慢性髓细胞白血病治疗概述PPT课件.pptx

慢性髓细胞白血病(CML)治疗概述,1,.,1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809203.BaccaraniM,etal.JClinOncol2009;27:604151,CML研究和治疗的里程碑,ASH=AmericanSocietyofHematologyBMT=bonemarrowtransplantELN=EuropeanLeukemiaNet;IFN=interferon,Virchow和Bennet首次描述CML(“whiteblood”),发现Ph染色体(Nowell/Hungerford),揭示Ph染色体的机制t(9;22)(Rowley),发现C-Abl酪氨酸激酶在Ph染色体易位中的作用,发现Bcr-Abl融合蛋白,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的研发,ASH对CML治疗推荐：白消安,羟基脲,IFN-,或异基因骨髓移植,发现CML150年来，CML的治疗并无革命性的进展,2,TKI出现之前CML治疗,3,干扰素（Interferon-）(+)阿糖胞苷（Ara-C）,IFN-抑制STAT1和STAT2转录因子抑制细胞增殖介导细胞生存IFN-在CML中的应用疗效：60%-80%血液学缓解;少部分患者可达到遗传学缓解。小剂量Ara-C可以抑制慢性期Ph+间期细胞,Robertsonetal.AmJHematol.1993;43:95.Sokaletal.LeukRes.1988;12:453.,TKI出现之前CML治疗,CHR=completehematologicresponse;Ph=Philadelphiachromosome.,4,IFN-比白消安或羟基脲提高CML慢性期患者生存期,Hehlmannetal.Blood.1994;84:4064.CopyrightAmericanSocietyofHematology,usedwithpermission.,Busulfan(n=186)中位生存期45.4月,INF-vsbusulfan:P=0.008,生存率比例,年,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,INF-(n=133)中位生存期63.2月,Hydroxyurea(n=194)中位生存期56.0月,TKI出现之前CML治疗,5,Allanetal.Lancet.1995;345:1392;Guilhotetal.NEnglJMed.1997;337:223.Hehlmannetal.Blood.1994;84:4064;ItalianCooperativeStudyGrouponCML.NEnglJMed.1994;330:820;Kantarjianetal.JClinOncol.1999;17:284;Kantarjianetal.AnnInternMed.1995;122:254;Mahonetal.Blood.1994;84:3592;Ohnishietal.Blood.1995;86:906;Ozeretal.Blood.1993;82:2975;Silveretal.Blood.1996;88(suppl1):638a;Tura.Blood.1998;92(suppl1):317a.,IFN-联合Ara-C提高CML治疗结果,CCR,百分比,CHR,MCR,3年OS,IFN-单独(数据由7个临床实验汇总)IFN-+Ara-C(数据由4个临床实验汇总),P=0.02,31,80,92,64,58,50,41,74,38,6,10,50,CCR=completecytogeneticresponse.,80,0,10,20,30,40,18,60,70,80,90,100,TKI出现之前CML治疗,6,异基因造血干细胞移植AllogeneicStemCellTransplant（allo-SCT）,目前认为能够根治CML的唯一方法影响移植的因素：供者患者年龄合并症等,HLA=humanleukocyteantigen.Faderletal.Oncology(Huntingt).1999;13:169.Galeetal.Blood.1998;91:1810.,TKI出现之前CML治疗,7,ELN推荐：HSCT为CML患者挽救性治疗的策略二线TKI治疗失败后,8,NationalMarrowDonorProgramoverviewslidepresentation.At:/NMDP/SLIDESET/sld031.htm.AccessedNovember2004.,移植后时间（年）,加速期和慢性期晚期(n=744),不同疾病时期进行SCT的生存率比较(1987-2001),P=0.0001,100,90,70,60,50,40,30,20,10,0,80,生存率%,急变期(n=159),慢性期早期(n=1903),0,1,2,3,4,5,TKI出现之前CML治疗,9,TKI出现之前CML治疗的生存率,CML生存期1965-1996MDACC(N=2213),1.KantarjianH.etal.ClinCancerRes.1997;3:2723-2733;2.GoldmanJ,etal.NEnglJMed2001;344:10846;3.HehlmannR,etal.Haematologica2008;93:17651769;4.HehlmannR,etal.LeukLymphoma1996;22:1617;5.BaccaraniM,etal.Haematologica2008;93:1619;6.PavolvskyC,etal.AmJHematol2009;84:28793;7.KantarjianHM,etal.Blood2003;101:97100,Evolutionoffirst-linedrugtherapyforCP-CML2-7,1.00.20.0,预期生存期,Figure2.SurvivalinCMLbyyearofreferral.,12345678910,年,P65%Ph+的患者更高(既具有低基线OCT1的患者由于伊马替尼细胞内浓度不充分可能达不到CCyR)1,2,Pre-imatinibOCT1expressionlevelinnon-responders(NRs)andresponders(Rs)1,1.ThisresearchwasoriginallypublishedinBlood.CrossmanLC,etal.hOCT1andresistancetoimatinib.Blood.2005;106:11331134.AmericanSocietyofHematology.2.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121132.,45,药物转运蛋白缺陷,药物溢出转运蛋白MDR1(P-糖蛋白)细胞表面能量依赖的溢出泵伊马替尼是P-糖蛋白(Pgp)的底物在Pgp-表达的细胞中伊马替尼的细胞内浓度更低在伊马替尼耐药的患者中并未报道Pgp过表达ABCG2(乳腺癌耐药蛋白)伊马替尼是ABCG2的底物和/或抑制剂在CML干细胞中功能性表达,MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121132.,46,致癌信号通路中BCR-ABL和Src家族激酶,SGLi.Leuklymphoma.2008;49(1):19-26.RixU,etal.Blood.2007;110:4055-4063,47,二代TKI的选择,48,Mestan.Blood2004;104（546a）:Abstract1978Weisberg.CancerCell2005;7（129）.,尼洛替尼抑制的激酶靶点,49,尼洛替尼有效作用于一些伊马替尼耐药的BCR-ABL突变,F317C,G250V,M388L,E255D,S348L,F317V,E275K,M237I,E355A,M351T,L387F,E355G,E281K,E255R,K285N,G250A,Q252H,M244V,F486S,D276G,E292K,F317L,L248V,G250E,F311V,F359V,A380S,F359C,E255K,Y253H,E255V,T315I,0,500,1,000,1,500,10,000,尼洛替尼敏感性：范围为19791nM,尼洛替尼耐药：10,000nM,对于33种突变中的32种突变，尼洛替尼400mgBID（1700nM）达到的血药谷浓度超过IC50,H396R,BID：每日两次WeisbergEetal.CancerCell.2005;7:129-141.,细胞增殖IC50（nM）,50,尼洛替尼二线治疗CML临床注册实验,A2101全球注册临床研究CML慢性期/加速期,51,尼洛替尼A2101注册性临床研究设计,II期、全球、多中心、开放性研究入组患者：伊马替尼治疗失败的成人CML-CP/AP患者尼洛替尼给药方案：每日2次，每次400mg研究目的：尼洛替尼安全性和有效性研究终点：,MCyR：主要细胞遗传学反应CCyR：完全细胞遗传学反应CHR：完全血液学反应OS：总生存,KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.,HR：血液学反应；TTP：至疾病进展时间；,52,尼洛替尼扩大入组的实验,53,12个月IM治疗未达到CCyR的CML患者具有疾病进展或死亡的风险,Progression=AP/BPCML1.DrukerBJetal.NEnglJMed2006;355:2408-172.SaglioG,etal.ASH2009,abstractLBA13.deLavalladeH,etal.JClinOncol2008;26:33583363,3143%的患者在接受Imatinib治疗后12个月不能达到CCyR13,AP=acceleratedphase;BP=blastphase;CP=chronicphase;CCyR=completecytogeneticresponse;OS=overallsurvival;PFS=progression-freesurvival,12个月未达到CCyR患者，60个月评估：6.5倍的疾病进展或死亡率（PFS:74%VS96%;p=0.007）13倍的死亡率（OS：74%VS98%；p=0.03),CCyRat12months(n=121)OptimalresponseNoCCyRat12months(n=72)Suboptimalresponse/failure,54,对IM治疗应答延迟的CML患者疾病进展或死亡的风险增加,IM治疗12个月未达到CCyR的患者：将来达到CCyR的可能性减少应答消失、疾病进展、死亡的风险增加,Event=lossofCHRorMCyR,increasingwhitebloodcellcount(WBC),progressiontoAP/BPCML,ordeathAdaptedfromQuintas-CardamaA,etal.Blood2009;113:6315-21,55,高危患者应用伊马替尼疗效不佳,DatafromtheIRIStrial1.BaccaraniM.RelativeRisk(Sokal349:142332,12个月CCyR率(P0.001)2低危:76%中危:67%高危:49%,CCyR(%),P0.001,100806040200,月,01224364860,低危(n=201),Sokalriskscore1,中危(n=111),高危(n=71),56,高危患者应用伊马替尼长期生存不佳,DatafromtheIRIStrial1.HughesT,etal.NEnglJMed2003;349:1423322.BaccaraniM.RelativeRisk(Sokal&Hasford)Availableat:/content/leukemias/cml/research/research/,100806040200,01224364860,月,EFS(%),57,第二代TKI1线治疗CML,58,NCCN推荐的初发慢性期CML治疗指导,59,ELN：治疗建议,Baccaranietal.JCO2009,60,1.IRIS研究对象是：新诊断慢性期Ph+CML患