系2 0 0 1 r 报道了芳基硼酸与胺类的偶联。他 的反应体系是：胺( 含取代基的苯胺、含双键的脂肪胺、普通脂肪胺) ，芳基硼酸， 醋酸铜，2 ，6 二甲基毗啶，肉豆蔻酸，空气。其中肉豆蔻酸作为添加剂，作者认 为肉豆蔻酸的加入能增加催化剂溶解，从而提高了反应速率。b u c h w a l d 的另一个 如nz、札 双 筹 zz一机 旺 q r p 浙n f 业人学硕l 毕业论文 发现是：使用大量的溶剂能促使反应完全转化。( 比如原先用两毫升，若增加到l o o 毫升能使其完全转化) 2 0 0 1 年，c o l l m a n t 1 对其反应体系第二次进行了改进。他设计合成了一系列的 含氮配体与铜的络合物，并将其应用于偶联反应中。对反应收率的考察表明： c u ( o h ) t m e d a 】2 c 1 2 作为催化剂给出的收率最高( 7 7 ) ，与此同时， , a m i 4 1 也发 现 c u ( o h ) t m e d a 】2 c 1 2 和有氧体系对反应是有利的。 2 0 0 3 年，b a t e y j5 1 鉴于b u c h w a l d 方法对脂肪胺的收率较低，报道了一种更有 效的方法，该方法以较高的收率得到脂肪链状胺与芳基硼酸的偶联产物。区别于 b u c h w a l d 方法的是，不使用碱和添加剂，另外使用的铜赫是含水的c o a c h 。次 年，x i e i m 】首次使用质子性溶剂完成了芳基硼酸与咪唑的偶联，作者的催化体系 只包括简单铜赫和空气，没有外加配体和碱。 ：= s i m p l ec o p p e rs a l t = 弋 呲( o h ) z + n v 妇弋丽丽i 一p h 一“k 图1 7 在这个体系里，使用非质子溶剂时( 如c h 2 c 1 2 ，c 1 c h 2 c h 2 c 1 等) ，没有目标产 物生成；甲醇作溶剂，回流3 小时，几乎得到定量的收率；而由于纯水作溶剂时 的溶解性较差，收率较低；当使用混合的极性溶剂如水与甲醇l ：l 时，得到与纯 甲醇作溶剂时相当的收率。 2 0 0 4 年，s h i g e r us o d a i ”1 报道了一个新型的催化体系：c u ( o a c ) 2 h 2 0 ( 1 0 m 0 1 ，干燥吡啶( 2 e q u i v s ) ，d m f 为溶剂，另外加入溶剂量2 的水。作者认为， 水的加入能使反应速率至少增加两倍。 n 弋， 图l - 8 正是由于以硼酸作为芳基化试剂的反应条件温和，其在一些具有生物活性化 合物及其前体的合成中得到广泛应用。1 9 9 9 年，m e d e r s k i1 1 8 c h a na n dl a m 的催 化体系应用于n 芳基毗啶2 酮的合成，这类化合物具有诸多生物活性i 】”。后来 l 锄【2 0 1 又将芳基硼酸应用于手性氨基酸酯的交叉偶联。反应条件如图1 - 9 所示。反 应体系非常温和：室温，三乙胺以及无需惰性气体保护。在本体系中，产物不会 发生消旋化，而且得到的e ，e 值相当高( 大多数在9 9 以上) 。 6 帅盟 ；盥吣型州 一 nnh 浙江t 业人学顾j 毕业论文 弋 b ( o h ) zc u ( o a c 2 n h zt e a j m s i c h 2 c 1 2 r t 图1 - 9 1 2 以卤代芳香烃作为芳基化试剂的c n 偶联 卤代芳烃作为芳基化试剂的c n 偶联是普遍采用的一种方法，起源也要远远 早于其它方法，传统的u l l m a n n 偶联就是采用的卤代芳烃。这罩的“卤代”通常 指的是氯代、澳代和碘代，这三种试剂的一般反应活性为：氯代 溴代 碘代， 其中，溴代和碘代芳烃的报道最多。传统的卤代芳烃作为芳基化试剂的反应往往 需要较高的温度，不过随着大量新型配体的出现，这类反应在温和条件下的实现 成为可能。关于更多以卤代芳香烃作为芳基化试剂的报道见于很多综述1 2 1 2 2 i 。 1 2 1 以铜作为催化剂 1 2 1 1b u c h w a l d 发展的铜盐，配体催化剂进展 1 9 9 9 年，b u c h w a l d l 2 3 1 使用1 ，1 0 菲咯啉为配体，实现了铜催化下咪唑与卤代芳 烃的偶联。他采用的反应体系是( c u o t ) 2 b e n z e n e 作为铜源，c s 2 c 0 3 作为碱，二 甲苯作溶剂，于1 1 0 。1 2 5o c 反应2 4 4 8 小时，以较高的收率得到产物。d b a 的加入 对反应起着至关重要的作用，比如，5 一溴间二甲苯与咪唑的反应，d b a 的加入使反 应的收率从5 上升到6 7 。 a r x + h 气n 竺! 三! 竺! 肛n 、- ，n 划p h e n ，d b a ，c s 2 c 0 3 o r x y l e n e s r 图1 1 0 曾经有文献报道配体的加入在很大程度上会抑制铜催化偶联反应阻2 引。而 b u c h w a l d 发现1 ，1 0 菲咯啉作为配体，使5 溴一问二甲苯与咪唑的反应收率从原来 的1 0 增加到9 9 。作者推测了产生这种现象的原因：( 1 ) 1 ，1 0 一菲咯啉增加了铜 配合物的溶解性能：( 2 ) 1 ，1 0 菲咯啉能抑制催化剂的分解；( 3 ) 对于一个铜离子中 。 洲审 r o 一 塑坚三些叁兰堡主兰些丝塞 心而言，咪唑氮原子可能会有络合物的形成，这样的络合物不具有催化活性，而 l ，1 0 一菲咯啉的加入，阻止了该过程的发生。2 0 0 1 年，b u e h w a l d 2 6 | 建立了另一个催 化体系，实现了铜催化的碳氮偶联反应。引入了外消旋的1 ，2 环己二胺作为一个 新型配体，稳定的c u i 作为铜源，k s p 0 4 ，k 2 c 0 3 ，c s 2 c 0 3 作为碱，二嗯烷为溶剂。 a r = h r b ，r 2m e 图1 1 1 此体系有着较为广泛的适用性，作者在这个体系下完成了碘代芳烃、溴代芳 烃与酰胺、含n h 杂环的偶联。值得注意的是：在此体系下，作者对氯代芳烃的 偶联进行了初探。比如，对氯甲苯与苯甲酰胺的偶联， i o 。c t2 3 小时得到了9 3 的收率。 a r i ( 删) + h 0 r 唑竺竺竺驴r r 2 e qk 3 p 0 4 ，d i o x a n e ，2 3h ，110 * c。科 2 0 0 2 年，b u c h w a l d 鉴于f e n g r u il a n g t z 7 1 的方法，报道了含氧配体在铜催化碳 氮偶联中的应用。他【2 8 j 建立的反应体系是：碘代芳烃，苯胺，c u i 为铜源，二醇作 为配体，k 3 p o a 作为碱，异丙醇为溶剂，于8 0 c 下反应。对各种二醇配体实验表 明：乙二醇效果很好，而其它二醇不太理想。作者将优化条件应用于各类反应底 物( 取代的碘代芳烃和取代的苯胺) ，实验给出的收率都比较高，大部分在8 0 以 上，有些还达到了9 0 。一 对溴代芳烃的偶联研究表明：不论是双氧配体还是单氧配体，对于此反应均有 加速作用；具有空问位阻的酚类作为配体( 2 ，5 - 二甲基苯酚) ，环己胺为溶剂，偶 联产物收率高达9 0 ，作者没有进一步给出机理。 g - + n i l ：b n 1 0t 0 0 1 c u l d i o i 2 e qk s p 0 4 ，i s o p r o p a n o 图1 一1 3 。d 州脚 2 0 0 2 年，b u c h w a l d l 2 9 1 设计了系列二胺配体，把他们应用于铜催化的碳氮偶 浙江工业人学颂i 毕业论史 联反应。他的反应体系如图所示： a r x +h n x = i ，b r ，c l k r0 2 1 0m 0 1 c u i 5 2 0 t 0 0 1 d i a m i n el i g a n d r k 3 p 0 4 ，o rk 2 c 0 3 图1 1 4 卜r a t - - n r o 实验发现下面两个配体的效果较为理想，并且适用面广。 n h m e n h m e 图l 1 5 在初期的研究中，对反应条件进行了摸索。作者认为含氮原子的单齿配体( 比 如环己胺) 对反应没有正面影响( 收率1 2 - 1 5 ) ，但是如果用环己胺作溶剂，得到 9 8 的收率。对于铜源的选择研究表明：c u i 在大多数情况下给出较好的反应收率。 而碱的选择上，对于碘代芳烃，k 3 p 0 4 是较为理想的；对于溴代芳烃，k 3 p 0 4 给出 的收率较低，用k 3 c 0 3 则收率较高。作者同样对氯代芳烃的碳氮偶联进行了研究， 对氯甲苯与酰胺的反应收率较高( 9 5 ) ，这罩使用的碱是碳酸钾。应用上述两个 配体及反应条件，作者1 3 0 于2 0 0 2 年，实现了吲哚与取代的碘代和溴代芳烃的偶联。 2 0 0 4 年，b u c h w a l d f 3 l 】利用二胺配体完成了碘代芳烃或溴代芳烃与含氮杂环化 合物的偶联反应，比如吡咯，吡唑、咪哗、苯并毗哗、三氮畔。以c u l 为铜源得 到较高的收率，本体系对基团的相容性较好，含氮杂环或卤代芳烃上带有甲酰基、 羰基、氨基等活泼基团时，反应依然给出很好的收率。次年，b u c h w a l d l 3 2 ：1 对二胺 为配体的铜催化c - n 偶联反应动力学进行了研究，详细阐明了二胺作为配体在反 应中所起的重要作用。2 0 0 6 年，b u c h w a l d i ”i 利用二胺、c u i 这个催化体系实现了 含氟卤代芳烃的反应： 。 n h 2 0 0 0 年，s o r e n s o n l 7 ”通过芳基铋试剂合成了二芳基胺，实现了一种选择性的 碳氮偶联。反应体系为：c h 2 c 1 2 为溶剂，醋酸铜为催化剂，t e a 为碱。反应底物 特点为：苯胺的制位有一个单取代的酰胺基，在偶联过程中，酰胺基团上的氢原 子并未被取代掉。 i 3 4 芳基铅试剂 、o 9 6 图1 4 0 1 9 9 5 年，l o p e z 7 2 垤用对甲苯铅盐作为芳基化试剂实现了与哗类的碳氮偶联 反应。该反应使用二氯甲烷和d m f 的混合溶剂，在醋酸铜作为催化下室温完成， 一般都能得到很好的收率，其中一个典型的反应如图l 。4 1 ；( y i e l d ：8 8 ) 2 - p h e n y l b e n z i m i d a z o l e c u ( o a c h 图1 4 l q 卜 2 0 0 0 年，k o n o p e l s k i 7 3 给出了第一个底物包含氨基酸基团的碳氮偶联反应。 味哗的4 位含有一个氨基酸，它与芳基醋酸铅j ；：反应，在醋酸铜催化下生成了一 系列新颖的氨基酸类衍生物。 1 9 m6 帅 浙江工业人学顾l 毕业论文 a r ，= r s = h r 2 = o m e6 8 b r = r 2 = h ：r 3 = o m e4 8 c r l = r z = h ：r 2 = o a l y 1 4 9 1 3 5 超价碘盐试剂 图l 一4 2 2 0 0 0 年，k a n g l 7 4 1 利用超价碘盐，实现了温和条件下的碳氮偶联反应。该反应 在c u l 的催化下室温完成，与取代苯胺的反应收率达到6 5 8 3 ，比较而言，与酰 胺类含n h 化合物的反应收率较低。更早的应用碘盐的偶联例子见于1 9 5 3 年和 1 9 8 0 年b e r i n g e r l 7 5 1 和s c h e r r e r 7 6 的文章。 1 3 6 三氟甲磺酸芳基酯试剂 图1 4 3 1 9 9 7 年，h a r t w i 9 1 7 7 1 使用三氟甲磺酸酯作为芳基化试剂，在d p p f 和p d ( d b a )