风湿免疫病的新认识与新进展.ppt

风湿免疫病的新认识与新进展,风湿性疾病的发生发展有着十分悠久的历史,自古以来风湿类疾病对人类的生产生活构成了危害,形成了累赘,是中青年患者造成机体功能障碍的常见疾病之一。人们谈虎色变，而形成顽疾。随着人们对该病认识的不断深化及科技的发展，风湿免疫病也并非顽而不可治，泛而不可收。,一、风湿病的概念与新认识,凡提到“风湿”的，其内涵有：一是指病因，二是指疾病的名称。神农本草经中有风湿的记载，黄帝内经中有“痺”论，金匮要略中明确提出“风湿”病。医门法律更为详尽论述了风湿所致肌肉、关节病症的机制及治则，由此可见“风湿”一名，已有几千年历史。,“Rheumatism”一词来自古希腊，是流动的意思，指湿、冷、痛全身流动至内脏，四肢发生病变，人们认识到此与我国的“风湿”十分接近。由此人们将全身各部位骨骼与肌肉痛、湿、冷即诊断为风湿。随着科学发展，上世纪初，科学家检测到该类疾病，均可引起骨骼肌、骨膜、胶原纤维、糖蛋白等结缔组织的炎性疾病，随之而形成了“结缔组织病”。,在病理的基础上，人们又发现了免疫的介入，如细胞因子和趋化因子淋巴因子、白介素（IL）、肿留坏死因子（TNF-2）及组织相容性复合物（MHC）的存在，此为风湿病之元凶，故而发展为“风湿免疫病”，该病除原有“风湿”特症外，还可造成全身各组织器官的损害，形成了一个庞大的家族。由此可见该病与中医的“风湿“存在着明显的质与量的区别。,此病为世界性的，各国均极为重视，上世纪30年代，美国就形成了风湿病专业研究机构。而我国发展较晚，至80年代才成立中华医学会风湿病学组，之后则迅速发展遍及全国各地，科技成果累累，诊治技术新招迭出，快速提高。,二、风湿病的相关诱发因素,古今中外，人们一直在思考：如此多的风湿病，是什么因素所致？目前尚无肯定答案，可能与下列因素有关：（一）物理因素:寒冷与潮湿是导致风湿病的常见因素，人们已有普遍的认为，中医的“痺”症即源于此，由于寒冷与潮湿可引起肢体血运不畅，血管舒缩功能失调，导致机体免疫功能失调，又引起血管及滑膜的炎症改变，表现出肌肉及关节疼、痛、湿、冷，故长期生活在冷湿环境下，易患此病也说明这点。,（二）化学因素:由于化学物质对肌体、细胞的毒性反应，并严重破坏了机体的免疫功能，使得机体血管、肌肉、骨膜的广泛炎性改变，而导致风湿免疫病，如重金属、放射同位素及苯类化合物等。常宁、耒阳患类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）较多，也侧面反映了这一问题。,（三）遗传因素:随着人类基因组织研究的进展,人们已探明了部分疾病相关基因与疾病的关系,包括MHC基因和非MHC基因，个别患者有遗传异质性和多基因遗传，也存在显性遗传和隐性遗传，如:RA：DR1、DR4、DQB1AS：HLA-B27SLE：HLADR3、DQ2等,（四）内分泌性激素明显影响风湿病的发生：青春期及生育期女性风湿病发病率明显增加，男性性功能减退时也同样如此。研究发现：SLE患者体内的雌激素及催乳素水平明显升高，同时亦受到糖皮质激素的影响。男性性功能低下时，风湿病的发生率明显增高：国外报道，13例患者中有8例（61%）性功能低下,(AS4例、SLE2例、RA1例、皮肌炎1例),（五）免疫因素：相关性抗原及自身抗体的形成是所有风湿病发病的病理基础。,三、风湿病的病理及免疫,风湿病是由T细胞或和B细胞激活所致的临床综合症，故称为风湿免疫病。含有持异性抗原及免疫应答。,1、异种抗原：分枝杆菌性热休克蛋白（mtHSP65）、细菌应激蛋白（DNAJ）、EB病毒抗体所含有甘氨酸丙氨酸重复序列（IR-3）。2、自身抗原：型胶原、钙网蛋白、CH65（软骨膜抗原）P68、P205(由滑膜内分泌)、CH8939（软骨蛋白）、A2蛋白/RA33。,（一）相关性抗原：,（二）抗原递呈细胞（APC）1、MHC类分子。2、递呈细胞：树突状细胞、T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、滑膜细胞。,(三)自身抗体的形成具有针对自体细胞内抗原的自身抗体的形成是包括RA、SLE、AS、干燥综合症、硬皮症、多发性肌炎皮肤炎、原发性胆汗性肝硬化等在内的许多疾病的特征其中有些自身抗体是疾病特异性的标志物，它们的抗原是核小体、核仁、核糖核蛋白、着丝点抗原、线粒体、酶等细胞内大分子复合物或颗粒。B细胞过度活跃，T细胞功能异常和HLA易感性等多因素均可能诱发自身抗体的形成。如：RACCP抗体、硬皮病JOB-1、SLE：DS-DNA、抗SM抗体、干燥综合症：SS-A、SS-B,（四）免疫应答1、淋巴细胞:TC能识别特异性抗原肽的APC相互作用，随之扩增，启动免疫应答。T细胞可诱导IL、IFN的形成，可激活巨噬细胞分泌TNF-启动一系列炎症过程，导致血管及关节的炎症及破坏性病变。BC是一种重要的抗原递呈细胞，能有效地把免疫复合物中包含抗原递呈给抗原特异性T细胞，从而增强局部免疫应答。,2、树突状细胞（DC）DC在宿主免疫应答中起重要作用，因为它能摄取、加工和递呈抗原，不仅启动和调节BC、TC应答，还可使TC对自身抗原的耐受。DC是高效的抗原递呈细胞。3、巨噬细胞在感染性因子作用下，产生邻近细胞分化和激活的细胞因子并将抗原递呈给T细胞。其产生细胞因子有IT、TNF-2。,4、NK细胞该细胞在循环T细胞中占5%-15%。NK细胞表面表达CD16（FcY受体）和CD56（粘附分子），有细胞毒作用，IL12、IL15、IL18等许多细胞因子可激活NK细胞；可诱导凋亡使靶细胞溶解，以及导致炎症及破坏作用。5、细胞因子IL、IFN、TNF-a许多细胞因子在免疫应答中起到了重要的中介作用，加速了免疫反应，即增强了细胞炎症与破坏的产生。,（五）免疫对血管内皮细胞的影响血管内皮细胞是维持血管壁与血液成份相对稳定的重要生理作用:风湿对全身各系统的广泛损害，血管炎症为其基础病理改变，血管内皮细胞则首当其冲。炎性反应启动时，大量的前炎性细胞因子产生并对血管内皮细胞予刺激，导致炎症，发生一系列结构与功能的改变，如血管扩张、通透性增加、炎性细胞粘附及浸润、新生血管的形成、纤维细胞的增生等。,1.抗内皮细胞抗体（AECA）2.抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）3.抗基底膜抗体（AMA）及血管壁沉积的免疫复合物。以上抗体可出现于各种风湿免疫中。由此可见各种风湿病均可导致不同程度不同范围的血管炎。,与血管炎发生相应的自身抗体有：,（六）免疫对滑膜及胶原的影响1、对滑膜的影响:由于免疫致炎改变,其炎性滑膜中各种细胞均有所增加,尤其是淋巴细胞及单核细胞浸润,致滑膜细胞异常增生,并具有转化细胞表现：可转化为成纤维样滑膜细胞及巨噬细胞样滑膜细胞，导致滑膜的炎症及增生并侵蚀骨与软骨，最终影响其功能。滑膜炎症时其基质金属蛋白酶和组织蛋白酶产生增多，介导了这些细胞的侵蚀及破坏。滑膜细胞的功能改变还包括了其增生与凋亡的失调。,2、对胶原的影响结缔组织含有两种特异的成份胶原和弹性蛋白，二者组装成不同的结构，可决定器官的大小和形状，提供结构的支持。结缔组织含有两种特异的成份胶原和弹性蛋白，二者组装成不同的结构，可决定器官的大小和形状，提供结构的支持。当免疫反应引起炎症时，胶原的网架结构发生改变，糖蛋白氨基酸序列异常，导致关节的形状改变及功能受损。以上改变反应了风湿病对骨关节的破坏,典型代表RA、AS。,四、免疫学及影像学等检测对风湿病诊断的价值,对风湿的诊断及病情判断具有价值的应首推为免疫学检测及影像学检查,(一)免疫学检测1、风湿病的共性测定：凡免疫复合物的形成均可产生ANA，尽管它缺乏特异性，但仍是免疫性疾病早期的重要指标，对高滴度阳性的ANA其诊断意义更大，诸如SLE、RA、硬皮病、干燥综合症及突发性肌炎等疾病的血液学诊断中得到广泛的应用。,抗核抗体(ANA):,是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成份为靶抗原的自身抗体，多在免疫性血管炎的血清中检测到。故凡出现了血管炎且以血管炎表现为主的风湿病均可出现ANCA抗体，如韦格纳肉芽肿（WG）、原发性小血管炎、变应性肉芽肿性血管炎（CSS）、SLE、RA、皮肌炎、系统性硬化（MPA）、炎性肠病、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎、肾小球肾炎，过敏性紫癜，甚至由于细菌或寄生虫感染导致小血管炎时极个别也可出现ANCA抗体。但ANCA抗体常见于WG、MPA、CSS，对此具有特异性诊断，故将此三者称为ANCA相关性血管炎。,抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）,是在免疫反应时出现在免疫球蛋白（Ig）的细胞因子，可分类为：自然发生的RF和RA特性的RF。因目前检测水平难以明确划分，故RF对RA易出现假阳性，且特异性差。而RA发病时非单一细胞因子所致，故RA30%RF可呈阴性。由于自然发生的RF正常人5%亦可呈阳性。因细胞因子所致，故其它风湿免疫病RF也可呈阳性。目前可作定性及定量检测，仍常用于RA的诊断。,类风湿因子（RF）:,2、风湿病的个性测定抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）:对RA具有较高的敏感性和特异性，尤其是对RA的早期，非典型及RF阴性的患者更具有诊断价值。抗DS-DNA抗体:70%的SLE患者均可出现DS-DNA抗体，其特异性为95%，因此对SLE具有很高的诊断价值。抗Sm抗体:只出现于SLE，故对SLE具有高度特异性，与DS-DNA抗体价值相似。,抗U1RNP抗体：此抗体不仅出现于SLE，也可见于硬皮病、多肌炎及其它自身免疫性疾病。高浓度U1RNP抗体，且抗SM抗体阴性则是诊断混合性结缔组织病的重要指标。抗R0（SS-A）抗体及抗La（SS-B）抗体：见于各种原因引起的干燥综合症，是原发性或继发性干燥综合症唯一的重要的血液检测指标。抗sel-70(拓扑异构酶)抗体：是硬皮病患者重要的实验室指标。高滴度阳性且提示预后不良。,抗J0-1抗体（组氨酰t-RNA合成酶）是多发性肌炎、间质性肺病、雷诺现象重要诊断依据。抗AMA-M2（抗线粒体抗体）对自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）具有较高的诊断价值，阳性率为96%，特异性为98%。抗ACL（抗心磷脂抗体）是诊断抗磷脂综合症的重要指标。,（二）影像学检查,影像学检查是诊断骨关节疾病的重要手段，它不仅可为骨关节疾病提供客观的影像学依据，还可根据不同的改变推测其病理变化及病变的发生机制。目前主要的检查有：X线平片、CT、MRI。,1、RA：早期：关节周围软组织肿胀、局限性骨质疏松、关节间歇狭窄、骨质侵蚀(此为RA早期特征）。晚期：关节脱位、畸形和强直,2、AS（主要为骶髂关节改变）早期骶骼关节级以下：关节面模糊不清，轻度脱钙，关节间歇变窄。中期相当于级，可侵犯整个关节，关节面侵蚀破坏囊变，呈锯齿状，关节间歇宽窄不均，部分强直。晚期：关节间歇消失，骨性强直。,3、退行性骨关节病基本X线改变为：关节间歇狭窄；关节面硬化；边缘性骨刺；关节鼠（骨赘脱落于关节内）及软骨下囊变。4、痛风性关节炎关节周围软组织肿胀，可有痛风结石出现，可伴有骨质侵蚀破坏。,五、风湿病的临床特征,(一)风湿病皮肤表现1、SLE:可出现蝶形红斑、盘状红斑,且具有光敏感。2、皮肌炎：眶周紫红色斑；末端关节紫红色班及丘疹；面部、颈部弥漫性红斑,色素沉着,异色样改变。3、硬皮病：局限性硬皮病常见于躯干斑块型，肿、硬、紫。系统性硬皮病呈系统性硬化，皮肤色素沉着，关节活动受限，张口困难，呈假面具样。,4、混合性结缔组织病：可出现皮肤损害，但无特异改变，与SLE及皮肌炎相似。5、干燥综合症：表现为眼睑、口腔及皮肤干燥。6、RA：可有皮肤损害，但较为少见并较轻，常见为类风湿结节及皮肤血管炎。7、脂膜炎：是以皮下脂肪层炎症为主的疾病。皮下结节是本病的主要症状，好发于小腿、臀部及股部，大小不一，中等硬度，皮肤红压痛可溃破，数周后结节消退，留下色素沉着及局部脂肪萎缩。,（二）肾脏表现风湿病绝大多数均可引起肾脏受损，只是受损的程度及损害的时限不同而已，可引起血尿、蛋白尿、管型尿、少尿多尿及肾功能衰竭与尿毒症。常见于SLE、重叠综合症、系统性硬化症等。,（三）血液系统改变风湿可致血液学改变有：慢性病性贫血、IDA、巨幼贫、自免溶贫、AA等。粒细胞减少症，反应浆组织细胞增多症。ITP、凝血功能障碍。常见于SLE、抗磷脂综合症（APS）、血管炎、干燥综合症等。,（四）消化系统改变可引起口腔、食道及整个消化道粘膜炎症，皮肤呈溃疡、憩室、吞咽不畅，腹痛、泻、胀、便血或梗阻及肝损。常见于系统性硬化、SLE、多发性肌炎、干燥综合症。,（五）心血管改变可引起小血管炎及结节性多动脉炎，可引起心肌炎、心肌肥大、冠脉供血不足、心律失常、心功能减退。常见于SLE、结节性多动脉炎、系统性硬化、RA及皮肌炎等。,（六）肺部改变除肺以外，可引起胸膜、呼吸肌及肺血管受累，肺实质可出现结节及广泛性肺纤维化形成及肺动脉高压症，故肺纤维化形成风湿免疫病是其重要因素之一。可引起咳痰、咯血、气促、胸痛、胸水、呼吸衰竭。常见于SLE、RA、系统性硬化、韦格纳肉芽肿、多发性肌炎、干燥综合症、混合性结缔组织病。,（七）神经系统改变由于小血管炎而导致脑实质受损，表现为器质性脑病、智力下降、记忆力下降、运动障碍、平衡失调、严重时可出现脑卒中及三偏症，此外可致脊髓损伤及癫痫发作。常见于SLE、结节性多动脉炎、ANCA相关性血管炎、抗磷脂综合症。,（八）五官改变可出现结膜炎、睫状体炎、视网膜受损导致视力障碍，可出现听力改变致耳鸣、耳聋等。见于SLE、干燥综合症、韦格纳肉芽肿、多发性肌炎、硬皮病等。,（九）内分泌及妇科改变可出现内分泌异常，主要为功能低下，反复习惯性流产，此类改变较为少见。常见于SLE、抗磷脂综合症、系统性硬化等。,六、常见风湿病的诊断,此外尚可见罕见的风湿免疫病：幼儿特发性关节炎、重叠综合症、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、风湿多肌痛、结节性红斑、脂膜炎、ANCA相关性血管炎、纤维肌痛综合症等。,七、风湿病的治疗进展,(一)内科学治疗1、非类固醇抗炎药（NSAID）主要作用机制是抑制炎症部位环氧化酶活性，减少炎性因子前列腺素的合成，从而减轻或控制炎性反应。具有抗炎、解热、镇痛作用，抗PT聚集作用。,NSAID是环氧化酶（COX）的强阻断剂。COX-、COX-两种同工酶的重要区别是组织表达及调节类型的不同。COX-为结构酶，用于合成及维持机体正常所需的前列腺素（PG）。COX-为诱导酶,主要表达在巨噬细胞纤维母细胞软骨细胞上皮细胞和内皮细胞中,主要合成参与炎性反应的前列腺素。,膜磷脂,花生四烯酸,磷脂酶A,COX-,COX-,抑制胃、肾、内皮细胞PGE2生成,保健血小板TXA2的形成,作用于炎症部位、巨噬细胞、骨膜细胞、内皮细胞、软骨细胞,NSAID可分为：COX-特异性抑制剂：阿斯匹林COX非特异性抑制剂：吲哚美辛、双氯酚酸、吡罗昔康COX-选择性抑制剂：美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利COX-特异性抑制剂：罗非昔布、塞来昔布,2、糖皮质激素此类药物在风湿病治疗中为价廉、高效、速效常规方案，具有抗炎：抑制前列腺素的合成（主要是COX-），调节细胞因子及炎性因子，调节免疫细胞，非免疫调节作用。缺点：副作用多，需长期使用，难以耐受。制剂有强的松、地塞米松、甲强龙等。可长期服用，也可短时冲击，与免疫抑制剂合用则疗效更为显著。各类风湿病均可使用，作为一线用药。,3、抗疟药（羟氯喹）基本作用:通过改变细胞微环境，干扰细胞功能，抑制酶活性，如磷酸脂酶。具有抗炎作用，影响免疫作用，抑制免疫复合物的形成，抗感染的作用。临床常用于SLE、RA及其它风湿病的配合用药，副作用有胃肠道、皮肤毛发改变、神经系统及眼病,4、SASP原用于溃疡性结肠炎，后发现具有：抗菌作用（抗克雷伯菌、杆菌作用）抗炎作用，抑制炎性细胞的活性，抑制肥大细胞释放组织胺，还可作用于多种炎性介质。免疫抑制作用：抑制免疫细胞的活性,及TNF-2的活性,加速炎性细胞的凋亡，调节炎性介质。对软骨破坏起保护作用。常用于关节病变：主要为RA、AS。副作用:消化系统、过敏、血液学改变(抑制破坏作用)及肝损。,5、免疫抑制剂通过对免疫应答各环节的抑制而控制免疫的炎性反应。细胞毒类免疫抑制剂A、MTX：阻断DNA及RNA合成。炎及抗免疫作用,腺苷诱导，抑制免疫促使炎性细胞凋亡抑制炎性因子及炎性介质对COX抑制作用对金属蛋白酶及因子的抑制作用,B、CTX是一种周期非特异性烷化剂，抑制DNA合成，促使细胞凋亡，抑制T.B细胞分化增殖，降低血清Ig的水平而抗炎作用相对较弱。主要用于SLE、RA、血管炎、炎性肌病及硬化等。,C、AZA其作用于细胞S期，为细胞周期特异性抗代谢药。其作用：抑制抗体产生，抑制T细胞对抗原的识别，抑制巨噬细胞及NK细胞的活性，可减少炎性细胞，具有抗炎作用。常用于RA、SLE、干燥综合症、皮肌炎等。以上药物均具有肝损、骨髓抑制等。,非细胞毒类免疫抑制剂A、来氟米特作用机制：抑制嘧啶的合成，抑制酪酸激酶的活性，阻止细胞信号传导，抑制细胞因子的转录（TNF-2），抑制B细胞的增殖及抗体的产生及抑制细胞粘附因子的表达。常用于RA、SLE、AS、WG等。,B、环孢菌素A（CSA）主要作用在免疫反应的诱导期，即抗原识别及起动增殖阶段，对细胞免疫及体液免疫具选择性抑制，抑制细胞因子IL、TNF-2，抑制血管紧张素及促进C-AMP的合成，抑制T细胞活性，促进成纤维细胞及肝细胞的合成。主要用于RA、SLE、银屑病性关节炎、血管炎、肌炎。,C、骁悉作用类似于CSA对肾脏损害的作用强于CSA，疗效更好。以上副作用为肝肾毒性，胃肠道反应及高BP，长期使用易致感染。,6、免疫球蛋白调节FC受体表达及功能，提供抗独特型抗体，作用于TB细胞激活、分化及效应功能，起到免疫自稳作用，常用于SLE、系统性血管炎、GVHD、ITP、肌炎、格林巴利。,7、生物治疗：调整免疫应答的失衡细胞因子：IFN、IL，对风湿病起协同作用TNF-2抑制剂：刺激滑膜增生，促使前列腺及金属蛋白酶产