抗恶性肿瘤药物各论PPT课件.ppt

1,肿瘤学的现状和发展趋势一、流行病学状况：2004年世界范围内资料：肺癌为男性最高发肿瘤，始终居第一位；胃癌、结直肠癌、前列腺癌分列男性发病的第二、三、四位；女性发病的前四位肿瘤分别是乳腺癌、子宫颈癌、结直肠癌、胃癌。,2,据19901992年资料，我国以消化道肿瘤死亡为著：男性肿瘤死亡的前四位是胃癌、肝癌、肺癌、食管癌，女性肿瘤死亡的前四位是胃癌、食管癌、肝癌、肺癌，与发达国家的肿瘤谱显然不同。从19731992的20年间，肿瘤死亡上升了12（调整率），占死因的17.9，居死因第二位。在我国的大、中城市，近年来可见肺癌、乳腺癌发病的上升。,3,在西方发达国家，肿瘤的临床治愈率达50以上；我国的国家级肿瘤专科医院的肿瘤临床治愈率也达50以上，但全国的平均水平仅为10，其主要原因是肿瘤的早期诊断和规范化治疗远远不够。,4,我国的肿瘤研究我国从70年代开始就以肿瘤高发现场作为肿瘤流行病学研究基地。如江苏省启东县肿瘤研发基地、河南林县、河北磁县的食管癌研究基地，获得了大量的宝贵经验及可靠的科学数据，为阐明肿瘤的发生、发展提供了可靠的理论依据。,各论,肺癌乳腺癌鼻咽癌食管癌胃癌肝癌大肠癌子宫颈癌子宫内膜癌卵巢癌,肺癌,概念原发于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，简称肺癌(lungcancer)早期诊断和早期规范化治疗是提高生存率的关键！,二、流行病学,发病率和死亡率居全球首位。我国肺癌发病率和死亡率均迅速增长，已超过癌症死因的20%。男性多。预计2025年我国有可能成为世界第一肺癌大国。,三、病因及发病机制,病因和发病机制吸烟,空气污染,室内被动吸烟烹调过程中可能产生的致癌物汽车废气、工业废气,病因和发病机制职业致癌因子,砷化合物石棉*氡二氯乙硫醚多环芳烃等,*石棉是一种被广泛应用于建材防火板的硅酸盐类矿物纤维，本身并无毒害，但它的纤维非常细小，被吸入人体后就会附着并沉积在肺部，造成肺部疾病，严重时引起肺癌，而且这些肺部疾病往往会有很长的潜伏期。石棉已被国际癌症研究中心认定为致癌物，在大部分西方国家被禁止使用，但在一些发展中国家它还是被用作绝缘材料。,病因和发病机制电离辐射,按解剖学部位分类,中央型肺癌：生长在段及段以上支气管，约占3/4，以鳞癌和小细胞未分化癌多见周围型肺癌：生长在段以下支气管，约占1/4，以腺癌多见,临床表现,症状咳嗽最常见症状咯血胸痛胸闷，气急发热喘鸣晚期肺癌压迫周围器官引起症状,组织学分类,小细胞肺癌鳞状细胞癌腺癌大细胞癌,SCLC,NSCLC,15,SCLC和NSCLC在生物学行为、肿瘤标志、临床特征、以及对放、化疗的敏感性等方面截然不同。,肺癌的分期,NSCLC的TNM分期:C-TNM,P-TNMT:原发肿瘤(TX,T0)T1,T2,T3,T4N:淋巴结情况N0,N1,N2,N3M:远处转移M0,M1术前临床TNM分期（C）与术后病理TNM分期（P）关系SCLC的分期局限期转移期,化疗用药原则,NSCLC对化疗不敏感，要根据病人耐受性、药物毒性以及是否配合其它疗法来选择药物。SCLC生长迅速，易发生转移，发现时多为中晚期，应进行强化性联合化疗单纯化疗：缓解症状综合治疗手术、放疗：防止肿瘤复发，提高治愈率。,NSCLC的治疗（一）,Ia期：手术为主的综合治疗I期和II期，首选手术切除（根治为目的）III期肺癌，术后放疗能减少局部复发放疗可作为不能手术时的替代疗法辅助性化疗的作用,primarybronchogeniccarcinoma,分类治疗原则,NSCLC的治疗（二）,b期：化/放疗为主的综合治疗单独放疗曾经是III期肺癌的标准疗法是否手术切除病灶存在争议诱导化疗手术定期放疗显示比单独的手术或放疗更好,primarybronchogeniccarcinoma,分类治疗原则,NSCLC的治疗（三）,IV期：化疗为主化学治疗支持疗法（减轻机体所受化疗药物损伤）处理转移灶,primarybronchogeniccarcinoma,分类治疗原则,NSCLC的治疗（四）,复发性肿瘤：姑息性放、化疗,primarybronchogeniccarcinoma,分类治疗原则,非小细胞肺癌的治疗现状,NSCLC的有效方案很多，但有效率不高，一般在20-40%，有的报告可达到50%，一年生存率在20-43%。多组研究显示NVB+DDP（VP），TAXOL+DDP（PP），GEMZAR+DDP（GP）是目前治疗NSCLC较好的方案。,NSCLC当前治疗观点,铂类方案仍为首选IV期和复发性NSCLC以顺铂为主体，构成与长春瑞滨、丝裂霉素、紫杉醇、紫衫特尔、吉西他滨的两药或两药以上方案含铂两药方案优于单药,也优于三药非铂方案不推荐一线使用（紫衫特尔、埃罗替尼）晚期病人化疗周期数根据病人状况、病情而定，周期数多不一定合适铂类加三代药的联合化疗延长生存,改善生存质量老年人和PS差的病人可用GP三周方案或单药,非小细胞肺癌单药化疗以顺铂为主体构成的联合化疗方案PC方案:紫杉醇卡铂PP方案：紫杉醇顺铂PE方案：顺铂依托泊苷PV方案：长春瑞滨紫杉特尔GP方案：吉西他滨顺铂VP方案：长春瑞滨顺铂,SCLC的治疗,以化疗为主，辅以手术和/或放疗预防性颅脑放疗，对放、化疗完全缓解的患者应在化疗之后进行手术可能对相当于I期的SCLC有效,primarybronchogeniccarcinoma,分类治疗原则,SCLC标准化疗方案,经典的联合化疗方案主要有2个,即(、)和(、16)方案研究表明对局限期患者,含依托泊苷（16）的联合化疗方案的远期疗效优于不含16的化疗方案,SCLC单药化疗联合化疗未转移：依托泊苷顺铂放疗转移：CAV方案：环磷酰胺多柔比星长春新碱EP方案：依托泊苷顺铂ICE方案：异环磷酰胺卡铂依托泊苷EC方案：依托泊苷卡铂CI/CDEV/CEV/PET，etc,联合化疗疗效优于单药化疗3个化疗药物效果更好CAV方案：CTX多柔比星长春新碱EP方案：顺铂依托泊苷+CAV(V)ICE方案：异环磷酰胺美司钠卡铂依托泊苷长春新碱,肺癌靶向治疗（Moleculamtargetedtherapy）,将与肿瘤发生、发展密切相关的一些受体、蛋白激酶、信号传导通路中特定酶位点，以及肿瘤细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的方法，特异作用于肿瘤细胞、不作用或很少作用于正常细胞,分子靶向治疗,吉非替尼(gefitinib)吉非替尼是一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)、无吸烟史的亚裔病人预后较好。（埃罗替尼）erlotinib-表皮生长因子受体-酪氨酸激酶拮抗剂两项期研究(TALENT和TRIBUTE)结果提示,在缓解率和生存期等方面,联合erlotinib的化疗方案未显示出优越性,目前联合方案不作为推荐方案用于一线治疗。易瑞沙与特罗凯对于存在EGFR基因突变的非小细胞肺癌人群，（大概30%）具有明显优于传统化疗药物的疗效，以及低毒性。-前提是经过选择的人群,肺癌的综合治疗,在肺癌的治疗中，从目前的治疗效果看，手术、放疗、化疗仍然是肺癌治疗的三大主要手段，免疫治疗、中医治疗亦占据了一定的位置，实际上肺癌的综合治疗，亦即肺癌的多学科治疗，就是合理地、有计划地组合和应用这5种手段治疗肺癌。,乳腺癌(breastcancer),前言,乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤全世界每年有120万妇女发生乳腺癌，50万死于乳腺癌。北美、北欧高发，4倍于亚、非、拉美我国上海发病率最高,流行病学,乳腺癌多发女性，男性少见。20岁以前少见、20岁以后发病率迅速上升，多发4060岁，尤其以更年期和绝经期前后的妇女多见。,发病的高危险因素：,1、月经初潮年龄：初潮年龄早于13岁、绝经年龄大于55岁2、生育年龄：第一胎足月产龄迟于35岁、40岁未孕3、哺乳可降低发病率，哺乳时间长短和发病率呈负相关4、产次：产次和发病率呈负相关5、两次足月妊娠间隔时间越短，一生发生乳腺癌的危险性越小。6、家族史：38倍于正常人群7、其他：肥胖与饮食，电离辐射，药物，饮酒等,临床表现,1、肿块早期症状多为无意发现的无痛性肿块。常位于外上象限，其次在乳头、乳晕和内上象限。多孤立、质地坚硬、不光滑、不规则、固定、分界不清。双侧乳腺不对称。,乳腺癌术后一年复发,各期乳腺癌治疗原则,I期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳放疗。对高危病人可考虑术后化疗II期：先手术，术后化疗，选择性放疗。III期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗（激素水平调节）IV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗,药物治疗,化学药物治疗内分泌治疗生物治疗,一、化学药物治疗(chemotherapy),是重要的全身性治疗。可根据病情实施术前、术中、术后化疗。可降低术后复发率40%。浸润性乳腺癌应用化疗，可提高生存率。多采用联合化疗6周期。,当代观点,紫杉类蒽环类联合化疗是治疗乳腺癌的最有效方案之一,乳腺癌常用化疗药物,单药有效率超过30-50%的有：紫杉醇(paclitaxel,taxol)多西紫杉醇，泰索帝(docetaxel,taxotere)阿霉素(ADM)表阿霉素(EPI)长春瑞滨(诺维本，navcelbine,NVB）,乳腺癌的辅助化疗基本原则（一）,联合化疗优于单药疗程3-6个月内完成4-6个周期，再延长增加毒性，不增加疗效加用蒽环类显著提高疗效，常规量不增加心脏毒性ADM与CTX足量后增加剂量不增加疗效无法证明超大剂量化疗优于标准化疗,乳腺癌的辅助化疗基本原则（二）,紫杉类是治疗复发乳癌的有效药物化疗+TAM优于化疗大部分患者受益于化疗，腋淋巴结（+）或肿瘤1.0cm都应化疗;腋淋巴结（-）肿瘤70岁是否化疗尚待研究HER-2对化疗的指导意义尚待研究,乳腺癌的新辅助化疗,目前多用于期（局部晚期）病人乳腺癌新辅助化疗对于增加手术切除与保乳机会、改善生存期和预测预后无疑起到重要的作用，已经被认可并广泛应用分歧和争议远远多于共识,晚期复发乳腺癌的一线治疗,一线化疗：ADM为基础，如CAF,TACAF方案：CTX+ADM+5-FU有效率50-80%CMF方案:CTX+MTX+5-FU有效率40-60%TA方案:TAX+ADM有效率40-94%希罗达（卡培他滨）,乳腺癌的内分泌治疗,阻断雌激素对乳癌细胞的刺激阻断雌激素受体TAM阻断雌激素合成：绝经后用芳香化酶抑制剂，绝经前用促黄体激素类似物（LHRHa）去除卵巢功能：手术、放疗、细胞毒化疗药物,他莫西芬TAM,雌激素受体拮抗剂抗雌激素作用：阻止雌激素与受体结合刺激转化生长因子生成，抑制雌激素受体阳性的肿瘤细胞生长抗血管生成作用因其细胞生长抑制作用而减弱化疗药物的细胞毒作用无或低器官毒性,内分泌治疗的适应征：美国国立癌症研究所建议对ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者，不论其年龄、月经状况、肿瘤大小和区域淋巴结是否转移，术后都应该接受辅助性内分泌治疗。但对于年龄小于35岁，肿瘤直径小于1cm且分化好，腋结阴性的乳腺癌患者可以不用辅助内分泌治疗。,胃癌,Gastriccancer,.,胃癌防治研究现状,胃癌发病率及死亡率：在恶性肿瘤中世界第二位，中国第一位（以十万人口调整病例及死亡率统计）临床特点：三高:发病率高3070/10万,转移率高50%,死亡率高30/10万三低:早诊断率低10%,手术根治率低40岁出现上消化道症状或治疗后反复2.原溃疡疼痛性状规律改变3.患有癌前状态疾病（肠化生）,治疗原则,根据胃癌的不同期别选择以手术为主的综合治疗：早期胃癌：0期和期外科根治性切除术：目前唯一治愈手段。期和期姑息切除术：减少负荷，缓解症状术前、术中、术后辅助化疗、放疗以及生物免疫治疗。晚期胃癌化疗：主要化疗为主，必要时行姑息切除术：减少负荷，缓解症状,分期与5年生存率,药物治疗,化学治疗生物免疫治疗,化学治疗原则,化疗目的缩小瘤体抑制扩散杀灭残存癌细胞可用于术前、术中、术后无法手术者，化疗为主要治疗手段，目的为：控制肿瘤生长缓解症状延长生命改善生活质量,术前化疗估计手术困难，可采取术前化疗，又称新辅助化疗目的：使病灶局限，利于手术切除抑制癌细胞活性，减少术中播散消灭亚临床病灶，减少术后复发方式：介入化疗，全身静脉化疗缺点：增加粘连，不利于手术延误手术时机化疗不良反应可能导致感染、伤口愈合困难等,术中化疗适应症：肿瘤已浸润浆膜外，或肉眼可判断淋巴结转移，腹膜播散种植，估计有残留病灶等目的：消灭残存病灶；提高术后生存率方法：多采用5-FU、DDP等腹腔或动脉给药,术后辅助化疗适应症：早期胃癌中有预后不良因素进展期胃癌目的：防止复发和转移，提高5年生存率方式：腹腔化疗，全身化疗，介入化疗疗程：6-8个周期时机：术后3周左右,晚期胃癌化疗适应症：晚期不能手术者姑息手术后者根治术后复发转移者治疗目的：控制肿瘤病灶及转移病灶缓解临床症状改善生活质量延长生存期,腹腔化疗适应症：T4、部分N2、N3、部分M1、腹腔种植、术后腹腔转移用药：5-FU、DDP、CAB、VP16、生物制剂腹腔注射+外周水化腹腔内保持大量液体非常重要，配合热疗优点：局部疗效高、不良反应低缺点：腹腔粘连、操作损伤,胃癌全身化疗常用药物,5-FU类：5-FU，FT-207，UFT，Xeloda卡培他滨，S-1铂类：DDP，Oxaliplatin蒽环类：EPI，THP，ADM拓扑异构酶抑制剂：CPT-11，HCPT，VP-16依托泊苷紫杉类：Paclitaxol，Doclitaxol其它：MMC，MTXCutsem,EV.2002,胃癌：常规单药化疗的有效率药名例数有效率（%）报告年代氟尿嘧啶392211974丝裂霉素211301974多柔比星68251989表柔比星22361986卡莫司汀23171986顺铂81191990紫杉醇58232000多西紫杉醇33241994氟尿嘧啶+亚叶酸钙25121987,胃癌辅助化疗进展,胃癌术后辅助化疗史，从单药5-Fu(1960)计起至卡培他滨(2001)经历40年的发展史，大致可分为以下三代：第一代方案：以含MMC为主的方案：FAM方案第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的联合方案,包括EAP、ELF、ECF、FAMTX、FP方案.第三代方案：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康，卡培他滨,替吉奥等,如TCF、FOLFIRI、FOLFOX、XP、SP方案等。,胃癌辅助化疗进展,第一代方案代表方案为FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世纪80年代提出并且曾经广泛应用。早期报道FAM方案有效率可达50.后来的多中心研究发现该方案有效率20，MST仅仅5.59个月，而且MMC存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久.因此该类方案现已完全淘汰。,第一代方案,胃癌辅助化疗进展,80年代后期设计出更加强烈的化疗方案EAP、ELF、ECF、FAMTX及PF方案。经多中心试验证，ECF方案和PF方案作为最终的基础方案。特点：缓解率低；缓解期较短；延长生存期有限；毒性很大，难以耐受。,第二代方案,胃癌辅助化疗进展,第三代方案主要是引入具有突出疗效的新药，包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等与传统有效单药所组合的新方案，如DCF方案(TAX+DDP+5-FU)；FOLFIRI（CPT-11+5-Fu+CF）；FOLFOX方案（L-OHP+CF+5-Fu）；XP方案（Xeloda+DDP）SP方案（S-1+DDP）,第三代方案,第三代方案新药分类,紫杉类:紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和多西紫杉醇（Docetaxel,TAX）；第三代铂类:奥沙利铂(OxaliplatinL-OHP)；拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（CPT-11）；新型口服氟嘧啶类:卡培他滨(Xeloda),替吉奥(S-1)单药有效率为17%30%，生存期有所延长。,胃癌的分子靶向治疗,胃癌的分子靶向治疗同样也是基于靶向药物与基本药物的联合。常见靶向药物分类：,胃癌的分子靶向治疗,TOGA研究：XP方案联合赫赛汀治疗Her-2阳性的胃癌；MAGIC研究：ECX方案联合阿瓦斯汀胃癌术后辅助化疗；意大利PINO等开展的爱必妥联合FOLFIRI方案治疗晚期胃癌和胃食管连接处腺癌患者。总之，靶向治疗也必将胃癌术后辅助化疗的组成部分。,结语,由于胃癌的肿瘤学特点(三高三低),AGC（进展期）临床上十分常见,化学治疗成了非手术综合治疗的主要措施。5-Fu和/或PDD仍然是胃癌化疗的基础。新药，新方案推陈出新；提高疗效，改善生活质量，减少不良反应。以PTX/TAX、L-OHP、CPT-11或Xeloda为主的新一代联合化疗可以提高晚期胃癌的客观缓解率，生存期也有所延长,业已成为主流方案。虽然，目前胃癌的化疗仍然缺乏一致公认的“金标准”方案，但是近3年来有关研究的确取得了显著的进步，因此，可以认为将很快找到广泛认可的一线标准方案。,大肠癌,Carcinomaofthecolonandrectum,.,流行病学发达国家：第2位，3550/10万/年发展中国家：较低，28/10万/年我国：第4-6位，1020/10万/年总体呈上升趋势，年龄明显提前45岁左右高发，低位多见,饮食因素过度摄取脂肪纤维素摄入减少遗传因素家族倾向生活习惯便秘,病因和发病机制,危险因素长期饮酒、肥胖、动物脂肪摄入过多、少食新鲜蔬菜、少食维生素及硒、年龄大于40-45岁、肠腺瘤、精神刺激、肿瘤家族史等,临床表现,大便性状和习惯改变（1）便血（2）脓血便和粘液便（3）大便习惯改变（4）大便形状改变腹痛、腹部不适腹部肿块急慢性肠梗阻,临床表现,慢性消耗性表现肿瘤转移表现（1）肿瘤局部浸润引起的症状（2）肿瘤血道播散引起的症状（3）种植播散症状（4）淋巴道转移症状,治疗原则根治性切除术:目前首选的治愈手段。姑息切除术：减少负荷，缓解症状术前、术中、术后辅助化疗晚期大肠癌化疗放射治疗：术前、术中、术后综合治疗：局部全身,药物治疗,术前化疗术中化疗术后化疗晚期病人姑息化疗,全身静脉化疗,5-Fu/CF（）有效率大约20%左右（2）5-Fu的连续静滴用药方法，除了手足综合征的发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显减轻，且疗效较前提高。（3）近年来更倾向于5-Fu全部静脉滴注的用法。2007版的NCCN（美国国立综合癌症网络）指南中，不再推荐使用静脉推