（应用化学专业论文）SalenColtⅢgt催化剂的制备及其动力学拆分的研究与应用.pdf

浙江理工大学硕士学位论文 摘要 s a l e n - 金属络合物作为催化剂其价值逐渐被人们揭示，特别是最近十几年来无论是在不 对称的催化中，还是在天然产物的合成中都有了迅速的发展和广泛的研究在众多的s a l e n 金属络合物中，s a l e n c o m 催化剂直到最近几年才成为研究的热门因其制备简单，催化活性 高，而广受人们的青睐 本论文研究了手性s a l e n 。c o 1 催化剂的制备，并用该催化剂动力学拆分末端的环氧化 合物：以水作亲核试剂，动力学拆分外消旋的环氧氯丙烷，以拆分得到的( s ) 环氧氯丙烷和 ( r ) 一3 氯1 ，2 丙二醇为原料，合成了手性化合物( s ) 和( r ) 一丙叉甘油醇、( s ) 和美索巴莫； 以邻苯二甲酰亚胺作亲核试剂，动力学拆分外消旋末端的环氧化合物。 本文首先以2 ，4 二叔丁基苯酚与六次甲基四胺反应得到3 ，5 二叔丁基水杨醛；用具有 光学活性的三( + ) 酒石酸拆分外消旋的l ，2 二氨基环己烷，得到俾，删一1 ，2 。二氨基环己烷的 酒石酸盐；在碱性条件下与3 ，5 二叔丁基水杨醛缩合得到配体；再和四水合乙酸钴络合， 生成俾，剧s a l o n c o “络合物；最后在乙酸存在的条件下，用空气氧化得到手性s a l e n c o 催 化剂。 本文以自制的手性s a l e n c o “1 催化剂水解动力学拆分外消旋的环氧氯丙烷，考察了反应 温度、反应时间及水用量对h k r 反应的影响，确定了最佳反应条件：反应温度为2 5 、反 应时间为4 0h 、水用量为外消旋环氧氯丙烷的0 5 5 倍摩尔、催化剂用量为外消旋环氧氯丙 烷的o 1 m 0 1 可以得到高光学纯度的( s ) 一环氧氯丙烷；反应时间为3 0 h 、水用量为外消旋 环氧氯丙烷的0 4 5 倍摩尔、催化剂用量为外消旋环氧氯丙烷的0 1 m 0 1 时可以得到高光 学纯度的( r ) 3 一氯1 ，2 丙二醇。 本文以自制的手性( s ) 一环氧氯丙烷为原料，通过水解、与丙酮缩合、取代、醇解得到 ( s ) 丙叉甘油醇，总收率为5 9 4 ；以自制的( r ) 3 氯一l ，2 丙二醇为原料代替( s ) 一环氧氯丙烷， 合成得到( r ) 一丙叉甘油醇，总收率为6 2 5 。( s ) 与限) 丙叉甘油醇是许多手性药物的关键中 间体，它的合成路线的改进对工业化生产有着实际的指导意义。 本文以自制的( s ) 环氧氯丙烷为原料，水解得到( s ) 3 氯1 ，2 一丙二醇，然后与愈创木酚 反应得到愈创甘油醚，再与二氯亚砜反应生成环状的亚硫酸酯，最后异丙胺开环得到高光 学纯度的( s ) 美索巴莫，总收率为5 2 ；以( r ) 3 氯1 ，2 丙二醇为原料合成得到高光学纯度的 ( r ) 美索巴莫，总收率为6 4 。 本文首次以邻苯二甲酰亚胺作亲核试剂，手性s a l e n c o “1 作催化剂，动力学拆分一系列 4 浙江理工大学硕士学位论文 外消旋末端的环氧化合物，考察了反应温度、邻苯二甲酰亚胺的用量以及催化剂对拆分反 应的影响，确定了最佳反应条件：反应温度为0 。c 、邻苯二甲酰亚胺用量为外消旋环氧化 合物的0 5 5 e q 、催化剂用量为外消旋环氧氯丙烷的0 0 2 5 倍e q 反应，可以得到一系列高光 学纯度末端的( s ) 一环氧化合物和中等光学纯度的n 一保护的胺醇。本方法经文献检索，目前 尚无文献报道。 上述所涉及的目标产物及中间体化合物的分析谱图( i r 、n m r 、m s 等) 均符合各物 质的结构特征。 关键词：手性s a l e n c o 催化剂，水解动力学拆分，倒( + ) 环氧氯丙烷，( r ) 一3 一氯一1 ，2 一n - - 醇，( r ) ，( s ) 丙叉甘油醇，( r ) ，( s ) 美索巴莫，邻苯二甲酰亚胺，手性环氧化合物 浙江理工大学硕士学位论文 a b s t r a c t c a t a l y s t so fs a l e n - m e t a lc o m p l e x e s ，i t sv a l u eg r a d u a l l yb e i n gr e v e a l e d ，e s p e c i a l l yi nt h el a s t 10y e a r s ，b o t ho fa s y m m e t r i cc a t a l y s i sa n ds y n t h e s i so fn a t u r a lp r o d u c t sh a v em a d er a p i d d e v e l o p m e n ta n de x t e n s i v er e s e a r c h a 1 lo ft h es a l e n - m e t a lc o m p l e x e s ，s a l e n c o mc a t a l y s t b e c o m eag r e a tr e s e a r c hu n t i lr e c e n t l y b e c a u s eo fp r e p a r a t i o ns i m p l e ，h i g hc a t a l y t i ca c t i v i t y , w h i c hw e r ew e l lr e c e i v e db yt h e p e o p l e 1 1 1 e c h i r a ls a l e n c o i e o m p l e x ew a ss y n t h e s i z e di nm yp a p e r h i g h l ye n a n t i o e n r i c h e d 例- ( + ) 一e p i c h l o r o h y d r i na n d 口秒一3 - c h l o r o 一1 ，2 - p r o p a n e d i o lw e r eo b t a i n e df r o mt h ek i n e t i c h y d r o l y s i sr e s o l u t i o no fr a c e m i ce p i c h l o r o h y d r i nb yc h i r a ls a l e n c o mc o m p l e x ，w h i c hw e r eu s e d a sc h i r a lr e a g e n tt os y n t h e s i z er - ，s f o r kg l y c e r i n o la n dr - ，s m e t h o c a r b a m o l ，a n dt h ef i r s t e x a m p l eo fe n a n t i o s e l e c t i v ek i n e t i cr e s o l u t i o n ( 1 o fr a c e m i ct e r m i n a le p o x i d e su s i n g p h t h a l i m i d ea st h en u c l e o p h i l ec a t a l y z e db ys a l e n ( c o ) ( o a c ) i sd e s c r i b e d t h ep r o c e s so ft h es y n t h e s i so fc h i r a ls a l e n c o c a t a l y z e ri sd e s c r i b e d s a l e n c o mc a t a l y z e r w a ss y n t h e s i z e df o r m ( r ，彤一s a l e n c o i nt h ea i r ，w h i c hw e r ep r e p a r a e df o r ml i g a n d sa n dc o b a l t a c e t a t et e t r a h y d r a t e s a l e nl i g a n dw a sg o ti nt h eb a s i cc o n d i t i o nb yc o n d e n s eo f 限彤一1 ，2 d i a m i n o c y c l o h e x a n em o n o 一( + ) - t a r t r a t e s a l ta n d 3 ，5 d i - t e r t - b u t y l s a l i c y l a l d e h t d e ， 3 ，5 - d i - t e r t b u t y l - s a l i c y l a l d e h t d ew a sa f f o r df o r mr e a c t i o no f2 , 4 一b i s ( t e r t - b u t y l ) 一p h e n o lw i t h h e x a m e t h y l e n et e t r a m i n e ，a n d 俾，彤- l ，2 一d i a m i n o c y c l o h e x a n em o n o 一( + ) - t a r t r a t es a l tw a sg o t f o r mt h er e s o l u t i o no fr a c e m i c1 , 2 - d i a m i n o c y c l o h e x a n eb y o p t i c a l l ya c t i v el 一( + ) 一t a r t a r i ca c i d t h er e a c t i o no f h y d r o l y s i sk i n e t i cr a c e m i ce p i c h l o r o h y d r i nw i t hs a l e n c o mw a sr e s e r c h e d i no r d e rt od e t e r m i n eb e t t e rr e a c t i o nc o n d i t i o n ，w em e a s u r e di m p a c to ft e m p e r a t u r e ，t i m ea n d d o s eo fw a t e ri nt h er e s o l u t i o nr e a c t i o n t h eb e t t e rr e a c t i o nc o n d i t i o na sf o l l o w ：t e m p e r a t u r e2 5 ，t i m e4 0 h ，d o s eo fw a t e r0 5 5 e q e q u a lt or a c e m i ce p i c h l o r o h y d r i n ，w ec o u l dg e th i g ho p t i c a l p u r i t y 例一( + ) 一e p i c h l o r o h y d r i n ，w h i l et e m p e r a t u r e2 5 c ，t i m e3 0 h ，d o s eo fw a t e r0 4 5 e q e q u a l s t or a c e m i ce p i c h l o r o h y d r i n ，w ec o u l d g e th i g ho p t i c a lp u r i t y 例一3 一c h l o r o 一1 ，2 一p r o p a n e d i 0 1 ( s ) 一e p i c h l o r o h y d r i n a sm a t e r i a lw a su s e dt oa f f o r d ( s ) 一f o r kg l y c e r i n o l b yh y d r o l y z e ， c o n d e n s e d ，d i s p l a c e ，a l c o h o l y s i s t h eo v e ry i e l di s5 9 4 ( r ) f o r kg l y c e r i n o lw a sp r e p a r e df o r m ( r ) 一3 一c h l o r o 一1 ，2 - p r o p a n e d i o l ，t h eo v e ry i e l di s6 2 5 ； ( s ) 一g u a i f e n e s i nw a ss y n t h s i s e df o r mr e a c t i o no f ( s ) - e p i c h l o r o h y d r i na n dg u a i a c o l ，a n d 6 浙江理工大学硕士学位论文 g u a i f e n e s i nw a st r e a t e dw i t ht h i o n y lc h l o r i d et oa f f o r d ( s ) 一4 一( 2 - m e t h o x y p h e n o x y ) m e t h y l 一1 ，3 ， 2 - d i o x a t h i o l a n e 2 一o n e ，f i n a l l y ( s ) 一4 一( 2 一m e t h o x y p h e n o x y ) m e t h y l 一1 ，3 ，2 - d i o x a t h i o l a n e 一2 o n e r e f l u x e ds m o o t h l yw i t hi s o p r o p y l a m i n et og i v eh i 曲h i 曲l ye n a n t i o e n r i c h e d ( s ) 一m e t h o c a r b a m o l ， t h eo v e r a l l y i e l dw a s5 2 ；h i 曲o p t i c a lp u r i t yo fa p - m e t h o c a r b a m o lw a sg o t f r o m - 3 - c h l o r o 一1 ，2 - p r o p a n e d i o l ，t h eo v e r a l ly i e l dw a s6 4 r e a c t i o nk i n e t i cr e s o l u t i o no m ) o fr a c e m i ct e r m i n a le p o x i d e su s i n gp h t h a l i m i d ea st h e n u c l e o p h i l ec a t a l y z e db ys a l e n ( c o ) ( o a c ) w a sr e s e a r c h e d ，w em e a r s u r e das e r i e so fi m p a c to f t e m p e r a t u r e ，d o s eo fp h t h a l i m i d ea n dd o s eo fc a t a l y s t ，a n dd e t e r m i n e dab e t t e rr e a c t i n g c o n d i t i o n ：t e m p e r a t u r e0 * c ，d o s eo f p h t h a l i m i d eo 5 5 e q a n dd o s eo fc a t a l y s t0 0 2 5 e q ，t h u sw e c o u l dg e tah i g ho p t i c a lp u r i t ye p o x i d ea n do b t a i n e dam o d e r a t eo p t i c a lp u r i t yn - p r o t e c t e da m i n o a l c o h 0 1 t h i sm e t h o dh a sb e e nn or e p o r t e d t h ec h e m i c a ls t r u c t u r eo ft h et a r g e tc o m p o u n d sw a sc o n f i r m e db yn m r , i r , m sa n ds oo n k e y w o r d ：e h i r a ls a l e n - c o c o m p l e x e ，h y d r o l y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o n , 御一e p i c h l o r o h y d r i n ，例一3 一c h l o r o - 1 ，2 - p r o p a n e d i o l ，( r ) - a n d ( s ) - m e t h o c a r b a m o l ， ( r ) 一a n d ( s ) - f o r kg l y c e r i n o l ，p h t h a l i m i d e ，c h r i a le p o x i d e 7 浙江理工大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论文，是本人在导师 的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注明和引用的内容外，本论文 不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。论文为本人亲自撰 写，我对所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 日翥笋茹辜警孚静日期：如9 艿年) 片寥日 浙江理工大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权浙江理工 大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印 或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 保密口，在 不保密口 学位论文作者签名： 日期：年月日 年解密后使用本版权书。 指导教师签名： 日期：y 谓年 浙江理工大学硕士学位论文 第一章前言 瑞典皇家科学院2 0 0 1 年1 0 月i o 日宣布，本年度诺贝尔化学奖授予三位科学家，他 们是美国孟山都公司的威廉s 诺尔斯( w i l l i 锄s k n o w l e s ) 、日本名古屋大学的野依良治 ( r y o j in o y o r i ) 和美国斯克里普斯研究所的巴里夏普雷斯( k b a r r ys h a r p l e s s ) ，以表彰 他们在不对称催化反应研究领域取得的突出贡献。这三位科学家的成就在于找到了有机合 成反应中的高效手性催化剂和立体选择性反应的方法，可以高效、方便地合成手性分子的 单一异构体。他们在发展不对称催化反应方法的同时也促进了化学工业和制药工业的进 展，以满足人们的健康需求。 1 1 手性的意义 手性是三维的基本属性如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体【1 】。我 们周围的世界是手性的，手性是生命的基础和本质，人们对手性化合物的研究及合成就是向 生命活动奥秘本身提出的挑战。许多天然有机物都是手性化合物，具有强烈的生理作用和 严格的手性识别能力，往往两个对映体有不同程度的活性，或具有完全不同甚至相反的生 理效应【2 l ( 如表i 所示) 。一个著名的例子是2 0 世纪6 0 年代欧洲的一些孕妇因服用镇静剂外 消旋体的t h l i d o m i d c 而造成数以千计的胎儿畸形，从而引起医学界的一场轩然大波，后来 研究发现致畸的罪魁是其中的s 异构体，它在有机体中的代谢产物既有胎毒，也有致畸性， 而r _ 异构体的代谢产物既无胎毒，也不致吲孓5 1 。 表1 手性药物的对映体的不同作用 药物的治疗作用 药物名称 有效对映体s 一构型r 一构型 反应停( t h a li d o m i d e ) 青霉素( p e n i c i l l a m i n e ) 乙胺丁醇( e t h a m b u t 0 1 ) 心得安( p r o p r a n o l 0 1 ) 酮基布洛芬( k e t o p r o f e n ) 镇静剂 抗关节炎药 抗结核菌 b 受体阻断荆，治疗心脏病 抗炎 致畸胎 突变剂 导致失明 导致性欲下降 防治牙周炎 鉴于不同的光学活性的手性分子具有如此大的差异，获得的光学纯对映体对化学的、 生物的或药学的应用是必要的目前主要的研究集中在药物上，1 9 8 4 年荷兰药理学家a r i c n s 极力倡导手性药物以单一的对映体上市，他的观点得到药物部门的重视，欧洲，日本和美 国的药政部门相继做出了相应的管理规定，如美国f d a l 9 9 2 年5 月规定：手性药物以单一 浙江理工大学硕士学位论文 对映体的形式能更好的控制病情，简化剂量一效应关系。虽然不排除以消旋体申请药物， 但要分离对应体，分别进行实验，说明手性药物中所含单一对映体的药理，毒性和临床效 果，否则对映体有可能作为5 0 的杂质对待，难以批准。因此使用单一对映体已经成为一 项紧迫的任务而合成和拆分单一的对映体是一项高难度的化学研究工作，所以手性技术是 当代高科技领域的一项新发展 1 2 手性化合物的市场状况及发展前景 近三十年来，手性化合物在医药农药、激素、食品添加剂等精细化工品有这越来越 广泛的应用。在医药方面，手性药物占手性化合物的比例已经超过5 0 ，自1 9 9 2 年以来， 手性药物的市场一直保持快速增长的趋势。1 9 9 5 年全球手性药物的销售额为5 5 7 亿美元， l 匕1 9 9 4 年增长2 3 ，占世界药品销售额2 2 。1 9 9 6 年为7 2 9 亿美元，增长3 0 9 ，1 9 9 8 年为 9 9 4 亿美元，占药品市场总额3 0 。1 9 9 9 年超过1 千亿美元为l1 5 0 亿美元，1 9 9 5 1 9 9 9 年5 年 内全球单一光学活性体的手性药物销售额翻了一翻。2 0 0 3 年达到1 4 6 0 亿美元并以8 年增长 速度增长。据统计在2 0 0 3 年世界十大销售的药物中，以单一光学活性体销售的手性药物就 有六个( 表2 ) 。在农药方面，具有旋光异构的农药品种占2 8 ，农药的手性化学品与 表22 0 0 3 年全球十大畅销药物 医药中的相似，其两个对映体只有一个有效的，另一个无效或对作物有毒。，e l l i o t t 等人研 究了天然除虫激素和多种拟除虫聚酯的功效后发现，高效体与工业混旋体之间的药效相差 几倍，高效体与其对映体间的药效相差5 0 0 倍之多。从生态环境的角度出发，目前好多的 国家部在减少化学农药，代之使用的是高效，低毒的新农药。 由于市场的巨大需求，许多国外药企纷纷将研发的重点放在手性药物的研究与开发 上。据了解，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体研发 9 浙江理工大学硕士学位论文 机构。如美国的陶氏化学与澳大利亚a l c h e m i a 公司合作，专门从事手性碳水化合物类药品 与营养品“寡聚糖”的开发；罗地亚与a l d r i c h 公司合作，生产手性药物中间体。 在我国手性药物研制的浪潮早在1 0 多年前就兴起了，然而发展到今天，中国与世界先 进水平的差距依然明显，在自主创新已经成为新时期国策的今天，就注定了我国手性化合 物的发展奋起直追的迫切性。 目前，国类药企大都是通过手性转换技术或者手性拆分技术，在消旋体的技术上做一 些修饰，便能够节约临床试验和人体试验的大量的成本，这对目前资金不足的我国药企来 讲可谓是一条捷径。不过手性化合物作为一种新型的物品，真正的创新在国内仍为有效的 开启，手性药物的研发的投入程度决定着以后制药的企业在以后的市场竞争中的地位。对 目前我国手性药物研究的重点，专家认为，手性化合物制备分离技术的研究是我国目前亟 须加大力度进行研究的领域，该技术的发展能极大的促进我国手性化合物研究的总体水 平。 由于多数手性化合物的合成并不是单一的反应，而是手性技术的综合的运用，现代的 手性技术已经拓展到生物，化学、物理等多个领域。今后几年内，手性合成将成为有机化 学中最活跃的领域之一，手性化合物的合成也必将得到重大发展。未来寻找更高效、更简 单的单一手性化合物的合成方法是以后所有从事手性合成的工作者努力方向1 6 1 。 1 3 手性化合物合成的方法【7 期 1 3 1 天然的手性化合物的提取与半合成 ( 1 ) 直接从天然来源获得 自然界存在不少的天然手性化合物，其中含量较大的主要有几大类，它们是碳水化合 物、有机酸、氨基酸、萜类化合物、生物碱。可以通过提取直接获得。( 2 ) 由天然手性化 合物经化学改造合成 天然手性化合物通常只含有一种对映体，用它们作为起始原料，u 利用原有的手性中 心，无须复杂的对映体拆分，在分子的适当部位引进新的官能团，可制成许多有用的手性 化合物。但最终而言，它们的种类有限或原料提取不足，最终满足人类需要，因此人们借 助子现代科学的发展有开发了其它途径获得手性的途径。 1 0 浙江理工大学硕士学位论文 1 3 2 外消旋混合物拆分 这是获得手性化合物的第二个重要的途径，外消旋体的拆分。因为被拆分的外消旋体 大多是通过人工的方法得到的，因此外消旋体的拆分使获得手性的途径大大的拓展了。这 样就解决了因种类有限或原料不足带来的问题。拆分根据的方法不同又可以大致分为三类 ( 1 ) 外消旋体的物理拆分 物理拆分的方法包括机械的分离、播种结晶的方法等。前者适用性的范围比较小，因 此应用价值不大，但它对酒石酸盐的成功拆分，对立体化学有机化学有着不可磨灭的贡献。 ( 2 ) 外消旋体的化学拆分 即用一种手性试机把外消旋混合物中的两个对映体转变成非对映体，然后利用非对映 体之间的物理性质差异，将其分开，再分别还原成原来的对映体。 近来，化学拆分中的动力学拆分特别引人瞩目。由于手性化合物之间的反应速度的不 同，因此可以利用手性化合物中一个反应快，一个反应慢的特点1 1 。当外消旋体反应到 一定程度时，即其中一种快要反应完时，停止反应开始分离，可以得到高光学纯度的未反应 的对映体，而已经反应的对映体也可以得到高纯度的产物。该方法实际是不对称合成的孪 生兄弟，既拆分又发生手性反应，一举两得，因此很有前途。 ( 3 ) 外消旋体的生物拆分 即用微生物或酶选择性地将对映体之一转变成其它化合物，达到分离的目的。它具有 很多优点，因为它们专一选择性高；产率高，产品分离纯化简单：反应条件温和( 0 - - - - 5 0 ，p h 接近中性) ；无毒，易降解，对环境友好。目前，生物拆分法，尤其是酶催化的动 力学拆分，是手性分离技术的研究热点之一。 1 3 3 不对称合成 不对称合成是得到手性化合物的第三种途径。简单一点说，不对称合成就是采取某些 方法使反应中的两个对映体过量，甚至全部为单一对映体，从现在的环保方面考虑，高效 的不对称成有利于节约资源，提高原子的利用率，从而保护环境。因此不对称合成也是当 今最令人感兴趣的领域之一。 ( 1 ) 绝对不对称合成 即在化学反应中，采用圆偏振光照射反应体系进行诱导，产生手性物质的方法。由于 其在反应体系中没有引入任何手性的物质，而以非分子的不对称源促进不对称的合成反应 浙江理工大学硕士学位论文 的发生，这样的反应被称为绝对不对称反应。 ( 2 ) 化学方法诱导的不对称合成 不对称合成发展大约经过四个阶段大致可分为化学当量反应和催化当量反应两种类 型。 化学当量的不对称反应。应用手性原料和和合成的手性化合物进行化学当量的不对 称合成，是不对称常用的方法，可分为手性源不对称反应，手性辅基不对称反应和手性试 剂不对称反应。 催化当量的不对称反应是使用手性催化剂诱导非手性底物与非手性试剂直接向手 性产物的转化。与手性辅基不对称反应相比，在工业上的好处是显而易见的。 ( 3 ) 生物不对称合成 酶催化不对称合成法是利用酶促反应将潜手性化合物转化为手性产物。该法反应条件 温和，酶用量少，具有高选择性，也是手性药物合成方法研究的热点。目前，工业用酶大部分来 自微生物，少数来自植物和动物，随着基因工程及蛋白质工程技术的广泛应用，受资源限制的 植物和动物来源的酶也可通过微生物发酵大规模生产，使得用酶生产手性药物的前景更加 光明。而酶催化不对称合成手性药物一般采用化学酶合成法，即在涉及手性中心的生成或 转化步骤采用生物催化法，对一般合成步骤则采用有机化学合成法，以加速手性药物的合 成。 种种迹象表明酶催化技术的应用有着光明的前景，但是它也存在不可回避的问题，如容 量低、产率低、反应速度慢、对化学和光不稳定、后处理中存在相分离问题等。 1 4 手性化合物中对映体组成的测定 获得对映体组成，对于立体化学，特别是对于不对称合成是十分重要的。目前对对映 体组成的测定，已有多种的方法【。 ( 1 ) 比旋光的测量 用于对映体组成的术语之一是光学纯度，它指的是对映体样品的测定的旋光值与最大 ( 或绝对) 旋光之比。对于任何一个其纯对映体的旋光为已知的化合物，光学纯度值可直 接从测定的旋光值来计算。旋光测量是测定对映体组成的传统的方法，这个方法使用方便， 提供很快，但结果不是很精确。 ( 2 ) n m r 法 正常情况下，无法用核磁区分对映体的组成，然而，依靠非对映体的相互作用，可以 1 2 浙江理工大学硕士学位论文 将n m r 法用于对映体组成的测定，在手性溶剂或手性溶剂化溶剂中测定n m r ，这个方 法是基于底物和用于分析的手性环境间的非对映体的相互作用。用手性位移试剂测定 这个方法是通过手性的位移试剂与含有孤电子对的碱络合，结果未络合的底物位置 受到去屏蔽作用，并且使这些核的位置改变。这种改变的程度取决于络合的强度以及核与 顺磁金属原子核的距离。用于n m r 分析的手性衍生化试剂，它用于将样品转化为相应 的非对映体，这样可用n m r 识别。这些n m r 的方法测定对映体组成比较精确，但它都 要用预先处理的样品，比较麻烦，其适用性也较差。 ( 3 ) 使用手性柱的色谱法 色谱方法是测定对映体的组成最有效的方法之一，它的基础是手性物质的对映体的直 接的或间接的完全分离。有一种分离是通过使用手性溶剂作移动相分离，这种方法由于手 性试剂量少价格又高，且不能回收，是使用受到很大的局限性。目前主要使用的是手性固 定柱分离，这是近十年来用在对映体纯度测定的快捷简便的测定方法j 这可能是在手性分 析中最重要的发展。 ( 4 ) 带有对映选择性作用的电解质的毛细管电泳( c e ) c e 是作为生物大分子的分析和纯化而发展起来的微量的分析技术。这些生物大分子 可依据不同的电泳淌度而达到分离。c e 最大的优点是其高度的峰效率，即使在分离因子 极低的情况下，也能达到各峰之间的基线分离。 在以上的方法中，比旋光的测量，由于设备简单，操作简便，对已知光学纯度的化合 物测量中，占有很重要的地位，是目前使用比较广泛的一种方法；n m r 法，由于手性试 剂或手性位移试剂比较昂贵，特异性比较强，是使用范围比较窄，目前应用比较少；手性 色谱方法，目前发展比较迅速，已有许多的商业化的手性柱，如：a d h ，a s h ，o d h ，o j h ， 0 d - r h ，o j r h 等型号柱，但由于手性柱和手性化合物的特异性较强，因此每一种柱适合的 物质也不是很多，但由于分析准确、快捷，目前使用比较广泛；毛细管电泳法分离高效， 一般适用于大分子的化合物。 1 5 不对称合成的工业应用 自2 0 世纪6 0 年代后期k n o w l e s 1 2 1 和h o r n e r 1 3 1 发现的手性膦一铑催化剂的不对称催化氢 化反应以来，不对称催化反应即成为了化学研究中最活跃的领域，且已取得了巨大成就( 表 3 ) 。 1 3 浙江理工大学硕士学位论文 反应类型公司手性催化剂最终产物 不对称氢美国孟山都 涝 l 多巴化反应【1 4 】 不对称氢 r y o j in o y o r 啦pe 0 新药( s ) 一萘普化反应f 1 5 】 生 孙声 不对称催美国a r c o 化学公心脏病药物心 化氧化反 司 c 2 h 5 0 0 c i o h 得安 应【1 6 1 c 2 h 5 0 0 c i i 一、o h 不对称双 s h a r p l e s s抗癌药物紫杉 羟基化反 l 奉- o s 0 4 醇边链 应【1 7 】 ( d h q ) 2 p h a l 不对称催日本住友公司强力抗菌药物 化环丙烷 爱 沙纳霉素 化【1 8 】 非甾体抗炎药 萘普生 不对称氢美国d up o n t 公 p唷2po 6 p r 2 氰化( 1 9 】 司 酮的不对美国m e r c k 公司 称还原【2 0 】 破 治疗青光眼的 碳酸酐酶抑制 剂m k 2 0 4 1 7 在不对称合成的应用中，催化剂占有非常重要的地位，然而除了少数手性配体如 b i n a p 、半咕啉等有较广泛用途外，大多手性配体及其金属配合物只能用于一种特定的催 化反应。s a l e n 配体是一种用途广泛的配体，近些年来在不对称催化以及不对称合成中有 1 4 浙江理工大学硕士学位论文 着重要的应用。 1 6 手性s a l e n 配合物在不对称合成中的应用 手性s a l e n 金属络合物因其制备简单、催化活性高等优点，而成为人们研究的热点， 它在环氧化【2 1 1 、环丙烷化【2 2 】、杂d i e l s - - a l d e r 反应【2 3 l 、以及环氧化合物水解动力学拆 分2 4 1 ，芳香醇动力学拆分【2 5 】等反应中显示出了非常好的不对称诱导效果。 ( 1 ) 不对称环氧化反应 光学活性的环氧化合物可以和一系列亲核试剂进行立体选择性开环和官能团转换等 反应，而并不影响其手性中心，组成了理想的不对称合成构架，使之成为合成许多具有独 特生物活性物质的手性砌块，在医药、农药、香料、铁电液晶材料和精细化学品工业上都 有极其重要的价值。1 9 8 0 年，s h a r p l e s s 【2 6 】用四异丙基钛酸酯催化的烯醇的不对称环氧化反 应，由于底物的选择比较窄，使其应用收到了限制；1 9 9 0 年j a c o b s e n 等【2 7 1 第一次报道了 用手性的s a l e n - m n 1 催化剂对非官能团不饱和的烷烃进行不对称环氧化反应。随后对这类 催化剂催化的研究大量的涌现。经研究发现手性的s a l e n - m n n l 络合物对单取代的末端烯烃 或反式烯烃催化的效果较差【2 8 1 ，但对顺式多取代的烯烃特别有效，在比较低的温度下，均 相的反应条件下，得到的环氧化物的对映体过量值大于8 6 e e f 2 9 1 p 如在反应中添加一些 n - o x i d e 化合物效果会更好，使之可以得到更高光学纯度的化合物【3 0 1 ( s c h e m e l ) 。手性 s a l e n - m n 1 对底物为非功能化顺式烯烃不对称氧化，取的令人满意的成果，这种方法运用 在天然物质的合成中取得令人鼓舞的效果。 s a l e n m n i h ( o 5 - - 5 m 0 1 ) n a o c l ，p y r i d i n en - o x i d ed e r i v a t i v e o r g a n i cs o l v e n t ，0t o2 5 c 9 2 9 7 e e s a le n m n l h s c h e m e1 1s a l e n - m n 催化剂催化的不对称氧化反应 浙江理工大学硕士学位论文 n s a l 饥m n 1 ( 6 5 m o i ) 0 2 rn a o c l4 - p p n o ( o 2 5 e q u i v a 叩丽n h 3 州n h 20 9 5 9 7 e e o o h n h ，o 署；凡詈1)phcoclphn少。菥：h 铲 从m 。 融。h 葫 s c h e m e1 2 不对称合成紫杉醇的侧链 fh q 。 s c h e m e1 3 不对称合成抗高血压药 1 9 9 2 年，j a c o b s e n 等以顺式的苯丙烯酸酯为底物，利用s a l e n - m n 1 催化环氧化合成 具有抗白血病和抑制肿瘤细胞的紫杉醇( t a x 0 1 ) c 一1 3 的侧链【3 l 】( s c h e m e2 ) ；1 9 9 6 年， b e l l 等以苯并吡喃为底物，通过不对称环氧化得到光学纯度很高的苯并吡喃环氧化合物的 衍生物，通过对苯并吡喃环氧化合物的衍生物开环，合成了c r o m a k a li m 、e m d5 2 9 6 9 2 、 b r l 5 5 8 3 4 3 2 1 等许多重要的抗高血压药物( s c h e m e3 ) 。 ( 2 ) 不对称环丙烷化 。 手性环丙烷的结构广泛的存在于天然和人工合成的产物中，他们中有许多具有重要的 生理活性，发展烯烃的不对称环丙烷反应有着极其重要的应用价值。至今，已经发展了许 多金属不对称催化烯烃环丙烷的方法，然而，只有进少数的方法同时达到高顺反比和高对 映选择性3 3 1 。k a t s u k i 等人用手性( s a l c n ) c o 配合物催化烯烃的不对称环丙烷反应得到非常 1 6 浙江理工大学硕士学位论文 好的结果【3 4 1 。见表四 表四： ( s a l e n ) c o 催化苯乙烯的不对称环丙烷化的反应结果 n 2 c h c 0 2 b u t p h ，c 0 2 b u t p h 尝t h f 2 2 4 h 秒j i 一 眵c 0 2 b u - t o v + v c i s ( 1r ，2 s ) t r a n s ( 1 p , 2 r ) ( 3 ) 催化杂d i e l s a l d e r 反应 杂d i e l s - - a l d e r 反应是构筑碳骨架的一种有效方法，近二十年来，许多化学工作者把 不对称d i e l s a l d e r 反应作为关键步骤用于一些天然产物的合成，取得了引人注目的成就。 吴毓林等在高糖k d o 的合成中首次将( s a l e n ) c o i i 用于2 一硅醚活化的双烯体上与乙醛酸乙 酯的d i e l s a l d e r 反应【” ( s c h e m e l 4 ) 。 c h o 胁，p 。 ，c 0 2 e t y o c h i r a ls a l e n c o ( i i ) t b s 1 7 t b s c o z e t 浙江理工大学硕士学位论文 s c h e m e1 4 ( 4 ) 不对称开环反应 j a c o b s e n 等在1 9 9 5 年第一次报道了用( r ，r ) - s a l e n c r ( 1 1 1 ) c 1 为催化剂进行的t m s n 3 与 环氧化合物开环的反应，取得很好得效果【3 6 l 。j a c o b s e n 等在1 9 9 7 年报道了手性的 s a l e n ( c o l i ) 催化的苯甲酸对环氧化物的对映选择性开环反应【3 7 】( s c h e m e1 5 ) 。该反应在无 溶剂的条件下就能达到高产率( 9 6 e e ) 和高选择性( 9 3 e e ) 。这一发现为有机工作者提 供了一种制备c ：对称的单保护的二醇简便有效的方法。 o ( 1 o m m 0 1 ) ( s a l c n ) c o ( i i ) +phcooh 1 藁西画而赢1 ) ( 1 i m r n 0 1 ) t b m e ( s o l v e n t ) h oo c o p h s c h e m el 5 ( 5 ) 动力学拆分 环氧化合物的动力学拆分是一种特殊的合成手性环氧化合物的方法，它弥补 s a l e n m n 了不对称环氧化物合成中的底物限制，对末端环氧化合物的成功合成提供了一 条切实可行的路线。j a c o b s e n 等对外消旋末端环氧化合物的水解动力学拆分方面做出了巨 大的贡献。1 9 9 7 年，该小组在s c i e n c e 上报道了以手性s a l e n c o m 为催化剂水解动力学拆分 末端环氧化合物获得了较大的突破【3 8 】，此反应以水作为唯一试剂对一系列的末端环氧化物 进行拆分，以高收率，高立体选择性得到手性的环氧化物和手性的1 ，2 二醇( s c h e m e1 6 ) 。 t - b 浙江理工大学硕士学位论文 o h ， r z - , o h r 芦c h 3 ；( c h 2 ) 3 c h 3 ；( c h 2 ) s c h 3 ；c h = c h 2 s c h e m e1 6 ( s a l e n ) c o ( 1 1 1 ) 催化剂催化的水解动力学反应具有大规模生产的良好前景，这不仅对有机合 成科学发展，而且对药物工业等的发展都具有极大的意义。 1 9 9 8 年j a c o b s e n 等充分而又巧妙的利用水解动力学拆分反应制备的手性合成砌块， 完成天然产物m u c o n i n 首次全合成【3 9 ( s c h e m e1 7 ) 。1 9 9 9 年，吴毓林等从十一烯酸甲酯出 发通过水解动力学的高选择性得到了高光学纯度的环氧化物的片