抑郁症及其发病机制PPT课件.pptx

1,抑郁症及其发病机制,简介,发病机制,治疗方法,目录/CONTENTS,简介,第一部分,*,简介,抑郁症（depression,DEP）又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。,*,发病机制,第二部分,心理社会,遗传学,生物化学,*,发病机制,遗传学因素,心理社会因素,生物化学因素,*,社会心理因素关于抑郁症的心理因素研究，精神分析理论、行为学理论、认知理论和自控理论各有自己不同的解释。社会学研究表明，重大应激性生活事件，如极端经历、亲友亡故、失业等是导致抑郁症的重要原因。,遗传学因素抑郁症具有遗传倾向。调查发现双相情感性精神障碍的一级亲属同病率为14，血缘关系愈近，患病机率愈高。DEP的遗传度大约为70。近年分子遗传学研究发现本病易患基因与11号染色体连锁，但此结果尚有待证实。,*,生化研究,*,单胺假说,该学说认为抑郁症是由于脑中单胺递质去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺（DA）功能不足所致，Bunney等首先提出了抑郁症NE功能降低的假说，1965年Coppen，Shaw等人发现，中枢缺乏5-HT能引起抑郁，后来不少学者证实了这一结论。1975年Randrup首先提出，DA可能参与抑郁症的发病。Maj等通过一系列的实验证明，几乎所有的长期抗抑郁治疗的患者都会增加DA诱导的奖赏效应。近来研究认为多巴胺能低下也是抑郁症发病的原因之一。,*,单胺假说,5-羟色胺,5羟色胺（5HT）广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层及神经突触内含量很高，它也是一种抑制性神经递质。在外周组织，5HT是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂。在体内，5HT在脑组织中的浓度较高，它是调节神经活动的一种重要物质。参与多种生理功能的调节，主要是对心、血管活动、体温、情绪活动的调节，也与维持大脑皮质的觉醒状态有关。,*,S-腺苷同型半胱氨酸,兴奋中枢神经，提高警觉性，中枢神经系统的反应速度,单胺假说,*,受体假说,由于单用单胺假说很难解释一些抗抑郁药的作用机理，以及抗抑郁药用药起效慢和对神经递质改变快的矛盾。70年代以来人们对突触后受体敏感性的改变更为重视，提出抑郁症是脑中NE5-HT受体敏感性增高的缘故(即超敏)。许多抗抑郁药都有下调-肾上腺素受体和5-HT2受体敏感性的作用，从而达到治疗目的。,*,5-HT受体与DEP,迄今，已发现5-HT受体家族有七个成员，即5-HT17。其中5-HT1受体又有5-HT1A、1B、1D、1E、1F受体5个亚型，5-HT2受体分为5-HT2A、2B、2C，5-HT5受体分为5-HT5A、5B。除5-HT2A、2B受体外，其它受体在中枢神经系统（CNS）都有分布，而每个脑区又具有自己独特的5-HT受体亚型。已知与DEP密切相关的5-HT受体有：5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、2C、5-HT6和5-HT7受体。,*,5-HT受体与DEP,5-HT1A受体是Gi/Go蛋白偶联受体，主要分布在海马和脑干中缝核，可分布在突触前膜和突触后膜。分布于突触前膜的5-HT1A受体属自身受体，主要位于脑干中缝背核,5-羟色胺能神经元胞体-树突，其激活能抑制5-HT神经元电活动，使大脑前额叶皮层5-HT神经递质释放减少。有假说认为，抑郁症的发生与突触前膜5-HT1A受体超敏有关，突触前膜5-HT1A受体激活可抑制5-HT的释放。SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）能够对抗5-HT1A受体的超敏，增加胞间5-HT的水平，从而起到治疗抑郁症的作用。关于5-HT1A受体的另外一个假说认为突触后膜5-HT1A受体低敏是导致抑郁症的原因之一。突触后膜5-HT1A受体主要位于海马、杏仁核、额叶皮层等，可调节5-HT释放。5-HT1A受体的转导机制主要是偶联Gi，抑制AC，开放胞膜K+通道；也可与其它G蛋白偶联，关闭Ca2+通道。,*,5-HT受体与DEP,5-HT2受体是Gq蛋白偶联受体5一HT，受体在带状核、嗅结节、新皮质、梨状皮质及嗅前核表达丰富，在丘脑、海马区、脑干、延髓、小脑和脊髓则表达很低或没有表达。关于5-HT2A和5-HT2C受体在抑郁症成因和抗抑郁药物作用机制中的研究更为集中。Shelton等人发现抑郁症患者脑组织内的5-HT2A受体的水平比正常人有显著的提高，而5-HT1A和5-HT2C的水平在抑郁症患者脑组织中并无异常变化。5-HT2受体活化后，经过信号转导，可引起许多基因的表达，包括脑源性神经营养因子（BDNF）。后者可以促进神经细胞的生存，增加突触可塑性及神经再生，这也许是抗抑郁药的作用机制之一。,*,5-HT受体与DEP,酪氨酸蛋白激酶受体(Trk)是其高亲和力受体，包括TrkA、TrkB、TrkC，其中TrkB与BDNF结合形成的BDNF-TrkB通路牵涉更多的大脑功能:神经元存活、轴突生长、细胞迁徙、调节神经兴奋性与抑制性的平衡等。当BDNF与TrkB结合时，受体分子二聚体化，从而导致TrkB受体内在的酪氨酸磷酸化，进而触发一系列级联信号转导，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、磷酸肌醇3-激酶(PI3-K)信号通路和磷脂酶C-(PLC-)信号通路,BDNF,*,5-HT受体与DEP,5-HT6、7受体都是Gs蛋白偶联受体，前者主要分布在海马和皮质，后者主要分布在下丘脑、丘脑、脑干、海马等脑区。5-HT6受体拮抗剂、激动剂均可作为潜在的抗抑郁药物，可能与其增强脑内去甲肾上腺素能和多巴胺能神经传递有关。急、慢性应激能够增加5-HT7受体的数量，长期给予抗抑郁药治疗能下调这些受体。虽然目前还不知道5-HT7受体拮抗剂作用的精细机制，但是其单独使用或与一些抗抑郁药联用都起到了很好的抗抑郁效果。,WAY-181187和WAY-208466,*,肾上腺素受体与DEP,肾上腺素受体是指与肾上腺素和去甲肾上腺素结合的受体总称。迄今所知，与抑郁症关系最密切的肾上腺素受体有1、2、1、2受体。1受体主要分布于丘脑、延脑中缝背核和皮质的突触后膜，与Gq偶联，能激活PLC系统，最终升高胞浆内钙离子浓度。从前认为2受体只存在于突触前膜，通过Gi蛋白介导，负反馈抑制NE释放，现在发现也存在2突触后受体，以蓝斑和孤束核最多，与Gi偶联。1受体脑内分布不均，主要在脑干、浦肯耶细胞，2受体分布在胶质细胞，它们通过Gs蛋白介导，促进cAMP的生成和cAMP依赖蛋白激酶A的活性，最终降低胞内钙离子浓度，抑制NE的合成和释放。抑郁症的发生与受体功能上调、突触前膜2受体超敏有关。,*,多巴胺受体与DEP,DA受体有1型（D1、D5）和2型（D2、D3、D4）两种类型，均属于G蛋白偶联受体。1型DA受体位于突触后膜，与Gs蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶；2型DA受体在突触的前后膜都有分布，与Gi蛋白偶联，抑制腺苷环化酶的活性。在抑郁症的研究中，DA系统的异常已经多次报道。目前的研究认为，DA系统可能与抑郁症的发病机制及抗抑郁药物的调节有密切关系。早期的研究称，抑郁症可能与DA细胞外水平的降低有关。在抑郁症中。D2和D3受体的表达和功能下调，经抗抑郁治疗后有可能增加了活性状态的D2、D3的密度，加强了D2、D3的表达和DA的释放。,*,胆固醇(TC)和甘油三酯(TG),近年来的研究表明，脂质代谢与单胺神经递质有密切关系。Maes等发现，低胆固醇浓度与抑郁症相关。有研究认为这种胆固醇低下衰减了5-羟色胺能，从而促发抑郁症。Engelberg发现血清胆固醇水平降低可使脑细胞膜脂质微粘度下降，从血中摄取的5-HT减少，导致脑内5-HT水平降低。Terao等报道血清胆固醇水平与脑内5一HT受体数目呈正相关，并认为可用血清胆固醇水平推测脑5-HT功能。,治疗方法,第三部分,治疗目标,药物治疗,心理治疗,*,治疗目标,抑郁发作的治疗要达到三个目标：提高临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率，关键在于彻底消除临床症状；提高生存质量，恢复社会功能；预防复发。,*,药物治疗,药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI，代表药物氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰）5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI，代表药物文拉法辛和度洛西汀）去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA，代表药物米氮平）传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大，应用明显减少。,*,心理治疗,对有明显心理社会因素作用的抑郁发作患者，在药物治疗的同时常需合并心理治疗。常用的心理治疗方法包括支持性心理治疗、认知行为治疗、人际治疗、婚姻和家庭治疗、精神动力学治疗等，其中认知行为治疗对抑郁发作的疗效已经得到公认。,*,参考文献,1李晓晶.神经递质和Na-K-ATP酶在抑郁症发病机制中的作用研究D.河北医科大学,2006.DOI:10.7666/d.y913864.2高霄飞,王雪琦,何成等.抑郁症单胺类递质受体研究进展J.生理科学进展,2002,33(1):17-20.3董栋,王蕊.抑郁症相关受体、细胞因子及信号通路的研究进展J.神经药理学报,2012,(5):24-30.4耿甄彦,徐维平.抑郁症相关受体作用机制的研究进展J.安徽医药,2009,13(2):120-122.DOI:10.39