肿瘤.ppt

肿瘤(Tumor，Neoplasia),1,第十节肿瘤发生的分子基础,一、细胞生长与增殖的调控1、细胞生长与增殖的信号传导过程细胞生长与增殖有赖于生长因子，生长因子信号传递与相应受体结合，引发细胞内“信号转导分子”相互作用，最终产生特定的效应(如细胞分裂)。,2,细胞生长因子受体结合后，活化Ras蛋白，继而激活调控细胞生长与分化的重要信号通路-“MAPK通路”(丝裂原激活的蛋白激酶通路)，通过系列磷酸化过程激活转录因子(如c-jun,c-fos,c-myc)，促进细胞周期基因的转录。,3,2、细胞周期的调控依靠周期素(cyclin)t和周期素依赖性激酶(CDK)复合物的推动。周期素的量呈周期依赖性升降，在细胞周期的不同时期出现不同类型周期素。CDK能使蛋白磷酸化而激活转录因子，促进细胞周期基因转录CDK活性受CDK抑制物抑制CDK抑制物又受P53等控制,4,二、肿瘤发生的分子机制,无论是正常还是异常的细胞，均是在基因调控下生长。肿瘤的发生是多因素、多步骤、多基因改变的复杂过程。基因调控的异常可能是正常基因的异常表达，也可能是异常基因的表达。它既可以是遗传性的，也可由后天基因突变造成。癌基因和原癌基因是最主要的两类调控基因。,5,1、癌基因与肿瘤细胞的增殖癌基因(oncogene)首先是在逆转录病毒中偶然发现的。某些逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞，其含有的能够转化细胞的RNA片断称为病毒癌基因.后来用分子杂交技术在正常细胞中也发现存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因，又称为原癌基因。,6,原癌基因广泛存在于正常细胞基因组中，在正常时并不导致肿瘤，且当中大多是对促进细胞生长增殖十分重要的蛋白质(如生长因子、生长因子受体、信号传导蛋白、转录因子等)，只有在异常时(如位点改变、表达失控、结构异常等)才会诱导细胞恶性转化(异常增殖并克隆性增生)。原癌基因一旦具备“转化细胞”的特性时就称为“癌基因”。所以有人把癌基因定义为“细胞基因组中具有能使正常细胞发生恶性转化的基因”,7,原癌基因转变成癌基因的过程称为原癌基因的激活。原癌基因的激活方式：(1)点突变是指DNA或基因中单个碱基对的配置发生了改变基因编码的蛋白质的氨基酸序列改变细胞转化。(2)基因扩增是指DNA序列过度复制(基因拷贝数增加)基因产物过表达细胞转化。(图5-10)(3)染色体易位是指染色体的某一特定结构发生断离而转接到另一染色体上，或连接到同一染色体的另一部位的重排过程。可通过增加转录，使原癌基因过度活跃表达；或易位产生具有致癌能力的融合蛋白，使细胞转化。(图5-12)表5-7“常见的原癌基因及其激活机制和相关的人类肿瘤”,8,2、抑癌基因与肿瘤生长的抑制抑癌基因是正常细胞内存在的一类能抑制细胞增殖、诱导细胞分化，并具有潜在抑制细胞转化作用的基因。在致癌因素作用下，抑癌基因也可突变或缺失，或其表达蛋白与DNA肿瘤病毒蛋白相互作用而失活，使其对细胞生长的负性调节作用减弱或消失，其抑癌功能便丧失，导致细胞异常增殖和分化不成熟，进而发生完全恶性转化。表5-8“主要的抑癌基因和相关的人类肿瘤”目前了解最多的是Rb基因和P53基因,9,3、调节凋亡的基因与肿瘤细胞的凋亡调节凋亡的基因主要是调控细胞的程序性死亡。一旦作用异常，就会使肿瘤细胞不断增殖。如滤泡性淋巴瘤中的Bcl-2基因等。4、DNA修复基因与肿瘤基因突变的修复在细胞遗传物质复制过程中，常会有碱基错配、缺失等，在正常情况下，DNA修复基因可行自我修复。如DNA修复基因不能正常发挥作用，这些遗传错误就会累积，最终发生癌变。,10,5、端粒及端粒酶与肿瘤细胞的衰老端粒位于染色体末端，是控制细胞DNA复制的一段DNA重复序列，细胞每复制一次，端粒就缩短一些，最后染色体融合，细胞死亡。正常体细胞可复制60-70次。端粒酶是一种RNA酶，它能以自身RNA为模板，用反转录方式复制端粒序列，保持端粒长度。正常情况下，端粒酶存在于正常干细胞和生殖细胞，不存在体细胞中。而恶性肿瘤细胞的端粒酶表达明显上调，使其端粒始终维持一定长度，肿瘤细胞就会增殖、永生化，避免衰老。,11,第十一节环境致瘤因素,一、化学致癌物特点：化学结构上的多样性具有亲电子结构的基团受促癌物的作用而加强分为间接和直接两类,12,(一)间接化学致癌物,需要经过代谢转化才具有致癌性，是强致癌剂。1、多环芳烃3，4苯并芘煤焦油燃烧中产生，存在于工厂煤烟和吸烟的烟雾肺癌烟熏和烧烤鱼、肉胃癌2、芳香胺类如乙萘胺、联苯胺印染厂、橡胶厂膀胱癌氨基偶氮染料如奶油黄、猩红实验鼠肝癌,13,3、亚硝胺类致癌谱广，致癌性强：胃癌、肝癌、食道癌等亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂和着色剂进入体内；也可由细菌分解硝酸盐而产生。亚硝酸盐与来自食品的二级胺可在胃内合成亚硝胺4、真菌毒素黄曲霉毒素1霉变食品肝癌,14,（二）直接化学致癌物,不需要在体内代谢转化即具有致癌性。1、烷化剂与酰化剂致癌作用弱，致癌时间长如环磷酰胺，既是抗癌药又是很强的免疫抑制剂，可诱发第二种肿瘤(粒细胞白血病)2、某些金属元素和非金属元素及有机物镍、铬肺癌镉前列腺癌砷皮肤癌氯乙烯肝血管肉瘤苯白血病,15,二、物理致癌因素,紫外线影响DNA修复-皮肤癌、恶黑等电离辐射染色体断裂、易位和点突变射线、射线、亚原子微粒的辐射镭、铀、氡、钴、锶等放射性同位素常可诱发肺癌、白血病、皮肤癌热辐射皮肤癌；热食与食道癌,16,三、病毒,(一)致瘤病毒：HPV生殖道和喉的乳头状瘤，宫颈癌等EBVBurkitt淋巴瘤、鼻咽癌、某些淋巴瘤HBV肝细胞性肝癌(二)病毒：人类细胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)成份T细胞白血病/淋巴瘤,17,第十二节遗传与肿瘤,遗传因素在一些肿瘤的发生中起重要作用。如家族性视网膜母细胞瘤、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病，就是以常染色体显性遗传方式出现。现在一般认为肿瘤是遗传因素与外环境因素相互作用的结果。遗传因素的作用是使患者对某些肿瘤具有易感性。如着色性干皮病患者受紫外线照射后易患皮肤癌(常染色体隐性遗传)表5-9，列举了一些常见的遗传性肿瘤综合征及其受累的基因、染色体定位和相关肿瘤。,18,第十三节肿瘤免疫,细胞恶性转化是由于遗传基因改变引起的。转化后的细胞可引起机体免疫反应。肿瘤抗原分两类：肿瘤特异性抗原(肿瘤细胞所独有)和肿瘤相关抗原(肿瘤细胞和某些正常细胞均可存在)。后者如AFP、CEA、PSA等。机体的抗肿瘤免疫反应主要是T细胞免疫，其效应细胞有CTL、巨噬细胞和NK细胞，可通过激活-识别或产生肿瘤坏死因子或直接杀伤肿瘤细胞。机体免疫监视与肿瘤逃脱监测,19,第十四节常见肿瘤举例,一、上皮组织肿瘤二、间叶组织肿瘤三、神经外胚叶肿瘤,20,乳头状瘤(papilloma)覆盖上皮，如鳞状上皮或尿路上皮外生性生长，指样/乳头状、菜花状/绒毛状根部常有细蒂与正常组织相连镜下：表面覆盖增生上皮，乳头轴心由具有血管的分支状结蒂组织构成。多见外阴、鼻腔、喉等处可能与HPV有关膀胱、外耳道、阴茎等处易恶变,21,乳头状瘤,22,腺瘤(adenoma)由腺体、导管或分泌上皮发生的良性肿瘤多见于甲状腺、卵巢、乳腺、涎腺和肠根据腺瘤的组成或形态特点可分为：管状腺瘤(结直肠)绒毛状/乳头状腺瘤(结直肠)囊腺瘤(卵巢，浆液性、粘液性；乳头状)纤维腺瘤(乳腺),23,腺瘤adeoma（息肉状、管状）,24,腺瘤adeoma（乳头状、绒毛状、囊腺瘤、纤维腺瘤）,25,鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma)皮肤、口腔、宫颈、阴道、食管、喉、阴茎支气管、胆囊、肾盂等处鳞化大体呈菜花状、溃疡状，侵袭性生长镜下癌细胞呈巢状分布，与间质分界清楚。分化好可见细胞间桥或角化珠,26,鳞癌,27,腺癌(adenocarcinoma)腺体、导管或分泌上皮发生胃、肠、甲状腺、乳腺、卵巢、子宫分化好具有腺体样结构，分化差可呈实性、条索状、印戒状根据形态结构和分化程度分管状腺癌、乳头状腺癌、实性癌(乳腺；硬癌和髓样癌，现乳腺癌分类中不再使用)、粘液癌(胶样癌；如印戒状细胞50%-印戒细胞癌),28,腺癌（高、中、低/未分化）,免疫组化：癌细胞CK(+),29,硬癌,黏液癌,髓样癌,印戒细胞癌,腺癌,30,乳腺浸润性导管癌,肺腺癌,免疫组化：ERPR,卵巢乳头状囊腺癌,腺癌,31,基底细胞癌(basalcellcarcinoma)由表皮原始上皮芽或基底细胞发生多见于老年人面部，如眼睑、颊及鼻翼处癌巢主要由浓染的基底样癌细胞构成生长缓慢，表面常形成溃疡，并可浸润深层组织，但几乎不发生转移，对放疗敏感(低恶),32,基底细胞癌,33,尿路上皮癌发生于膀胱、输尿管或肾盂等处的移行上皮，常呈乳头状，多发性。分级：低级别，高级别；“恶性潜能未定”,34,脂肪瘤与脂肪肉瘤脂肪瘤常见背、肩、颈及四肢近端皮下组织。外观为扁圆形或分叶状，有包膜，质地柔软，色淡黄。镜下由分化较成熟的脂肪细胞构成，呈大小不规则的分叶，有纤维分隔。脂肪肉瘤多见40岁以上，发生于腹膜后及大腿的软组织深部。肉眼似脂肪瘤外观或鱼肉样。镜下瘤细胞形态多样，如星形、梭形或小圆形，异型性明显。,35,脂肪瘤与脂肪肉瘤,36,纤维瘤与纤维肉瘤常见于四肢或躯干皮下纤维瘤外观呈结节状，有包膜，切面灰白，可见编织条纹，质地韧硬。镜下胶原纤维排成束状，相互编织，纤维间含有细长的纤维细胞。分化好的纤维肉瘤瘤细胞多呈梭形，异型性小；分化差者异型性明显，生长快，易转移，易复发。,37,纤维瘤与纤维肉瘤,免疫组化：纤维肉瘤Vimentin(+),38,平滑肌瘤与平滑肌肉瘤平滑肌瘤：子宫。梭形平滑肌细胞构成，互相编织呈束状或栅栏状，核长杆状，两端钝圆。平滑肌肉瘤：子宫及胃肠，中老年多见；肉瘤细胞异型性轻重不等，核分裂像对判断恶性程度有重要意义。核分裂像10个/50HPF表明恶性。免疫组化：desmin(结蛋白)，actin(肌动蛋白),39,平滑肌瘤与平滑肌肉瘤,40,表5-10癌与肉瘤的区别,组织来源发病率、年龄大体特点组织学特点网状纤维染色免疫组化特点转移途径/方式,41,骨软骨瘤骨巨细胞瘤骨肉瘤软骨肉瘤,42,毛细血管瘤海绵状血管瘤海绵状淋巴管瘤,43,神经外胚叶肿瘤,良性色素痣：皮