抗生素临床应用.ppt

1,抗生素临床应用,2,临床三种重要药物应用比例（%）,上海医药2001；22（11）：487,3,科别抗菌药物应用情况,中国医院用药评价与分析2001;1(5):261,4,科别抗菌药物应用合理率(%),中国医院用药评价与分析2001;1(5):261,5,不合理用药的表现,中国医院用药评价与分析2001;1(5):261,6,儿科各病房抗生素使用情况,中华医院感染学杂志2000;10(2):145,7,药物商品名繁多,8,抗菌药物应用现状,1抗菌药物应用指针太松2过度应用重复使用过大剂量使用过长时间使用过多联合使用3对抗菌药物了解不足抗菌活性抗菌谱药代药效特征毒副反应4受不良社会风气影响,9,抗生素滥用恶果耐药菌的选择抗生素不良反应,10,抗生素对耐药菌的选择,11,抗生素,细菌,人体,RESISTANCE,BACTERICIDE,INFECTION,IMMUNITY,SIDEEFFECTS,PHARMACOKINETICS,12,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格,13,抗生素药代动力学药效学毒理学特殊抗生素应用细菌耐药机制特别细菌感染（人体）,抗生素应用基础理论,14,抗生素抗菌机制作用于细菌胞壁作用于细菌胞膜作用于细菌蛋白质作用于细菌核酸作用于细菌叶酸代谢作用于细菌脂蛋白,.,15,抗生素抗菌作用机制,16,抗生素药效学,1.细菌敏感性(MIC/MBC)2.抗菌谱(抗菌机制)3.抗菌特征（杀菌/抑菌）4.抗生素后效应(PAE)5.抗生素联合,17,MIC/MBC,MIC:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。,18,抗生素针对菌,万古霉素,氟喹诺酮类,谱（SPECTRUM）,19,杀菌曲线,Time(h),Opticaldensity,antibiotic,杀菌剂与抑菌剂,20,不同类别抗生素联合效应1抗菌效果分类：杀菌剂：-内酰胺,氨基甙类，喹诺酮类抑菌剂：四环素,磺胺,林可酰胺类,大环内酯类2联合效应一般原则杀菌剂+杀菌剂：协同杀菌剂+抑菌剂：拮抗,21,联合用药的优点1.取得协同抗菌作用磺胺+TMP青霉素+氨基甙类两性霉素B+氟胞密啶2.处理混合性感染3.减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗,22,联合用药的缺点1.可能的拮抗作用2.增加毒副反应3.增加费用4.不恰当使用可能增加耐药菌产生,23,PAE（抗生素后效应）,细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象,24,PAE现象,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,25,PAE现象决定于：,细菌种类抗生素种类药物浓度细菌暴露时间,26,PAE,革兰阳性菌大部分抗生素均有1-2小时革兰阴性菌氨基甙类、喹诺酮类常有2小时,27,药代动力学（Pharmacokinetics）,CmaxCluVd,TmaxA、,T1/2、AUC,C=Ae-at-Be-bt,28,抗生素药代动力学,参数：T1/2CmaxSiteconcentrationsExcretion,29,抗生素药代动力学,特殊人群：老人儿童肾功不良者肝功不良者孕妇哺乳期,30,药代动力学vs药效学,Cmax/MICAUC/MIC,31,不同药物不同浓度杀菌曲线,Time（h）,LogCFU,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,32,抗生素PK/PD参数,T(h),Con.,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,33,浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）,AUC/MIC,Effectiverates,34,1.抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增加2.临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC103.这类药物有：氨基甙类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。,浓度依赖性抗菌作用,35,浓度非依赖性抗生素（TMIC）,36,浓度非依赖性抗菌作用,抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为40%给药间歇以上。这类药物有：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮,37,抗生素药效学与药代动力学分类,%TMIC=lnDose/(VdMIC)T1/2/ln2100/DI,38,理想抗生素特征1.强大选择性抗菌活性;2.抗菌活性不受体内环境影响;3.不易诱导耐药/生态影响小;4.良好的体内过程;5.令人满意的治疗效果;6.对人体毒副反应小;7.水溶性好，性质稳定;8.可以多种途径给药;9.价格合理。,39,抗生素与细菌(抗菌机制、耐药机制、抗菌谱、毒理等),-内酰胺青霉素类头孢菌素类-内酰胺酶抑制剂青霉烯类头孢烯类单环类头霉素喹诺酮类大环内酯类,40,-内酰胺抗生素,.,41,青霉素G,青霉素V,氨苄西林,苯唑西林,哌拉西林,42,青霉素类抗生素,一90年代以前：30种1天然青霉素：青霉素G，G2口服不耐酶：青霉素V、菲奈西林，普匹西林3耐青霉素酶：甲氧西林，萘夫西林，苯唑西林，邻氯西林口服：氯唑西林，双氯西林，氟氯西林,43,青霉素类抗生素,4广谱青霉素：氨基青霉素：氨苄西林，阿莫西林，环西林，匹氨西林，酞氨西林，巴氨西林，菱氨西林，赫他西林羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林，羧茚西林，羧酚西林磺基青霉素：磺苄西林，酰脲类：呋苄西林,哌拉西林，阿洛西林，美洛西林，阿帕西林,44,青霉素类抗生素,抗铜绿假单胞菌：羧苄西林，磺苄西林，替卡西林，呋苄西林，哌拉西林，天冬西林5窄谱（G）：美西林,匹美西林，巴美西林，替莫西林6-内酰胺酶抑制剂复合剂:奥各门丁Augmentin(阿莫西林/克拉维酸)优力新Urysin(氨苄西林/舒巴坦)舒普深Sulperazone(头孢哌酮/舒巴坦)特美汀Timentin(替卡西林/克拉维酸)特治星Tazocin（哌拉西林/他唑巴坦）,45,各代头孢菌素抗菌特征比较,.,46,头孢菌素类抗生素,90年代以前1代3代第一代:头孢噻吩，头孢噻啶，头孢唑啉，头孢乙晴，头孢匹林口服：头孢氨苄,头孢羟氨苄，头孢拉定头孢曲嗪特点1对青霉素酶稳定2广谱，对金葡菌有作用，肠道杆菌绿脓杆菌无效3对G杆菌产的-内酰胺酶不稳定,47,头孢菌素类抗生素进展,第二代:头孢呋辛,头孢孟多,头孢尼西，头孢雷特,头孢西丁,头孢美唑，头孢替坦口服：头孢呋辛酯,头孢克洛,氯碳头孢,头孢普罗特点1。对G杆菌产的-内酰胺酶稳定2。对G菌如金葡菌保留较好的活性3。阴性杆菌4。对厌氧菌有效5。对绿脓杆菌(-),48,头孢菌素类抗生素进展,第三代：头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮，头孢唑肟，头孢磺啶，头孢匹胺，头孢地嗪，头孢甲肟，口服：头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢布坦，头孢妥仑酯，头孢他美酯,49,头孢菌素类抗生素进展,三代头孢菌素特点对-内酰胺酶高度稳定强大的抗阴性杆菌对绿脓杆菌抗厌氧菌作用对G菌作用,50,第四代头孢菌素特征,侧链两性离子结构。对细菌外膜更好的渗透性。独特抗菌机制：与细菌PBP3和PBP1亲和力强。对-内酰胺稳定性好（包括部分ESBL&AmpC）对阳性菌作用增强。抗假单孢菌活性增强。,头孢匹肟的结构,51,多数为浓度非依赖性抗生素。对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAE。TMIC对治疗效果有较好预见作用.当药物浓度低于MIC时,细菌很快恢复生长.5.半衰期普遍较短,需多次给要.持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给要.同时药品经济学更优.不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.,-内酰胺类药效学特点,52,碳青霉烯类,碳青霉烯类抗生素特点：超广谱(G、G、厌氧菌)高效能对-内酰胺酶高度稳定.亚胺培南(Imipenem)缺点：1.在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，亚胺培南/西司他汀(cilastatin)1:1=泰能(Tienam)2.半衰期短,53,碳青霉烯类进展,帕尼培南(panipenem)抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似金葡菌与MRSA亚胺培南绿脓杆菌亚胺培南G万古霉素研究方向保持广谱、抗菌作用毒性,61,喹诺酮类,.,62,喹诺酮类分类,泌尿道感染,全身感染,63,喹诺酮类构效关系,64,R1:1改变药代与抗菌活性2可与8为环化，如氧氟沙星，帕珠沙星3常用基团：烷基、芳香基，如乙基、环丙基、二氟苯基等,65,R2、R3:1与旋转酶结合部位2不能改变,66,R3、R4:与DNA结合、抗菌必须，不能改变,67,R6:小分子，F，与DNA旋转酶结合，抗菌谱扩宽,68,R7:1与DNA旋转酶结合2抗菌谱、抗菌活性改变3多为饱和杂环：五元（抗G+），六元（抗G-）,69,R8:1药物相互结合2改变药代与抗菌谱（厌氧菌）3改善毒性（光毒，甲氧基）,70,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂光敏反应：fleroxacin,sparfloxacin,lemofloxacin(C8卤素元素有关)关节损害与跟腱炎心脏毒性:QT间期延长(grepafloxacin)肝毒性:ALT/AST升高(travofloxacin)溶血反应:temafloxacin综合征,.,71,喹诺酮类发展趋势,增加抗阳性菌活性增加抗厌氧菌活性扩大抗菌谱改善药代动力学特征减少副反应抗肿瘤喹诺酮,72,万古霉素,.,73,肽类抗生素,抗G：杆菌肽，短杆菌肽G：多粘菌素B,多粘菌素E,多粘菌素结核：结核放线菌素，紫霉素，卷曲霉素MRSA：万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁免疫抑制剂：环胞素研究方向：寻找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）的药物MDL63246对VRE有中等的抗菌作用；LY333328的半衰期较长，AUC比万古霉素大10倍，对VRE、PRSP有较强活性。,74,万古霉素、替考拉宁副反应,“红人”综合征肾毒性,75,大环内酯类,(大环内酯类,氮内酯类,酮内酯,酰内酯),.,76,macrolides,12-memberedring14-memberedring15-memberedring16-memberedring,methymycin,NaturalerythromycinA,B,Cetc,SemisyntheticClarthromycinDirithromycinFlurithromycinRoxithromycin,Ketolidestelithromycincethromycin,AzithromycinSpiramycin,大环内酯类分类,77,Pharmacokineticparametersofnewmacrolides,78,新大环内酯类特性,对胃酸更稳定，生物利用度高:罗红霉素，克拉霉素半衰期长:阿奇霉素,地红霉素,罗红霉素组织浓度高:阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度10倍。抗菌谱扩大，覆盖G+/G-球菌,嗜血杆菌，厌氧菌，部分G-杆菌，非细菌微生物PAE长，约4小时。其他效应：anti-biofilms不良反应少。,79,恶唑啉酮(linezolid),80,抗菌机制,抑制蛋白质合成早期阶段70S核糖体形成抑菌剂,抗菌谱,革兰阳性球菌:staphylococcus,streptococcus,entrococcusetc.部分厌氧菌分枝菌,恶唑啉酮(linezolid),81,细菌耐药,耐药机制流行病学（耐药监测）特殊耐药菌治疗对策,82,细菌耐药的生化基础,1抗生素被代谢为无活性物质-内酰胺酶、乙酰化酶等2抗生素靶位改变MRSA3细菌对抗生素通透性改变4主动外排5细菌代谢途径改变,83,细菌耐药机制示意图,84,细菌耐药基因传递示意图,85,特殊耐药细菌,产ESBL肠道杆菌MRSAVREPRSP多重耐药菌（Mar）,86,超广谱-内酰胺酶（ExtentedSpectrumBeta-Lactamases）,87,porin,PG,OM,PM,革兰阴性菌耐-内酰胺机制,耐药机制水解酶产生降低胞内药物浓度多种机制联合效应,88,ESBL定义,主要由肠道杆菌产生，对广谱-内酰胺抗生素具水解作用的-内酰胺酶，如第三代头孢菌素、单酰胺菌素；但对头霉素无水解作用，可被克拉维酸抑制。1983年德国首先发现常见菌：肺炎克雷伯菌,超广谱-内酰胺酶（ExtentedSpectrumBeta-Lactamases）,89,ESBLepidemiology-INTERNATIONAL,AdaptedfromMYSTICreport,90,MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）,.,91,院内血源感染菌构成比,92,青霉素甲氧西林1960年代耐青霉素1980年代甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌（MRSA）1997年万古霉素1990年代万古霉素耐药肠球菌（VRE）万古霉素中介/耐药金黄色葡萄球菌,阳性菌耐药发展情况,2002，VRSA,93,MRSA耐药机制,94,MRSA耐药机制,mecA基因PBP2a,95,MRSA对抗生素敏感性（中国）,96,耐万古霉素肠球菌（VRE）,多重耐药（multipleantibioticresistance，Mar),青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）,97,耐万古霉素肠球菌（VRE）,98,VRE感染危险因素疾病严重程度静脉应用万古霉素、与广谱头孢菌素、抗厌氧菌药物基础疾病（肿瘤、免疫抑制等）使用抗生素时间,99,VRE治疗广泛抗生素敏感试验可用抗生素链阳霉素新喹诺酮类恶唑烷酮类甘酰胺环素新糖肽类/脂肽类,100,所得VRSA药敏结果,101,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）,102,BreakpointsforS.pneumoniae,103,PRSP耐药机制,青霉素作用靶位（PBPs）改变。肺炎链球菌有6种PBPs（1a,1b,2a,2b,2x,和3.）1a,2x,与2b变异致青霉素MIC上升.PBPs变异源于其他链球菌耐药基因与肺炎链球菌基因重组。,104,PRSP治疗中敏：大剂量青霉素、阿莫西林、三代头孢菌素、喹诺酮类高度耐药：万古霉素,105,多重耐药（multipleantibioticresistance，Mar）细菌同时对多种结构无关的抗生素耐药,106,面队耐药菌的临床策略个案病例：调整治疗策略耐药流行：流