免疫学前沿效应与免疫调节周洁.ppt

免疫应答的效应机制,EffectorMechanismsofImmuneResponse周洁,Antigenrecognition,Activation,Clonalexpansion,Differentiation,Effectorfunctions,PhasesofTcellresponses,Phasesofthehumoralimmuneresponse,EffectorMechanismsofImmuneresponse,2.EffectorMechanismsofCellularImmunity；3.Fasmediatedapoptosis;4.EffectorfunctionofNKcells、CKs、Macrophage;,1.EffectorMechanismsofHumoralImmunity；,2.EffectorMechanismsofCellularImmunity；3.Fasmediatedapoptosissignalingpathways;4.EffectorfunctionsofNK、CKs、Macrophage;,1.EffectorMechanismsofHumoralImmunity；,EffectorMechanismsofImmuneresponse,EffectorMechanismsofIgGandIgM,2.Antibody-mediatedopsonizationandphagocytosisofmicrobes3.Complementmediatedcytotoxicity4.Antibody-dependentcellularcytotoxicity(ADCC),1.Neutralizationofantigen,Neutralizationofantigen,Antibody-mediatedopsonizationandphagocytosisofmicrobes,Antibody-dependentcellmediatedcytotoxicity(ADCC),Complementmediatedcytotoxicity（CDC）,补体参与的细胞毒作用，即通过特异性抗体与细胞膜表面相应抗原结合，形成复合物而激活补体经典途径，所形成的攻膜复合物对靶细胞发挥裂解效应。,Theeffectorfunctionsofantibodies,EffectorMechanismsofSecretedIgA,EffectorMechanismsofIgE,EffectorMechanismsofImmuneresponses,2.EffectorMechanismsofCellularImmunity；3.Fasmediatedapoptosissignalingpathways;4.EffectorfunctionsofNK、CKs、Macrophage;,1.EffectorMechanismsofHumoralImmunity；,EffectorMechanismsofCell-MediatedImmunity,2.Th3.EffectorfunctionsofNK、CKs、Macrophage,1.CTL,CTL-mediatedkillingoftargetcells:2phases,RecognitionofantigenandactivationofCTLsKillingoftargetcellsbyCTLs,DifferentiationofCD8+Tcells:2signals,KillingoftargetcellsbyCTLs,Perforin-Mediated“HolePunching”Granzymes-ApoptosisFas-FasL-Apoptosis,Perforin,Granzymes,Fas-FasL,SEMPicture,CTLContactsaTumorCell,CD8TCell,TumorCell,MembraneDamagetotheTumorCell,Thepolarizationofcellsallowseffectormoleculestoefocusedonthetargetcell.,EffectorMechanismsofCell-MediatedImmunity,2.CD4Th3.EffectorfunctionsofNK、CKs、Macrophage;,1.CD8CTL,EffectorfunctionsofTh1cells,Th1细胞在抗胞内病原体感染中的作用,Inductionofresponse,Effectorfunctins,MigrationofTcells,Theinductionandeffectorphagesofcell-mediatedimmunity.,小结,1抗体发挥免疫效应的方式2CTL发挥免疫效应的方式及过程,免疫调节,RegulationoftheImmuneResponse,概念：机体通过多方面、多层次的正负反馈机制控制免疫应答的强度和时限，以维持机体生理功能的平衡和稳定。作用：1.提高机体免疫力，清除外来抗原；2.减少对自身组织的损伤，终止免疫应答。,免疫调节的概念,免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动的反馈调节,免疫调节机制贯穿免疫应答全过程,抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节,CTLA-4对T细胞激活的反馈调节,免疫干预（immuneintervention）不同于免疫调节。前者为人为参与，后者为自然发生。例如，机体排斥移植物，是免疫系统识别和清除非己成份的生理性反应。要把移植物留在体内，是医学发展和人类健康的需要，却是干扰机体内环境稳定的一种非自然行为。因而诱导移植耐受，不属于免疫调节，而是免疫干预。,调节的主动性和干预的人为性,免疫调节系统的组成,免疫系统内各个水平：分子细胞免疫系统外整体调节水平：神经-内分泌-免疫系统轴,分子水平的免疫调节,一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节二、各种免疫细胞的抑制性受体,一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节,1.免疫细胞信号转导中的两种对立成分磷酸化(活化信号)脱磷酸化(抑制信号)PTK(ProteinTyrosineKinase)激活信号蛋白酪氨酸激酶使酪氨酸磷酸化PTP(ProteinTyrosinePhosphatase)抑制信号蛋白酪氨酸磷酸酶使磷酸化的酪氨酸脱磷酸化,PTK与PTP执行功能的前提：招募到细胞膜内侧受体的独特结构：ITAM（ImmunoreceptorTyrosine-basedActivationMotif）免疫受体酪氨酸激活基序招募PTK激活基本结构：YxxL/VITIM（ImmunoreceptorTyrosine-basedInhibitionMotif）免疫受体酪氨酸抑制基序招募PTP抑制基本结构：I/VxYxxL/V磷酸化后与SH2结构域结合,一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节,酶,2.免疫细胞存在两类功能相反的受体,激活性受体带ITAM招募PTK启动激活信号转导,一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节,抑制性受体带ITIM招募PTP抑制激活信号转导,二、各种免疫细胞的抑制性受体,1.T细胞表面的CTLA-4和PD-12.B细胞表面的FcR-B3.杀伤细胞表面的KIR和CD94/NKG2A4.其他免疫细胞,1.T细胞表面的CTLA-4和PD-1,T细胞激活需要双信号TCRAg/MHC配体B7分子协同刺激受体（CD28）受体CTLA-4有ITIM，发挥抑制功能T细胞活化后24小时表达CTLA-4针对已经激活的T细胞，下调已经出现的高强度免疫应答PD1结构功能与CTLA-4相似，配体是PD-L1,二、各种免疫细胞的抑制性受体,共刺激/共抑制分子与配体亲和力差异调控T细胞激活,共刺激/共抑制分子与配体亲和力差异调控T细胞激活*T细胞活化初期高表达CD28与APC表面B7结合启动刺激信号促进T细胞活化*活化的T细胞逐渐高表达CTLA-4与B7的亲和力比CD28高约20倍启动抑制性信号T细胞增殖受抑制或失能、凋亡,共刺激/共抑制分子与配体亲和力差异调控T细胞激活,免疫细胞表面调节性膜分子共刺激与共抑制分子家族,2.B细胞表面的FcR-B,受体链的胞内段带有ITIM，传递抑制信号，特异性体液免疫被抑制；发挥抑制作用需与BCR发生交联；抗体产生的负反馈调节机制缺陷，在自身免疫病的发病中可能起重要作用。,二、各种免疫细胞的抑制性受体,3.杀伤细胞表面的KIR和CD94/NKG2A,杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)HLAI类分子/非经典HLA-G为配体杀伤细胞凝集素样受体（KLR）人KLR称CD94/NKG2A，识别HLA-E提呈的肽段免疫球蛋白样转录体（ILT）识别HLAI类分子3,二、各种免疫细胞的抑制性受体,NK细胞的杀瘤效应,免疫细胞的激活性受体和抑制性受体,免疫调节系统的组成,免疫系统内各个水平：分子细胞免疫系统外整体调节水平：神经-内分泌-免疫系统轴,免疫细胞调节网络,调节性T细胞在反馈性调节中居核心地位自然调节T细胞适应性调节T细胞,调节性T细胞参与的免疫调节,1.自然调节T细胞,胸腺内天然存在主要是CD4+CD25+T细胞Foxp3+激活需要TCR-Ag/CD28-B7双信号需要细胞接触（T-T/T-APC）一般不需要CK,发挥调节作用的T细胞,2.适应性调节T细胞,外周T细胞经抗原诱导产生不依赖CD28-B7的共刺激发挥功能必须要有特定的细胞因子参与,发挥调节作用的T细胞,Th3细胞和Tr1细胞,Th3分泌TGFTr1细胞分泌IL-10IL-10和TGF有抑制作用下调免疫应答的活性Th3在口服耐受及黏膜免疫中发挥作用Tr1调控自身免疫炎症反应、诱导移植耐受,发挥调节作用的T细胞,2.适应性调节T细胞,T细胞功能亚群调节网络,自然调节T细胞和适应性调节T细胞的比较,T细胞在不同细胞因子作用下，活化相应的转录因子，促进相应T细胞亚群的产生,Th1/Th2细胞反馈性调节,免疫偏离（immunedeviation）Th1或Th2细胞优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。,独特型（idiotype，Id)：主要位于抗原结合部位即互补决定区（CDR）另一些在CDR附近的非抗原结合部位抗独特型抗体(anti-idiotypeantibody,Ab2orAId)：针对独特型的抗体。,独特型网络调节,针对CDR的抗独特型抗体为Ab2；针对CDR外V区域的称Ab2.Ab2与抗原表位相似，与抗原竞争Ab1为体内的抗原内影像(internalimage),独特型网络调节,独特性(抗体）网络调节Ab2：负反馈因子抑制Ab1分泌负调节抗原特异性淋巴细胞克隆应答Ab2：正反馈因子（作为抗原内影像）模拟抗原增强、放大特异性免疫应答,独特型网络学说(Jeme,1972),独特型网络在抗原进入前存在抗原诱导Ab1增加，呈现特异性独特型网络应答独特型网络的调节发生在带有相应BCR或TCR特定结构的淋巴细胞克隆水平,FAS(CD95)和FASL（CD178）Fas在多种组织中普遍存在FasL主要表达于活化T细胞和NK细胞T细胞表面也表达有Fas，活化的Tc表达FasL，也可杀死自身或相邻表达Fas的T细胞，即为活化诱导细胞死亡(activationinducedcelldeath，AICD).,活化诱导的细胞凋亡（AICD）,2.AICD的意义,CTL、NK细胞杀伤靶细胞的机制之一下调细胞免疫和体液免疫为高度特异性的生理反馈调节Fas和FasL的变异引起自身免疫病,活化诱导的细胞凋亡（AICD）,1.神经内分泌对免疫系统的调节：下调免疫反